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ctas Urol Esp. 2013;37(10):640---651

Actas Urológicas Españolas

www.elsevier.es/actasuro

RTÍCULO DE REVISIÓN

videncia disponible acerca del uso del agonista �3-adrenoceptorelectivo mirabegrón para el tratamiento de la vejiga hiperactiva

.C. Anguloa,∗, V. Khullarb, V.W. Nitti c y E. Siddiquid

Servicio de Urología, Hospital Universitario de Getafe, Madrid, EspanaServicio de Ginecología, St Mary’s Hospital, Imperial College, Londres, Reino UnidoServicio de Urología, New York University Langone Medical Center, Nueva York, Estados UnidosDepartamento Médico, Astellas Pharma Europe Ltd, Chertsey and Department of Urology, Ealing Hospital, Londres, Reino Unido

ecibido el 29 de mayo de 2013; aceptado el 29 de mayo de 2013isponible en Internet el 12 de julio de 2013

PALABRAS CLAVEMirabegrón;Vejiga hiperactiva;Eficacia;Seguridad

ResumenContexto: Mirabegrón, agonista adrenoreceptor �3, supone el último desarrollo farmacológicopara el tratamiento de la vejiga hiperactiva (VH).Objetivo: Presentar la evidencia disponible respecto a la eficacia y tolerancia de mirabegrón ydiscutir el potencial de dicho tratamiento en nuestro entorno.Adquisición de evidencia: Se revisan 11 estudios llevados a cabo con mirabegrón en pacientescon VH (2 fase ii, 9 fase iii), todos en comparación con placebo y 6 de ellos incluyeron tam-bién tolterodina como brazo adicional. Se hace mayor énfasis en los principales ensayos fase iii

llevados a cabo en Europa, EE. UU. y Australia que evalúan la eficacia y seguridad a 12 sema-nas (NCT00662909, NCT00689104, NCT00912964) y la seguridad a 12 meses (NCT00688688). Sedispone también del análisis combinado de dichos estudios a 12 semanas, enfatizando en laeficacia global (FAS), la eficacia relativa a la incontinencia (FAS-i) y la seguridad (SAF). Más del50% de los pacientes había abandonado previamente la medicación anticolinérgica para VH,lo que permite también obtener datos acerca de la efectividad de mirabegrón en pacientestratados previamente con anticolinérgicos.Síntesis de evidencia: Mirabegrón es un fármaco eficaz que muestra una reducción estadística-mente significativa en número de episodios de incontinencia y en frecuencia miccional a partirde la 4.a semana, con mayor porcentaje tanto de pacientes secos como de pacientes con reduc-ción ≥ 50% en número de episodios de incontinencia que placebo. La eficacia de mirabegrón50 y 100 mg en la reducción en episodios de incontinencia sucede en pacientes nuevos y quehan recibido antimuscarínicos, siendo la diferencia media ajustada y la mejora en la frecuencia

miccional mayor en pacientes tratados. Su tolerancia es muy similar a placebo, particularmentepara los efectos adversos de los antimuscarínicos (boca seca, estrenimiento y visión borrosa).Se aprecia un cambio mínimo no clínicamente significativo en la presión arterial sistólica, en ladiastólica y en el pulso. Su eficacia se mantiene a largo plazo. Mirabegrón a dosis de 50 y 100 mg

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: jangulo.hugf@salud.madrid.org (J.C. Angulo).

210-4806/$ – see front matter © 2013 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2013.05.003

Mirabegrón y vejiga hiperactiva 641

presenta mejoría frente placebo en la satisfacción del paciente, en la calidad de vida relacio-nada con la salud (HRQoL), en las molestias de síntomas y en la percepción del paciente de lacondición vesical (PPBC). En el estudio europeo fase iii a 12 semanas tolterodina proporcionómejoría en menor medida que mirabegrón frente a placebo en la satisfacción del paciente,HRQoL, molestia de síntomas y PPBC.Conclusiones: Mirabegrón es el primero de una nueva clase de compuestos con un mecanismode acción peculiar y diferente a antimuscarínicos. Presenta eficacia significativa y clínicamenteimportante para tratar los principales síntomas de la VH. Muestra ventajas respecto a los resul-tados descritos por el paciente sobre la satisfacción con el tratamiento. Se encuentran endesarrollo estudios relativos a su empleo combinado con anticolinérgicos.© 2013 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDSMirabegron;Overactive bladder;Efficacy;Safety

Evidence available on the use of the selective �3-adrenoceptor agonist mirabegronfor the treatment of overactive bladder

AbstractContext: Mirabegron, the selective �3-adrenoceptor agonist, heralds the latest developmentfor the treatment of overactive bladder (OAB).Objective: To present the evidence available on the efficacy and tolerability of mirabegron andto discuss this treatment’s potential in our setting.Evidence acquisition: We reviewed 11 studies conducted with mirabegron in patients with OAB(2 phase ii, 9 phase iii), all studies were compared to placebo with 6 studies also including tol-terodine as an additional arm. Greater emphasis shall be given to the main phase iii trialsperformed in Europe, the USA and Australia evaluating efficacy and safety after 12 weeks(NCT00662909, NCT00689104, NCT00912964) and safety after 12 months (NCT00688688). Thecombined analyses of these 12 week studies is also available, with emphasis on global efficacy(FAS), efficacy with regard to incontinence (FAS i) and safety (SAF). More than 50% of patientshad previously discontinued anticholinergics medication for OAB, thus allowing us to obtaindata on the effectiveness of mirabegron in patients already treated with anticholinergics.Evidence synthesis: Mirabegron is an efficacious drug which presents a statistically significantreduction in the number of incontinence episodes and in urinary frequency as of 4 weeks, witha higher percentage of dry patients and a higher percentage of patients with reduction ≥ 50% inthe number of incontinence episodes than placebo. The efficacy of mirabegron 50 and 100 mgin the reduction of incontinence episodes occurs in de novo patients and who have receivedantimuscarinics, with adjusted mean difference and improvement in urinary frequency greaterin treated patients. Its tolerability is very similar to placebo particularly for the adverse effectsof the antimuscarinics (dry mouth, constipation and blurred vision). A minimal, non-clinicallysignificant change is observed in systolic and diastolic blood pressure and pulse. Its efficacy islong-term. Mirabegron at the doses of 50 and 100 mg presents an improvement versus placeboin patient satisfaction, health-related quality of life (HRQoL), symptom bother and patient’sperception of bladder condition (PPBC). In the 12 week Phase III European study tolterodine deli-verred a lesser degree of improvement than mirabegron versus placebo in patient satisfaction,HRQoL, symptom bother and PPBC.Conclusions: Mirabegron is the first of a new class of compounds with a novel mechanism ofaction that is different to the antimuscarinics. It presents significant and clinically impor-tant efficacy in the treatment of the symptoms of OAB. It has advantages with regard to theresults described by the patient in treatment satisfaction. Studies on its combined use withanticholinergics are ongoing.

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© 2013 AEU. Published by E

Un nuevo agente para el tratamiento de lavejiga hiperactiva

El adrenoreceptor-�3 es uno de los 3 subtipos de adreno-receptor (AR) denominados �1 a �3. El AR-�3 se acopla a

1

proteína G y fue identificado a finales de los anos 80 . Surespuesta funcional tiene lugar en los adipocitos, donde pro-duce lipólisis, y en la vesícula biliar, el estómago, el intestinodelgado, la próstata y el colon relajación muscular2.

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er España, S.L. All rights reserved.

A pesar de la identificación temprana de este recep-or, el potencial terapéutico de sus agonistas en humanosa tenido un desarrollo lento, debido a que los com-uestos inicialmente estudiados en roedores tuvieronenor potencia en humanos al actuar como agonis-

as parciales. El reconocimiento de las diferencias entreR de humanos y roedores ha permitido desarrollaruevos agonistas potentes y altamente selectivos paraR-�3 humano3,4. También se han detectado diferencias

642 J.C. Angulo et al

Sitios de N-glicosilación

Membrana Membrana

Espacio extracelular

NH2

S-S

Espacio intracelular

Polimorfismo W43R COOH

Sitios de palmitoilación

Ausencia de sitio de fosforilaciónpara PKA y beta-ARK

F .� endie

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igura 1 Estructura primaria del adrenorreceptor-�3 humano-ARK: receptor cinasa �-adrenérgico; PKA: proteín cinasa dep

onsiderables entre diferentes subtipos de AR-� humanos.especto a la relajación vesical predomina la expresión deRNm AR-�3, y no de subtipos 1 y 2. Los AR-�1 mayori-ariamente post-sinápticos se localizan en el corazón, laslándulas salivares, las plaquetas y el tracto gastrointesti-al. Los AR-�2, también mayoritariamente post-sinápticos,e encuentran en los vasos sanguíneos, los bronquios, el sis-ema músculo esquelético, el hígado, los mastocitos y elracto digestivo. El 97% de los AR expresados en la vejigarinaria son AR-�3 (fig. 1). Mientras los agentes antimuscarí-icos se unen a receptores muscarínicos de la vejiga urinaria

inhiben contracciones involuntarias de la vejiga, la estimu-ación de los AR-�3 del músculo detrusor implica relajaciónesical durante la fase de llenado, mejorando la capacidade almacenamiento vesical2,5. Aquí reside el potencial de losármacos que actúen como agonistas del AR-�3 para trataros síntomas de VH6.

El compuesto YM178 (mirabegrón) con efectos sobrel músculo liso vesical, tanto in vitro como in vivo, fueesarrollado por Astellas Pharma Inc (Ibaraki, Japón)7,8.emostrada la selectividad de este compuesto y su potenciaor el AR-�3 en humanos, se abrió un nuevo camino paral desarrollo de la fase clínica de su aplicación. Actual-ente mirabegrón ha sido estudiado en aproximadamente

0.000 pacientes en todo el mundo a lo largo de los últimos0 anos9.

Los estudios fase ii aportaron datos fundamentales. Elstudio BLOSSOM, realizado en Europa y Japón, comparóirabegrón con placebo y tolterodina durante un periodoe 4 semanas en 262 pacientes10. Mirabegrón resultó eficaz yien tolerado en pacientes con síntomas de VH, produciendoejora sobre el placebo en frecuencia miccional a dosis de

00 y 150 mg, 2 veces al día (−17 y −18%) frente a placebo−9%) y a tolterodina (−11%). Mirabegrón también resultóuperior en otras variables analizadas como volumen medion la micción, número medio de episodios de incontinencia,e nicturia o de urgencia10,11.

El estudio DRAGON (NCT00337090) fue llevado a cabo en

uropa con 928 pacientes, estableciendo un rango de dosisara la toma diaria de mirabegrón comparando 25, 50, 100

200 mg con placebo. Se comprobó una disminución dosisependiente de la frecuencia miccional media para 25, 50,

ydbm

nte de AMPc.

00 y 200 mg (−1,9, −2,1, −2,1 y −2,2, respectivamente),stadísticamente significativa para las dosis de 50, 100 y00 mg12,13. Aproximadamente la mitad de los pacientesncontinentes tratados con mirabegrón (41,7% en 50 mg y5,9% en 100 mg) estaban secos a las 12 semanas. Se eviden-ió así un considerable beneficio clínico, asociado a mejoran la calidad de vida (CdV). La proporción de respondedo-es, definida por mayor o igual 1 en la escala de percepciónor el paciente del beneficio terapeútico (PPTB) fue del 51%,ara placebo, del 55% para tolterodina 4 mg, del 65% parairabegrón 50 mg, del 65,8% para mirabegrón 100 mg y del

0,8% para mirabegrón 200 mg13.Los ensayos clínicos fase iii a gran escala reciente-

ente han confirmado la eficacia y seguridad del fármaco.isponemos de 3 grandes ensayos realizados en EE. UU.NCT00662909, ARIES o 178-CL-047), Europa y AustraliaNCT00689104, SCORPIO o 178-CL-046), Europa y EE. UU.NCT00912964, CAPRICORN o 178-CL-074) en pauta de trata-iento de 12 semanas14,15 y de un ensayo adicional realizado

n EE. UU., Europa y Australia (NCT00688688, TAURUS) paravaluar la seguridad de mirabegrón a lo largo de un periodoe 12 meses16. Otros estudios finalizados no han sido publi-ados aún. En Japón se han desarrollado diversos estudiosase iii que incluyen un estudio a 12 semanas aleatorizadoon placebo (NCT00527033), un estudio de seguimiento a2 semanas (NCT00840645) y otro aleatorizado a 14 sema-as con placebo y tolterodina (NCT00966004). Tambiéne ha llevado a cabo otro estudio controlado con pla-ebo y tolterodina en población asiática (China, India yorea).

videncia disponible procedente de ensayosase iii

iseno de los estudios

os 3 estudios principales se realizaron entre abril de 2008

mayo de 2010 con mirabegrón formulado en sistemae absorción oral controlada (OCAS). Incluyeron hom-res y mujeres ≥ 18 anos y síntomas de VH durante alenos 3 meses. Los criterios de inclusión fueron frecuencia

R

ELveymp1dpccsmec1tp1vmhtrpratlTam

qz(Pe−t−aapbug

giaS(cbnúmero de episodios de incontinencia (−0,96 para placebo,

Mirabegrón y vejiga hiperactiva

miccional ≥ 8 veces/24 h con al menos 3 episodios de urgen-cia, con o sin incontinencia. De manera homogénea losestudios se iniciaron con una fase de simple ciego (placebo)de 2 semanas. Tras este periodo se llevó a cabo la alea-torización doble ciego de 1.329 pacientes entre placebo,mirabegrón 50 mg, mirabegrón 100 mg en el estudio ARIES;1.987 pacientes entre placebo, mirabegron 50 mg, mirabe-gron 100 mg o tolterodina de liberación extendida (LE) 4 mgen el estudio SCORPIO y 1.306 pacientes entre placebo,mirabegrón 25 mg o mirabegrón 50 mg en el estudio CAPRI-CORN.

Los pacientes completaron un diario miccional de 3 díasal inicio y en las semanas 4, 8 y 12. También registraronotras variables como la hora de la micción, el volumen, laseveridad de la urgencia, el número de episodios de inconti-nencia y el número de compresas. Los objetivos primariosde eficacia fueron el cambio desde el inicio hasta el findel estudio en el número de episodios de incontinencia yen número medio de micciones cada 24 h. El cambio envolumen miccional medio por micción y la reducción delnúmero de episodios de incontinencia y de la frecuenciamiccional a la semana 4 de tratamiento fueron objetivossecundarios. Otras variables de eficacia secundaria adicio-nal fueron la percepción de la CdV por parte del pacientecon cuestionarios de VH (OABq), la percepción delpaciente de su condición vesical (PPBC) y la escala analó-gica visual de satisfacción con el tratamiento (TS-VAS). Laevaluación de la seguridad incluyó la descripción de efectosadversos (EA), evaluaciones de laboratorio, signos vitales,exploración física, electrocardiograma (ECG) y mediciónde residuo posmiccional (RPM). Todos los eventos cardio-vasculares fueron adjudicados siguiendo la categorizaciónde Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC) acerca dela posible existencia de eventos cardiovasculares mayores(MACE).

El análisis de eficacia global (Full Analysis Set [FAS]) sellevó a cabo para cada ensayo en la población que tomóal menos una dosis en régimen de doble ciego y quetuvo al menos una evaluación de diario miccional pre ypostratamiento. El análisis de eficacia relativo a la incon-tinencia (FAS-incontinence, FAS-i) se centró en los pacientescon al menos un episodio de incontinencia urinaria al ini-cio del estudio. El análisis de seguridad (Safety Analysis Set[SAF]) se llevó a cabo en todo paciente aleatorizado quetomó al menos una dosis de medicación en la fase dobleciego.

El estudio TAURUS evalúa la seguridad de mirabegróna largo plazo, bien como continuación para pacientes deARIES (EE. UU.) y SCORPIO (Europa y Australia) tras lavadode 4 semanas o en pacientes nuevos. Después de placebo 2semanas se aleatorizó durante 12 meses a mirabegrón 50 mg,100 mg o tolterodina LE 4 mg. Se evaluó la incidencia y laseveridad de EA emergentes y se controló la presión arte-rial y el pulso. Los objetivos de eficacia (cambio en síntomasclave de VH y cuestionarios OABq, PPBC y TS-VAS) se consi-deraron secundarios. De hecho, el ensayo no se disenó parademostrar diferencias estadísticamente significativas entregrupos en términos de eficacia, sino para poder estable-cer el perfil de seguridad del fármaco a largo plazo con las

dosis de 50 y 100 mg, y compararlo con el de tolterodina LE4 mg.

−[

643

esultados disponibles

ficacia clínicaa eficacia clínica se basó fundamentalmente en 2 objeti-os coprimarios: cambio desde basal a fin de tratamienton el número medio de episodios de incontinencia en 24 h

cambio medio desde basal a final en el número medio deicciones en 24 h17. SCORPIO aleatorizó 1.978 pacientes alacebo (n = 494), mirabegrón 50 mg (n = 493), mirabegrón00 mg (n = 496) o tolterodina 4 mg LE (n = 495). Aproxima-amente la mitad había recibido previamente tratamientoara la VH a base de antimuscarínicos, y en torno a 2 deada 3 habían abandonado su tratamiento por falta de efi-acia. Los datos demográficos y basales de estos pacientese especifican en la tabla 1. El análisis de las variables pri-arias mostró descenso estadísticamente significativo en

l número de episodios de incontinencia (−1,17 para pla-ebo, −1,57 mirabegrón 50 [p = 0,003], −1,46 mirabegrón00 mg [p = 0,01] y −1,27 tolterodina LE [p = 0,1], respec-ivamente) y para el número de micciones (−1,34 paralacebo, −1,93 mirabegrón 50 [p < 0,001], −1,77 mirabegrón00 mg [p = 0,005] y −1,59 tolterodina [p = 0,1], respecti-amente) en 24 h. Estos datos ponen en evidencia mayoragnitud de acción para mirabegrón que tolterodina LE. De

echo, en el modelo del análisis de covarianza (ANCOVA)olterodina no alcanzó significación estadística en la mejoraelativa de ambos objetivos primarios15,18 (fig. 2). Con res-ecto a las variables secundarias, ambas dosis de mirabegrónedujeron el número de episodios de incontinencia respecto

placebo a las 4 semanas (p = 0,002) y este efecto se man-uvo en el tiempo (semanas 8 y 12), pero con tolterodinaa diferencia fue significativa solo a 4 semanas (p = 0,02).odos los tratamientos activos mostraron mejoría respecto

la situación basal comparados con placebo en el volumeniccional por micción (p < 0,001).Estos resultados fueron ratificados en el ensayo ARIES,

ue no incluyó control activo con tolterodina. Se aleatori-aron 1.329 pacientes a placebo (n = 454), mirabegrón 50n = 442) y mirabegrón 100 mg (n = 433) durante 12 semanas.ara ambos grupos de mirabegrón se observó reducción enl número de episodios de incontinencia (−1,13, −1,47, y1,63 para placebo, mirabegrón 50 mg y 100 mg, respec-

ivamente; p < 0,05) y en el número de micciones (−1,05,1,66 y −1,75; p < 0,05) en 24 h. También se confirmóumento para ambas dosis de mirabegrón con respecto

placebo en el volumen miccional/micción (7,0 ± 2,4 mllacebo, 18,2 ± 2,4 ml mirabegrón 50 y 18,0 ± 2,5 ml mira-egrón 100 mg), nivel de urgencia, número de episodios dergencia-incontinencia, número de episodios de urgenciarado 3/4 y número de episodios de nicturia (p < 0,05)14,19,20.

El también estudio pivotal CAPRICORN comparó mirabe-rón 25 y 50 mg con placebo. Los resultados de este ensayo sencluyeron en el documento del comité consultivo de la FDAcerca del resumen de seguridad y eficacia de mirabegrón17.e aleatorizaron 1306 a placebo (n = 433), mirabegrón 50n = 432) y mirabegrón 100 mg (n = 440). Se observaron reduc-iones estadísticamente significativas desde la situaciónasal para ambas dosis de mirabegrón vs placebo en el

1,36 mirabegrón 25 [p = 0,005] y −1,38 mirabegrón 50 mgp = 0,001], respectivamente) y en el número de micciones

644 J.C. Angulo et al

Tabla 1 Características demográficas y situación basal para cada grupo del ensayo SCORPIO

Placebo Mirabegrón 50 mg Mirabegrón 100 mg Tolterodina LE 4 mg

Población SAF n = 494 n = 493 n = 496 n = 495Género (n, %)

Varón 138 (27,9) 136 (27,6) 141 (28,4) 134 (27,1)Mujer 356 (72,1) 357 (72,4) 355 (71,6) 361 (72,9)Edad (anos) 59,2 (12,3) 59,1 (12,4) 59,0 (12,7) 59,1 (12,9)

Grupo de edad (n, %)< 65 313 (63,4) 315 (63,9) 313 (63,1) 303 (61,2)≥ 65 181 (36,6) 178 (36,1) 183 (36,9) 192 (38,8)< 75 450 (91,1) 447 (90,7) 450 (90,7) 458 (92,5)≥ 75 44 (8,9) 46 (9,3) 46 (9,3) 37 (7,5)

Raza (n, %)Blanca 490 (99.2) 488 (99.0) 492 (99.2) 490 (99.0)Negra/africana americana 2 (0,4) 1 (0,2) 1 (0,2) 3 (0,6)Asiática 0 2 (0,4) 2 (0,4) 2 (0,4)Otra 2 (0,4) 2 (0,4) 1 (0,2) 0

BMI (kg/m2)Media (DS) 27,8 (5,0) 27,5 (4,9) 28,0 (5,0) 27,8 (5,0)

Población FAS n = 480 n = 473 n = 478 n = 475Tipo de VH (n, %)

Urgencia incontinencia 201 (41,9) 192 (40,6) 179 (37,4) 184 (38,7)Frecuencia 177 (36,9) 173 (36,6) 183 (38,3) 186 (39,2)Ambas 102 (21,3) 108 (22,8) 116 (24,3) 105 (22,1)Medicación previa VH (n, %) 238 (49,6) 240 (50,7) 237 (49,6) 231 (48,6)

Motivo de abandono (n, %)Efecto insuficiente 159 (66,8) 160 (66,7) 159 (67,1) 155 (67,1)Baja Tolerabilidad 68 (28,6) 65 (27,1) 64 (27,0) 56 (24,2)

Duración de síntomas VH (meses)Media (DS) 76,9 (92,2) 78.7 (85.7) 85,3 (95,2) 76,3 (93,4)Mediana 50,5 49,9 53,4 47,2Rango 3-688 3-637 3-567 3-711

BMI: body mass index; DS: desviación estándar; FAS: full analysis set (grupo de análisis completo); SAF: safety analysis set (grupo de

(y2b1m

mddfemLi

b2b−csrm

armddrdm

RLictimdd

estudio de seguridad).

−1,18 para placebo, −1,65 mirabegrón 25 mg [p = 0,007] −1.60 mirabegrón 50 mg [p = 0,015], respectivamente) en4 h. El cambio en volumen miccional medio de la situaciónasal al fin del tratamiento fue 8,3 ± 2,2 ml para placebo,2,8 ± 2,2 ml mirabegrón 25 mg (p = 0,15) y 20,7 ± 2,2 mlirabegrón 50 mg (p < 0,001), respectivamente.El ensayo doble ciego TAURUS evalúa la seguridad de

irabegrón OCAS 50 y 100 mg, e incluyó tambien un brazoe tolterodina LE 4 mg, durante 12 meses. Este estudio fueisenado como un estudio de seguridad, y su intención noue mostrar diferencias estadísticamente significativas deficacia entre grupos. Se aleatorizaron 2.444 pacientes airabegrón 50 mg (n = 812), 100 mg (n = 820) y tolterodina

E 4 mg (n = 812). El 81,3% había participado en ensayos faseii previos con mirabegrón. La reducción desde la situaciónasal en el número medio de episodios de incontinencia en4 h fue similar entre grupos (−1,01, −1,24 y −1,26) y tam-ién en el número medio de micciones (−1,27, −1,41 y1,39; para mirabegrón 50 mg, 100 mg y tolterodina). Los

ambios en el volumen miccional medio fueron tambiénimilares (17,5, 21,5 y 18,1 ml; respectivamente). La mejo-ía principal de los síntomas de VH se observó en el primeres y continuó hasta el tercer mes, manteniéndose el efecto

mtyc

lo largo de 12 meses16,21. El porcentaje de respondedo-es con 0 episodios de incontinencia al ano fue 43,4% parairabegrón 50 mg y 45,8% para 100 mg; así mismo, ambasosis mejoraron otras variables secundarias como molestiae síntomas y CdV relacionada con la salud en el cuestiona-io OAB-q, satisfacción con el tratamiento y PPBC16. Estosatos confirman por un lado la durabilidad del efecto deirabegrón y por otro la ausencia de taquifilaxia potencial.

esultados descritos por el pacienteos resultados descritos por el paciente (PRO) son muymportantes para evaluar los tratamientos de la VH22. Noabe duda de que la insatisfacción del paciente con el tra-amiento es elevada en esta enfermedad, pero los datosndican que mirabegrón, con su particular modo de acción,ejora la percepción descrita por el paciente de su con-ición y CdV23. La percepción del paciente de molestiase síntomas (cuestionario OAB-q, 8 de 33 elementos), la

ejora en CdV con el tratamiento (25 elementos restan-

es) y la mejora en las escalas PPBC (escala de 6 puntos) TS-VAS (0 a 10) fueron estudiados como variables de efi-acia secundaria23,24. A las 12 semanas mirabegrón, tanto a

Mirabegrón y vejiga hiperactiva 645

Número de episodios de incontinencia en 24 h (FAS-I)

Satisfacción con el tratamiento (TS-VAS) Calidad de vida relacionada con la salud (OAB-q)

Cam

bio

med

io a

just

ado

de b

asal

a v

isita

fina

l

Número de micciones en 24 h (FAS)

0,0

–0,5

–1,0

–1,5–1,17

–1,27

291

1,89

293 300 480 473 475

–1,57*

2,55* 2,44*

13,7

473 468 470428 414 425

475 465 469 433 416 426

14,816,1*

–1,93*

–1,59*

–1,34

–14,9–0,8

–1,0*

–19,6*–18,4*

–1,0*

–2,0

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0

0

5

–10–0,5

0,0

–1,0

–1,5

–15

–20

–25

20

15

10

0

5

–1,0

–1,5

–2,0

–2,5

5

0

n:

n:

n:

Placebo

Mirabegrón 50 mg

Tolterodina LE 4 mg

(A) (B)

(C) (D)

(E) (F) Percepción del paciente de la condición vesical (PPBC)Molestia de síntomas (OABq)

Figura 2 Variables coprimarias de eficacia en el ensayo SCORPIO: cambio medio desde la situación basal a visita final en (A)número de episodios de incontinencia en 24 h y (B) micciones en 24 h. Variables secundarias en el ensayo SCORPIO relacionadas conlos resultados percibidos por el paciente (PRO): cambio medio desde basal a visita final en (C) satisfacción del tratamiento (TS-VAS);(D) total HRQoL (OABq); (E) symptom bother (OABq) y (F) percepción del paciente de la condición vesical (PPBC). Se muestran

* io de

EDmranypOn

datos de placebo, mirabegrón 50 y tolterodina LE 4 mg. Beneficplacebo.

dosis de 50 como 100 mg, demostró mejora estadísticamentesignificativa respecto a placebo en satisfacción del trata-miento, CdV relacionada con la salud, molestia de síntomasy PPBC. Tolterodina también mostró mejoría significativasobre placebo en satisfacción del tratamiento, molestia desíntomas y PPBC; pero no mostró mejoría significativa enCdV relacionada con la salud15,23 (fig. 2).

SeguridadPosiblemente los datos más novedosos para mirabegrón

sean los relativos a su seguridad. Los ensayos BLOSSOMy DRAGON mostraron un excelente perfil de tolerancia,siendo los EA gastrointestinales los más comunes (13,8 y8,3%, respectivamente)10,25. No sucedió retención urinaria.

vtac

l tratamiento estadísticamente significativo (nivel 0,05) sobre

l estudio BLOSSOM mostró dolor de cabeza en el 6,9% yRAGON apreció que la incidencia de boca seca fue muchoenor que con antimuscarínicos y que no existieron dife-

encias entre grupos en los parámetros ECG; aunque sepreció para mirabegrón un aumento estadísticamente sig-ificativo en el pulso medio, tanto con 100 (1,6 lpm a.m.

2,7 lpm p.m.) como con 200 mg (4,1 lpm a.m. y 4,7 lpm,.m.), sin que existiera aumento de EA cardiovasculares11,13.tro ensayo fase ii evaluó la seguridad urodinámica en varo-es con síntomas del tracto urinario inferior y obstrucción

esical de salida, y mostró que mirabegrón 50 y 100 mg seolera bien por estos pacientes y no afecta de forma adversa

la presión del detrusor ni el flujo máximo o el índice deontractilidad vesical26.

646 J.C. Angulo et al

Tabla 2 Principales efectos adversos (≥ 2%) para cada grupo del ensayo SCORPIO (SAF)a

Efecto adverso segúnMedDRA (v9.1)

Placebo (n = 494) Mirabegrón Tolterodina ER4 mg (n = 495)

50 mg (n = 493) 100 mg (n = 496) Total (n = 989)

n (%)

Cualquier EA 214 (43,3) 211 (42,8) 199 (40,1) 410 (41,5) 231 (46,7)Hipertensión 38 (7,7) 29 (5,9) 27 (5,4) 56 (5,7) 40 (8,1)Nasofaringitis 8 (1,6) 14 (2,8) 14 (2,8) 28 (2,8) 14 (2,8)Boca seca 13 (2,6) 14 (2,8) 14 (2,8) 28 (2,8) 50 (10,1)Dolor de cabeza 14 (2,8) 18 (3,7) 9 (1,8) 27 (2,7) 18 (3,6)Gripe 8 (1.6) 11 (2,2) 10 (2,0) 21 (2,1) 7 (1,4)Infección urinaria 7 (1,4) 7 (1,4) 9 (1,8) 16 (1,6) 10 (2,0)Estrenimiento 7 (1,4) 8 (1,6) 8 (1,6) 16 (1,6) 10 (2,0)

era d

d4Ey((cstdys5y

ee3cg

fymys

Ft

EA: efecto adverso; SAF: safety analysis set. aDespués de la prim

En SCORPIO la incidencia de EA fue muy similar para losiferentes grupos: 43,3% placebo, 42,8% mirabegrón 50 mg,0,1% mirabegrón 100 mg y 46,7% tolterodina 4 mg LE. LosA más frecuentes fueron hipertensión arterial (7,7, 5,9, 5,4

8,1%), boca seca (2,6, 2,8, 2,8 y 10,1%), dolor de cabeza2,8, 3,7, 1,8 y 3,6%) y nasofaringitis (1,6, 2,8, 2,8 y 2,8%)tabla 2)15,18,19,27. Estos datos senalan que la superioridadlínica de mirabegrón respecto a placebo para combatir losíntomas principales de la VH se acompana de excelenteolerancia. La incidencia de boca seca, el EA más frecuentee los antimuscarínicos orales, fue similar para mirabegrón

placebo15. El ensayo ARIES también mostró una incidenciaimilar de EA para placebo, mirabegrón 50 y 100 mg (50,1,1,6 y 46,9%) y una tasa de discontinuación similar (3,8, 4,1

4,4%). Los hallazgos relativos al ECG y RPM fueron también

dmU3

Cribado

2-Semanas iniciocon placebo

Placebo

Visita 1 (–2) Visita 2 (0) Visita 3 (4)

Tiempo (Sem

Aleatorización Período de tratam

Placebo

Mirabegrón 25 mg/día

Mirabegrón 50 mg/día

Mirabegrón 100 mg/día

Tolterodina LE 4 mg/día

igura 3 Diseno global de los estudios 046, 047 y 074 (estudio comeléfonico 30 días después de la visita final en 046 y 047, y 2 seman

osis y ≤ 30 días tras la última dosis.

quiparables entre grupos14,19,20. Por otro lado, un estudiospecíficamente disenado para valorar seguridad ocular en21 sujetos reveló que mirabegrón es no-inferior a placeboon respecto al aumento de la presión intraocular, sin EA delaucoma asociado a mirabegrón en este estudio28.

La seguridad y tolerabilidad de mirabegrón a largo plazoue el objetivo principal del ensayo TAURUS. La incidencia

severidad de EA debidos al tratamiento fue similar parairabegrón 50 mg, 100 mg y tolterodina LE 4 mg (59,7, 61,3

62,6%, respectivamente)16,21. Se repitió el mismo perfil deeguridad de los ensayos a corto plazo. La discontinuación

el tratamiento sucedió en 6,4, 5,9 y 6,0% para los mis-os grupos, y la tasa de EA serios fue del 5,2, 6,2 y 5,4%.n paciente en cada grupo de mirabegrón 50 y 100 mg y

pacientes en el brazo de tolterodina LE 4 mg presentaron

anas)

Visita 4 (8) Visita 5 (12) Visita 6

iento de 12 semanas Visita final Seguimiento (a)

n = 497 (Estudio 046)n = 454 (Estudio 047)n = 433 (Estudio 074)

n = 497 (Estudio 046)n = 442 (Estudio 047)n = 440 (Estudio 074)

n = 498 (Estudio 046)n = 433 (Estudio 047)

n = 495 (Estudio 046)

n = 433 (Estudio 074)

binado). N: número de pacientes aleatorizados. aSeguimientoas después de la visita final en 074.

647

0.0

–0.2

–0.4

–0.6

–0.8

–1.0

–1.2

–1.4

–1.6

–1.8

–2.0

0.0

–0.2

–0.4

–0.6

–0.8

–1.0

–1.2

–1.4

–1.6

–1.8

–2.0

25

20

15

10

5

04

13281324

13271315

12341243

12001201

13281222

13281324

13271317

12341243

12001202

13281324

872862

878857

812806

789782

878862

8 12

4 8 12

4 8 12

Placebo

nPlacebomirabegrón 50 mg

nPlacebomirabegrón 50 mg

nPlacebomirabegrón 50 mg

Mirabegrón 50 mg

Placebo Mirabegrón 50 mg

Placebo Mirabegrón 50 mg

Basal Última visitaSemanas

Basal Última visitaSemanas

Basal Última visitaSemanas

Cam

bio

med

io d

esde

bas

al a

vis

ita fi

nal

Cam

bio

med

io d

esde

bas

al a

vis

ita fi

nal

Cam

bio

med

io d

esde

bas

al a

vis

ita fi

nal

(A)

(B)

(C)

Número de episodios de incontinencia en 24 h (FAS-I)

Número de micciones en 24 h (FAS)

Cambios en el volumen miccional

Figura 4 Cambio medio ajustado desde basal a 4, 8 y 12semanas en el estudio combinado para los grupos placebo ymirabegrón 50 mg, respecto a (A) media de micciones (FAS);(B) media de episodios de incontinencia (FAS-I) y (C) volumenmedio miccional (FAS). *Beneficio del tratamiento estadística-mente significativo (nivel 0,05) sobre placebo.

Mirabegrón y vejiga hiperactiva

retención urinaria. No se reflejaron tendencias de cambioconsistentes en el ECG y los pacientes con prolongacióndel intervalo QTc fueron consistentes entre los diferentesgrupos de tratamiento, siendo 3, 2 y 3 pacientes en mira-begrón 50 mg, mirabegrón 100 mg y tolterodina 4 mg LE,respectivamente16. En este estudio no se llevó a cabo unacomparación formal entre la eficacia de mirabegrón y tol-terodina, pero el 3,6% de los pacientes con mirabegrón y el5,5% de los tratados con tolterodina discontinuaron debidoa la falta de eficacia. La incidencia de boca seca con tol-terodina fue más de 3 veces mayor que la de mirabegrón,mientras que la cifra para mirabegrón fue baja (2,8%) y con-sistente con la de placebo en los estudios de 12 semanas14---16.Este hecho seguramente traduce mayor adherencia al trata-miento, puesto que la boca seca se considera EA centinelade abandono terapéutico25.

Evidencia disponible procedente del análisiscombinado

Análisis combinado 046/047/074

Los 3 grandes ensayos que analizan eficacia y seguridad demirabegrón a 12 semanas han demostrado la superioridaden términos de eficacia y la seguridad y tolerabilidad demirabegrón para tratar síntomas de VH a dosis de 25, 50 y100 mg. Para el análisis combinado de eficacia (FAS, FAS-I)se excluyó la dosis de 25 mg que había sido estudiada enun solo estudio. Las características demográficas para FAS yFAS-I fueron muy similares, con 72 y 82% mujeres, respec-tivamente. El análisis de seguridad (SAF) incluyó todas lasdosis y se llevó a cabo sobre un total de 4.611 pacientes(fig. 3). El análisis de todos los datos acumulados permitellevar a cabo un análisis global sobre una población másamplia y representativa de la población general de pacien-tes con VH, especialmente en lo que respecta a aspectosdemográficos, de antecedentes de tratamientos previos yde prevalencia de comorbilidades29,30.

Resultados disponibles

Eficacia clínicaEste análisis proporciona un mejor conocimiento de laevaluación de los riesgos y beneficios que conlleva el tra-tamiento. Tanto dosis de 50 como de 100 mg se asociaroncon mejora estadísticamente significativa en el númeromedio de micciones en 24 h y en el número de episodiosde incontinencia en 24 h (p < 0,05) a 4, 8 y 12 semanas.Igualmente, ambas dosis aumentaron significativamente elvolumen miccional sobre placebo en los mismos plazos(fig. 4). Por otro lado, también se observó mejora enotras variables de eficacia como el cambio medio ajus-tado desde la situación basal a la visita final con respectoa placebo para el número de episodios de incontinenciade urgencia en 24 h (FAS-I), el número de episodios deurgencia (grado 3 o 4) en 24 h (FAS) o el nivel medio

de urgencia (FAS) (p < 0,05, para todas las comparaciones)(fig. 5).

También se observó mejoría en el número de episodios denicturia en 24 h, así como normalización del diario miccional

648 J.C. Angulo et al

Nivel deurgencia (FAS)

Número de episodiosde urgencia (grado 3 o 4)

en 24 h (FAS)

Número de episodiosde urgencia incontinencia

en 24 h (FAS-I)

Placebo

Mirabegrón 50 mg

Cam

bio

med

io d

esde

bas

al a

vis

ita fi

nal

0,0

–0,5–0,15 –0,26*

–1,93*

–1,38*–1,29

–0,98

–1,5

–2,0

–2,5

–1,0

F el er ia (FAy tamie

ct≥o(elsePd

SEet

cesty

dfddbd

igura 5 Cambio medio ajustado desde basal a visita final enespecto a las principales variables secundarias: nivel de urgenc

número de episodios de IUU en 24 h (FAS-I). *Beneficio del tra

on respecto a placebo, incluyendo mejoría en el porcen-aje de pacientes secos y en el de pacientes con reducción

50% en el número de episodios de incontinencia cada 24 h, incluso en el porcentaje de pacientes ≤ 8 micciones en 24 hp < 0,05 para todas las comparaciones)31. Otro dato a tenern cuenta es la rapidez de acción en la respuesta. De hecho,a eficacia de mirabegrón se manifestó precozmente en laemana 4 y permaneció significativa frente a placebo hastal final del tratamiento en todas las variables de eficacia32.or otro lado, mirabegrón resultó eficaz también en el grupoe pacientes ≥ 65 anos33,34.

eguridadl tratamiento de la VH se ha basado principalmente enl empleo de fármacos antimuscarínicos que actúan aravés del sistema nervioso parasimpático reduciendo la

m1cm

Tabla 3 Efectos adversos asociados con agentes antimuscaríniccombinado y tomando como referencia revisiones sistemáticaa y m

Efecto adverso segúnMedDRA (v9.1)

Datos procedentes del análisis combina(SCORPIO)/047 (ARIES)/074 (CAPRICOR

Placebo(n = 1.380)

Mirabegrón Total(n = 2.736)%

Cualquier EA 658 (47,7) 1259 (46,0) 2Boca seca 29 (2,1) 54 (2,0)

Prurito 5 (0,4) 7 (0,3)

Estrenimiento 20 (1,4) 44 (1,6)

Eritema 2 (0,1) 2 (0,1)

Visión borrosa 3 (0,2) 6 (0,2)

Cansancio 14 (1,0) 30 (1,1)

Retención urinaria 6 (0,4) 1 (< 0,1)

EA: efecto adverso.a Después de la primera dosis y ≤ 30 días tras la última dosis.b 5 veces más que su respectivo placebo/mirabegrón.c Significativamente más con tolterodina vs placebo.d Significativamente más con otros antimuscarínicos vs placebo.

studio combinado para los grupos placebo y mirabegrón 50 mg,S), número de episodios de urgencia (grado 3 o 4) en 24 h (FAS)nto estadísticamente significativo (nivel 0,05) sobre placebo.

ontracción del músculo detrusor. El carácter no selectivo deste tipo de fármacos conlleva acciones sobre las glándulasalivares, los ojos, el intestino y el sistema nervioso cen-ral, produciendo boca seca, estrenimiento, visión borrosa

a veces trastornos cognitivos26,35.El análisis combinado reveló que el perfil de seguridad

e mirabegrón es similar a placebo respecto a los EA másrecuentemente descritos. En este mismo estudio toltero-ina supuso un riesgo de 5 veces más de boca seca (10,1%) ye prurito (1,4%) que placebo (o que mirabegrón)36. Ahoraien, en el reconocido patrón de referencia de seguridade la terapia antimuscarínica la incidencia de estos mis-

os efectos adversos se considera muy superior (29,6 y

5,4%, respectivamente)25. De hecho, aunque en el análisisombinado la incidencia de efectos adversos fue global-ente similar entre los diferentes grupos terapéuticos,

os comparados con placebo y con mirabegrón en el estudioetaanálisis

do 046N)a

Datos procedentes de revisionessistemáticas y meta-análisis25

Tolterodina LE4 mg (n = 495)

Terapiaantimuscarínica

Placebo

n (%)

31 (46,7) 53,4 39,950 (10,1)b 29,6c 7,97 (1,4)b 15,4d 5,2

10 (2,0) 7,7c 3,91 (0,2) 6,9d 2,00 (0,0) 3,8c 2,69 (1,8) 1,6c 0,63 (0,6) 1,1d 0,2

Mirabegrón y vejiga hiperactiva 649

Sin tratamientoantimuscarínico previo

Micciones/24h (FAS)

Con tratamientoantimuscarínico previo

Discontinuaciónpor efecto insuficiente

Discontinuaciónpor mala tolerancia

Tratamiento mejor Diferencia tratamiento vs placebo

Mirabegrón 50 mg Tolterodina LE 4 mg

Diferencia tratamiento vs placebo Placebo mejorTratamiento mejorPlacebo mejor

Episodios de incontinencia/24h (FAS-I)

–2 –1 0 1 2 –2 –1 0 1 2

SCORro dedo y

qvcd(Dntmhgdrdahs(

mpmsvbcndd

Figura 6 Análisis post hoc en un subgrupo de pacientes de

4 mg en número de episodios de incontinencia (FAS-I) y númeantimuscarínicos previamente como en quienes los habían toma

en la revisión sistemática y metaanálisis algunos efec-tos adversos (estrenimiento, boca seca, visión borrosa ycansancio) fueron significativamente más frecuentes contolterodina que con placebo, mientras que otros (eritema,prurito y retención urinaria) fueron más frecuentes con otrosantimuscarínicos25. Todos los datos relativos a seguridadderivados del estudio combinado confirman un excelenteperfil de tolerancia para mirabegrón (tabla 3).

Además, con respecto al riesgo de presentar retenciónurinaria, en el estudio combinado dicho riesgo con toltero-dina (0,6%) y con placebo (0,4%) fue incluso superior al demirabegrón (< 0,1%). Este hecho puede conllevar implicacio-nes relativas favorables a su uso en varones. Nuevos estudioshan confirmado también la seguridad de este fármaco envarones con síntomas miccionales de llenado asociados ahipertrofia prostática benigna37.

Datos en pacientes con tratamientoantimuscarínico previo

Muchos pacientes tratados con antimuscarínicos presentanuna respuesta subóptima. De hecho, la efectividad del tra-tamiento anticolinérgico se limita enormemente por losefectos adversos asociados38. Este hecho lleva a menudo ainterrumpir el tratamiento debido a respuesta insuficienteal mismo, o debido a insatisfacción asociada a la presen-cia de efectos adversos, tolerables pero no deseados39,40.De hecho, la persistencia con el tratamiento para la VH

con antimuscarínicos, bien debido a ineficacia o tolerancia,ronda el 50% a los 6 meses y el 25% al ano38,41.

En el análisis combinado más del 50% de los pacien-tes había tomado previamente medicación para VH, lo

lfap

PIO. Mejoría relativa con mirabegrón 50 mg y tolterodina LE micciones (FAS), tanto en pacientes que no habían tomado

suspendido por efecto insuficiente o por mala tolerancia.

ue permite también obtener datos acerca de la efecti-idad de mirabegrón en pacientes tratados previamenteon anticolinérgicos. La población de pacientes ya trata-os fue similar para los pacientes que recibieron placebo53%), mirabegrón 50 mg (52%) o mirabegrón 100 mg (51,7%).os tercios habían suspendido el tratamiento anticoli-érgico por falta de efectividad y un 25% por malaolerancia30. Se necesitan datos adicionales llevados a caboediante estudios prospectivos a gran escala, pero los

allazgos de un análisis post hoc realizado en un sub-rupo de ensayo SCORPIO muestran que mirabegrón, aosis de 50 y 100 mg, demostró mejoría similar en laeducción de episodios de incontinencia y en el númeroe micciones tanto en pacientes que no habían tomadontimuscarínicos previamente como en pacientes queabían suspendido el tratamiento antimuscarínico, bienea por efecto insuficiente bien por mala tolerancia42,43

fig. 6).En resumen, la evidencia clínica acumulada respecto a

irabegrón hace de ese nuevo fármaco el tratamiento idealara pacientes con VH. La incidencia de boca seca, el EAolesto más frecuente asociado a terapia antimuscarínica,

e encuentra al nivel del placebo con mirabegrón44. Nue-os datos relativos al empleo combinado o secuencial conloqueadores alfa en varones45, así como a su uso en aso-iación con otros anticolinérgicos esperan confirmación. Seecesita también llevar a cabo estudios específicos centra-os en pacientes con vejiga neurógena. De momento, hemose admitir que mirabegrón representa una auténtica revo-

ución en el tratamiento de los pacientes con VH, y que suavorable perfil de efectos adversos posiblemente lo lleve

convertirse en el tratamiento estándar en este tipo deacientes.

6

C

LssC

B

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

2

2

2

2

2

2

2

2

2

50

onflicto de intereses

os doctores J.C. Angulo, V. Khullamar y V. W. Nitti hanido investigadores en ensayos clínicos objeto de esta revi-ión (números NCT00689104, NCT00688688 y NCT00912964,linicalTrials.gov)

El Dr. E. Siddiqui trabaja en Astellas Pharma Europe Ltd.

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