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  • 687Revista Brasileira de Cancerologia 2012; 58(4): 687-693

    Reviso de LiteraturaMicroRNAs no Cncer de Prstata

    Artigo submetido em 7/3/12; aceito para publicao em 16/5/12

    Expresso Diferencial de MicroRNAs no Cncer de PrstataDifferential MicroRNAs Expression in Prostate CancerExpresin Diferencial de MicroARNs en Cncer de Prstata

    Flvia Karina Delella1; Andrei Moroz2; Robson Francisco Carvalho3; Srgio Luis Felisbino4

    ResumoIntroduo: Micrornas so pequenos rnas no codificantes, que atuam como reguladores ps-transcricionais de rnas mensageiros-alvo. estudos recentes demonstram que a expresso diferencial de alguns micrornas associa-se com o desenvolvimento, invaso e metstase de vrios tipos de cncer, incluindo o cncer de prstata. os avanos nas tcnicas de deteco e descoberta de novos marcadores moleculares so ferramentas importantes para o diagnstico precoce e tratamento individual dos pacientes. Objetivo: realizar reviso cientfica sobre os principais micrornas alterados no cncer de prstata. Mtodo: o PubMed foi a base de dados escolhida para a pesquisa e as palavras-chave utilizadas foram microRNA e cncer de prstata. a descoberta e o estudo dos micrornas envolvidos na progresso do cncer so temas cientficos recentes e, das 260 publicaes encontradas, 25 foram selecionadas para compor esta reviso. Resultados: Muitos micrornas so classificados como promotores da sobrevivncia celular e do crescimento tumoral. os trabalhos selecionados para esta reviso descrevem expresso diferenciada de micrornas em amostras de tumores prostticos e em clulas tumorais prostticas estudadas in vitro. a alterao de micrornas no plasma, na urina e no tecido tumoral mostrou-se uma ferramenta interessante para distinguir pacientes com cncer de prstata de pacientes saudveis, classificando essas molculas como biomarcadores promissores. Concluso: a excelente qualidade das publicaes evidencia a importncia da regulao ps-transcricional exercida pelos micrornas na progresso do cncer de prstata. apesar de o tema ser recente, tcnicas moleculares de ltima gerao esto sendo empregadas para a descoberta de novos micrornas e para a caracterizao da funo daqueles j existentes. Palavras-chave: neoplasias da Prstata; Micrornas; expresso Gnica

    trabalho Vinculado aos Processos FaPesP 2010/05042-5 e 2010/16671-3. 1 Ps-doutoranda do instituto de Biocincias da universidade estadual Paulista (unesP). Botucatu (sP), Brasil. E-mail: fkdbio@gmail.com.2 doutorando do Programa de Ps-Graduao em Biologia Geral e aplicada do instituto de Biocincias da unesP. Botucatu (sP), Brasil.3 Professor-assistente doutor do departamento de Morfologia da unesP. Botucatu (sP), Brasil.4 Professor adjunto ii do departamento de Morfologia da unesP. Botucatu (sP), Brasil.Endereo para correspondncia: Flvia Karina delella. departamento de Morfologia. instituto de Biocincias da unesP. distrito de rubio Jnior, s/n. Botucatu (sP), Brasil. ceP: 18618-000. E-mail: fkdbio@gmail.com.

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    Delella FK, Moroz A, Carvalho RF, Felisbino SL

    Revista Brasileira de Cancerologia 2012; 58(4): 687-693

    INTRODUO

    o cncer de prstata (caP) o cncer mais diagnosticado e o segundo de maior mortalidade entre os homens na amrica e nos pases da europa ocidental1-2. as taxas de incidncia desse tipo de cncer so cerca de seis vezes maiores nos pases desenvolvidos comparadas aos pases em desenvolvimento. no Brasil, o nmero de novos casos de caP estimado para o ano de 2012 de 60.180. esses valores correspondem a um risco estimado de 62 novos casos a cada 100 mil homens3. em 2010, a estimativa era de 54 novos casos a cada 100 mil homens4. os valores crescentes das taxas de incidncia do caP no Brasil ao longo dos anos podem ser decorrentes do aumento na expectativa de vida da populao, da evoluo dos mtodos diagnsticos e da melhoria da qualidade dos sistemas de informao do pas3.

    a expresso anormal de oncogenes e de genes supressores tumorais tem sido amplamente discutida como um dos principais mecanismos da tumorignese. descobertas recentes adicionam a ao de pequenos rnas no codificantes regulao da tumorignese, com destaque para os micrornas. Micrornas (ou mirnas) so pequenos rnas reguladores no codificantes com tamanho variando de 17 a 25 nucleotdeos (ver mirBase, http://microrna.sanger.ac.uk/). a definio de microrna baseada na sua formao pela ao da enzima rnase iii (dicer), uma rnase que processa precursores com estrutura de hairpin (conhecidos como pri-mirna) originando o microrna maduro. os micrornas reprimem ps-transcricionalmente a expresso gnica pelo reconhecimento de locais complementares na regio 3 no traduzida (3 utr) de seus rnas mensageiros-alvo5. atualmente, mais de 18.000 micrornas de 168 espcies esto registrados no banco de dados mirBase (mirBase v. 14.0) e 1.921 micrornas maduros so conhecidos em humanos.

    a maioria dos micrornas humanos localiza-se em ntrons, em xons no codificantes ou na regio 3 utr de genes codificadores de protenas e geralmente ocorrem em grupos. essa ltima caracterstica faz com que muitos genes de micrornas sejam transcritos em um nico precursor (pri-mirna) que, posteriormente, processado em vrios micrornas maduros5. nos mamferos, os micrornas controlam mais de 60% dos genes codificadores de protenas e participam de muitos processos biolgicos, como desenvolvimento, diferenciao, ciclo celular, senescncia e apoptose6.

    estudos atuais demonstram que o perfil de expresso de alguns micrornas alterado durante diferentes estgios e tipos de cncer (incluindo o caP), desempenhando papel fundamental na iniciao e na progresso da doena7.

    assim, os micrornas exercem papel fundamental na patognese do cncer humano e muitos so classificados como promotores da sobrevivncia celular e do crescimento tumoral8. essas caractersticas fazem dos micrornas bons candidatos para serem utilizados como biomarcadores e at mesmo em terapia-alvo contra o tumor9.

    esta reviso teve como objetivo realizar reviso cientfica sobre os principais micrornas alterados no cncer de prstata.

    MTODO

    Para a elaborao deste trabalho, foi realizada reviso bibliogrfica no banco de dados PubMed, utilizando-se as palavras-chave microRNA AND prostate cancer. o perodo temporal do estudo foi de 2005 (ano das primeiras publicaes sobre o tema) a 2011.

    todos os artigos escolhidos foram escritos em lngua inglesa e, como principais critrios de incluso, foram utilizados: artigos originais e revises, com acesso disponvel no banco de dados utilizado e cujo ttulo ou resumo abordassem os temas: 1) expresso de micrornas no caP humano; e 2) micrornas como biomarcadores do cap. como critrios de excluso, no foram selecionadas publicaes que associavam a expresso de micrornas apenas em modelos experimentais de caP ou que pertenciam categoria carta ao editor.

    RESULTADOS

    a pesquisa bibliogrfica localizou 260 artigos e, entre esses, aproximadamente 52% foram publicados por pesquisadores de universidades do continente americano, 26% no continente europeu, 19% por pesquisadores asiticos e 3% das publicaes tinham como autores pesquisadores australianos. Para os artigos publicados sobre micrornas e caP no continente americano, 89% originaram-se nos eua, 6% no canad e apenas 5% das publicaes so de origem brasileira.

    a partir dos artigos localizados, 25 foram selecionados por se enquadrarem nos padres de incluso escolhidos. a tabela 1, criada com informaes retiradas dos artigos selecionados, apresenta a sntese dos principais micrornas alterados durante a progresso do caP, seus genes-alvo e a referncia de tais informaes (tabela 1).

    Vale a pena ressaltar que os micrornas foram descobertos no incio da dcada de 1990 e as primeiras publicaes relacionando alteraes dessas molculas em tecido tumoral so bastante recentes e datam entre 2002 e 2003. a Figura 1 ilustra a evoluo no nmero de publicaes cientficas relacionando micrornas e caP. apesar de o tema ser bastante recente, o nmero

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    MicroRNAs no Cncer de Prstata

    Revista Brasileira de Cancerologia 2012; 58(4): 687-693

    MicroRNAsEXPRESSO NO

    CAPFUNO ALVOS REFERNCIA

    miR-125b Aumentada Oncogene Bak-1 Shi et al. 20081

    miR-145 Diminuda Supressor tumoral FSCN1 Fuse et al. 201110

    miR-16 Diminuda Supressor tumoral CDK1/CDK2 Bonci et al. 200811

    miR-1 Diminuda Supressor tumoral PNP Hudson et al. 201112

    miR-221/222 Aumentada Oncogene P27 Galardi et al. 200713

    miR-126* Diminuda Supressor tumoral SLC45A3 Musiyenko et al. 200814

    miR-141 Aumentada Oncogene Shp Xiao et al. 201215

    miR-20a Aumentada Oncogene E2F1-3 Sylvestre et al. 200716

    miR-375 Aumentada Oncogene Sec23A Szczyrba et al. 201117

    miR-205 Diminuda Supressor tumoral ZEB2/ErbB3 Gandellini et al. 20097

    miR-146a Diminuda Supressor tumoral ROCK1/PI3K Lin et al. 200818

    miR-21 Aumentada OncogeneMARCK/PDCD4/

    TPM1Waltering et al.201119

    miR-32 Aumentada Oncogene BIM Waltering et al.201119

    de publicaes vem crescendo exponencialmente a cada ano e, em 2011, foram publicados 107 trabalhos, 104 a mais do que em 2005, ano da primeira publicao. esses resultados evidenciam o grande interesse dos pesquisadores em estudar possveis alteraes dos micrornas j conhecidos e em descobrir novos micrornas relacionados com o caP.

    celular e do crescimento tumoral1, exercendo papel fundamental na patognese do cncer humano.

    os micrornas podem ser super ou pouco expressos por clulas tumorais1-2. a superexpresso pode ser devido aos processos moleculares de amplificao, desmetilao nas regies promotoras dos micrornas ou desregulao de um fator de transcrio, enquanto a baixa expresso pode ocorrer devido a delees, silenciamento epigentico ou perda da expresso de fatores de transcrio2.

    os micrornas superexpressos podem atuar como oncogenes (onco-mirnas) quando possuem a habilidade de reprimir genes supressores tum

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