Absorption, distribution, metabolism and excretion

Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin

LE BRENDA GARCAAbsorcin, Distribucin, Metabolismo y ExcrecinRelevante a todos los medicamentosGran rea de investigacin/desarrollo Frecuente causa de falla del tratamiento falta de cumplimiento falla en alcanzar un nivel efectivo produce efectos txicos interactiones de medicamentos Puede aumentar la satisfaccin del paciente con el tratamientoEntender las diferentes formas de dosificacin disponibles.Vas principalesde excrecinRenalPulmonarSalivalLacteaBiliarObjetivosObtener una amplia perspectiva sobre el campo de ADME de los frmacos de tal manera que ADME de frmacos particulares puedan ser vistos en contexto;Entender porqu ADME es importante para la accin de los medicamentos;Aprender las principales vas involucradas en la ADME de los frmacos;Practicar la obtencin, seleccionar, resumir y presentar informacin acerca de la ADME de los frmacos;Practicar el trabajo en grupo para suministrar una tarea determinada contra un esquema estricto de tiempo.General - ABSORCINAlgunos frmacos ejercen su efecto sin entrar propiamente al organismo (cremas que sirven de barrera, algunos laxantes), pero la mayora de ellos deben:entrar al organismo:VIA ENTERAL - oral, sublingual, rectalVIA PARENTERAL sc, im, iv, it Ser transportados por la sangre al rgano blanco:Pero observe el suministro local (asma)Cruzar barreras lipdicas/paredes celulares:Pared intestinal, pared capilar, pared celular, barrera hemato-cerebral---- y llegar al blanco celularBiodisponibilidad de la forma de dosificacin Factores que afectan la absorcin oralDesintegracin de la forma de dosificacinDisolucin de las partculasEstabilidad qumica de los frmacosEstabilidad de los frmacos a las enzimas Motilidad y mezcla en el tracto gastrointestinalPresencia y tipo de alimentosPaso a travs de la pared del tracto GIFlujo sanguneo al tracto GITiempo de vaciamiento gstrico BiodisponibilidadDosisDestruido en el intestinoNoabsorbidoDestruido en la pared intestinalDestruido por el hgado

A la circulacin sistmica

Concentracin PlasmticaTiempo (horas)Va i.v.Va oral Biodisponibilidad(AUC)o / (AUC)ivGeneral - DISTRIBUCINEl organismo es un recipiente en el cual se distribuye pero el organismo no es homogneo

Volumen de distribucin = V = D/Cpplasma (3.5 l); fluido extracelular (14 l); fluid intracelular (50 l); + reas especiales (feto, cerebro)

nota:Unin a las proteinas plasmticasSecuestro tisular----- afecta la concentracin en el sitio de accin/eliminacinAltera la unin plasmtica de los frmacos1000 molculas % unidomolculas libres99.990.0100 1Aumento de 100-veces en la concentracin activa farmacolgicamente en el sitio de accin.

Efectivo TXICO???

General - METABOLISMOLas molculas de los frmacos son procesadas por enzimas desarrolladas para enfrentar los compuesto naturalesLas acciones de los frmacos pueden aumentar o disminuir o no sufrir cambiosLa variacin individual es determinada genticamentePuede haber varias rutas del metabolismoPuede que no termine la accin de los frmacosPuede tener lugar en cualquier sitio del organismo PERO el hgado es el sitio primaarioNo es constante puede ser cambiado por otros frmacos; es bsico para muchas interacciones medicamento-medicamento. el metabolismo es lo que el organismo le hace al frmacoEl HgadoSangre venosaportal

Sangrearterialsistmica

bilisSangre venosaHepatocitosRetculoEndoplsmicoLisoMicrosomascontienen oxidasas de funcin mixta dependientes del citocromo P450

Oxidasas de Funcin Mixta dependientes del Citocromo P450MicrosomaFRMACOMETABOLITOO2NADPHH+NADP+AGUA=FRMACO+OHydroxylacin -CH2CH3 -CH2CH2OHOxidacin -CH2OH -CHO -COOH N-desalquilacin -N(CH3)2 - NHCH3 + CH3OH Desaminacin Oxidativa -CH2CHCH3 -CHCOCH3 + NH3 | NH2 Reacciones de FASE IReacciones de FASE IIConjugaciones con cido glucurnido, sulfato altera la actividad, se hace menos liposoluble y se excretaFase I en AccinN CH2 CH2 NCH3 CH3Desmetil-imipramina(antidepresivo)4-hidroxi-imipramina(cardiotxico)ImipraminaInhibidores e Inductores de las Enzimas MicrosomalesINHIBIDORES: Cimetidina Prolongan la accin de los frmacos o inhiben la accin de aquellos biotransformados a agentes activos (pro-drogas)

INDUCTORES: Barbitricos, carbamazepina Acortan la accin de los frmacos o aumentan los efectos de aquellos biotransformados a agentes activos

BLOQUEANTES QUE ACTAN SOBRE ENZIMAS NO MICROSOMALES (IMAO, agentes anticolinestersicos) General - EXCRECINLa orina es la principal pero no la nica ruta.

La filtracin glomerular permite que los frmacos con PM 300 y estas se excretan por la bilis; la hidrlisis de los conjugados (-OH) por las beta-glucuronidasas en el intestino restaurar el frmaco activo, el cual ser reabsorbido y producir un efecto adicionalFarmacocinticaEstudio de ADME sobre bases cuantitativasEn el hombre se estudia sangre, orina, heces, aire expiradoMedicin del volumen urinario & concentacin del frmacoConc en la orina x vol per min = DEPURACIN concentracin plasmtica RENAL (CLEARANCE)

Si ni se secreta ni se reabsorbe, entonces clearance = clearance de inulin = 120 ml/minSi es completamente depurado por secrecin, entonces clearance = clearance of cido p-hipprico = flujo sanguneo renal = 700 ml/min Parmetros FarmacocinticosVolumen de Distribucin: V = DOSIS / Cp

Depuracin plasmtica (Clearance): Cl = Kel .V

Vida media plasmtica (t1/2): directamente del grfico t1/2 = 0.693 / Kel

Biodisponibilidad: (AUC)x / (AUC)iv Dosificacin MltipleCon la dosificacin mltiple la concentracin plasmtica aumentar y disminuir con cada dosis, y aumentar hasta que: la administracin = la eliminacin esto es, se alcanza el estado estable

Al estado estable, la tasa de dosis es en horas (D=dosis; T=intervalo entre dosis en horas) D/T = depuracin (clearance) x concentracin plasmtica o, concentracin al estado estable = D/(T x clearance)

A cada nivel de dosis el nivel de dosis oscilar a travs de D/V