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ACTUALIZACIÓN DEL SUB NUMERAL 7. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS DE LA NTS Nº 041-MINSA/DGSP-V.01 “NORMA

TÉCNICA DE SALUD PARA EL CONTROL DE LA TUBERCULOSIS” APROBADA POR R.M. N° 383-2006/MINSA

El presente documento actualiza el sub numeral 7. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS, de las DISPOSICIONES ESPECÍFICAS, de la NTS Nº 041-MINSA/DGSP-V.01 “Norma Técnica de Salud para el control de de la Tuberculosis” aprobada por R.M. Nº 383-2006/MINSA, y da las pautas para la actualización del manejo terapéutico de la Tuberculosis en el Perú.

7. EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS

El tratamiento de la Tuberculosis se basa en regímenes de terapia combinada (varios medicamentos) de corta duración, formulados en los decenios 1970, 1980, y que han ido mejorando en el transcurso de los años, teniendo en cuenta tres propiedades fundamentales de los medicamentos antituberculosis: capacidad bactericida, capacidad esterilizante, y capacidad para prevenir la resistencia.

Nos enfrentamos a su vez a fenómenos biológicos relacionados a la presencia de enfermedades como el VIH/SIDA o la Diabetes Mellitus, que favorecen a la presencia de la TB, además los fenómenos de resistencia a las drogas, la Multidrogorresistencia y la Extrema Resistencia, y por lo tanto a escenarios mucho más complejos para el control de la Tuberculosis en el país.

En el Perú hemos acumulado en los últimos años una reconocida experiencia internacional en el manejo de la Tuberculosis en general y de manera particular en la Multidrogorresistencia. Hemos podido incorporar herramientas de diagnostico para identificar Tuberculosis Multidrogorresistente (TB MDR) y la posibilidad de implementar acciones terapéuticas más eficaces.

A. El tratamiento farmacológico de la Tuberculosis sensible a las drogas considera dos fases, ambas supervisadas:

a. PRIMERA FASE de inducción o bactericida: de administración diaria, sirve para reducir rápidamente la población bacilar de crecimiento y multiplicación rápida (lográndose destruir al 90% de la población bacteriana en los primeros 10 días) y para prevenir la resistencia y con ello el fracaso al tratamiento.

b. SEGUNDA FASE de mantenimiento o esterilizante: de administración intermitente. En este momento la población bacteriana se multiplica 1 vez por semana o menos frecuentemente, de manera que ya no requiere tratamiento diario. Incluye menor número de medicamentos, suficientes para conseguir la eliminación de los bacilos persistentes y evitar así las recaídas.

B. En todos los pacientes es obligatorio la observación directa de la toma de medicamentos por el personal de salud, con lo que se obtiene la mayor posibilidad de curación y menos riesgo de resistencia y fracaso al tratamiento.

C. La observación directa de la toma de los medicamentos (tratamiento supervisado en ambas fases) mejora sensiblemente la posibilidad de lograr la curación de los pacientes. Está prohibido dar tratamiento autoadministrado.

D. Las instituciones proveedoras de servicios de salud deberán garantizar o asegurar la supervisión del tratamiento en ambas fases. De no poder cumplir con esta indicación deberá ser derivado o transferido según el caso a un establecimiento de salud del Ministerio de Salud para su supervisión.

E. Cuando se brinda tratamiento autoadministrado (no observado por el personal de salud)

ACTUALIZACIÓN DEL SUB NUMERAL 7. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS DE LA NTS Nº 041-MINSA/DGSP-V.01 “NORMA TÉCNICA DE SALUD PARA EL CONTROL DE LA TUBERCULOSIS”

APROBADA POR R.M. N° 383-2006/MINSA

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los enfermos no cumplen estrictamente la toma de todos los medicamentos y por tanto se incrementa el riesgo de fracaso, abandono y muerte. El tratamiento auto - administrado da lugar a la potencial creación de resistencia a medicamentos y la transmisión de TB resistente a antibióticos a los trabajadores de salud y a la comunidad, por lo que se constituye en una grave falta contra la salud pública.

7.1. FUNDAMENTOS DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

El tratamiento farmacológico acortado ha demostrado ser la intervención sanitaria más eficaz en el control de la tuberculosis, teniendo en consideración los siguientes fundamentos básicos:

a. Tratamientos con asociación de medicamentos (terapia combinada) de alta eficacia que prevenga la selección de bacilos resistentes, evitando así los fracasos de tratamiento.

b. Tiempo suficiente de tratamiento, con un número de tomas que asegure el mínimo porcentaje de recaídas.

c. Reacciones adversas mínimas

d. Administración de medicamentos en boca DIRECTAMENTE OBSERVADO por el personal de salud durante la ingesta del medicamento y que garantice la adherencia y con ello el cumplimiento de la terapia.

7.2. MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSIS

7.2.1. MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSIS DE PRIMERA LÍNEA

Los medicamentos de primera línea se utilizan en pacientes nuevos, recaídas y abandonos recuperados, son altamente eficaces y de buena tolerancia para el paciente.

Cuadro N° 1. Medicamentos Antituberculosis de Primera Línea - Características clínico farmacológicas

MEDICAMENTO

ACTIVIDAD CONTRA

Mycobacterium tuberculosis

ABSORCIÓN METABOLISMO EXCRECIÓN

Rifampicina ( R)*

Bactericida con poder esterilizante

Absorción retardada por alimentos

Hepático Mayor parte en heces. 20-30% por riñón.

Isoniazida (H)*

Altamente bactericida

Mejor absorción en ayunas

Hepático Renal

Pirazinamida (Z)*

Bactericida en medio ácido

Efecto de alimentos en biodisponibilidad es mínimo.

Hepático 70% por riñón.

Etambutol (E)*

Bacteriostático (probablemente bactericida a altas dosis)

Efecto de alimentos en biodisponibilidad es mínimo.

Renal y hepático 80% por riñón.

Estreptomicina (S)*

Bactericida en población extracelular

Parenteral Distribución amplia en tejidos y líquidos corporales

50-60% por riñón y pequeña cantidad por bilis



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* Siglas oficiales de los medicamentos en el PERÚ y recomendadas por la OMS.

A. RIFAMPICINA (R)

Es bactericida contra bacilos extra e intracelulares. Se absorbe rápidamente una vez ingerida, pero puede ser demorada o disminuida por alimentos muy ricos en grasa. Su absorción puede ser disminuida en 30% cuando se ingiere con alimentos, por lo que se sugiere ingerir con un vaso lleno de agua una hora antes o 2 horas después de los alimentos. Sin embargo, de haber intolerancia gástrica, esta puede ser ingerida acompañada de alimentos no grasos. Su uso es seguro en cualquier mes del embarazo y en la lactancia.

Tiene un efecto post-antibiótico (EPA) de 3 días, lo que explica porqué se indica dos veces por semana. Su concentración en tejido pulmonar está muy por encima de su concentración sérica. No requiere ajuste en insuficiencia renal. Su naturaleza lipofílica lo hace candidato para tratar TB del sistema nervioso central. El ácido amino salicílico reduce la absorción de RMP. Junto con Isoniazida puede disminuir en algunos casos el nivel de Vitamina D. Puede cambiar el color de la saliva, orina, sudor y de las secreciones oculares, (rojo-anaranjado) sin efecto negativo para el enfermo, por lo que hay que advertir al paciente.

B. ISONIACIDA (H)

Droga bactericida, especialmente contra bacilos de multiplicación rápida. Es mejor absorbida con estómago vacío; cuando se ingiere con alimentos ricos en grasas la reducción de la concentración sérica pico puede llegar a menos de 50%. Sin embargo, de haber intolerancia gástrica, esta puede ser ingerida acompañada de alimentos no grasos. No ingerir junto con antiácidos.

Se espera una concentración pico de 3-5 ug/ml después de una dosis diaria y 9-15 ug/ml después de una dosis 2 veces por semana. Tiene un efecto post-antibiótico de hasta 6 días, lo que explica por qué se indica 2 veces por semana en segunda fase. Con meninges inflamadas su concentración en SNC equivale a concentraciones séricas. Su uso es seguro en cualquier mes del embarazo y en la lactancia.

Debe asociarse al consumo de Vitamina B6 en pacientes con diabetes, insuficiencia renal, VIH, alcohólicos crónicos, malnutridos o con neuropatía periférica y en gestantes (25 mg/d).

C. PIRAZINAMIDA (Z)

Ejerce efecto bactericida sobre la población bacteriana semidormida o durmiente contenida dentro de los macrófagos o en el ambiente ácido de los focos caseosos. Puede ser tomada con o sin alimentos. La exposición al sol debe ser prudente para evitar rash cutáneo.

Atraviesa el SNC logrando concentración similar a la sérica. La OMS recomienda su uso en gestantes con TB. EL riesgo de hiperuricemia esta incrementado en pacientes con insuficiencia renal por lo que requiere de ajuste de dosis.

D. ETAMBUTOL (E)

Bacteriostático a dosis de 20 mg/k/d. Su función en el esquema de tratamiento es proteger contra el desarrollo de resistencia a Rifampicina en donde la resistencia a Isoniazida puede estar presente. Se puede ingerir con o sin alimentos. Los antiácidos interfieren con la droga. Se espera una concentración pico de 2-6 ug/ml. Su uso es seguro en cualquier mes del embarazo y en la lactancia.

D. ESTREPTOMICINA (S)

Es el único agente de uso parenteral de 1ª línea. Con actividad bactericida fundamentalmente en población extracelular, actúa en pH neutro. Su dosis es de 15 Mg /Kg/día y se distribuye ampliamente en tejidos y líquidos corporales. Con pobre penetración en barrera hematoencefálica.



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Interfiere con la síntesis proteica, se combina con los ribosomas Mycobacterianos determinando así su mala lectura del código genético.

Su excreción es por vía renal (50 a 60%) y una pequeña cantidad por la bilis. Por este motivo debe ajustarse la dosis en relación a la función renal, debiendo tener precauciones en pacientes mayores o portadores de insuficiencia renal. Otro efecto colateral importante y que debe ser monitoreado es la ototoxicidad.

Debe considerarse su uso como alternativa a Etambutol, cuando este pueda desarrollar potencialmente Neuritis Óptica; también en casos con demostrada sensibilidad al medicamento.

E. PREPARACIONES COMBINADAS

La ESNPCT favorece el uso de preparaciones combinadas de dosis fijas de INH-RMP para evitar la pérdida de una de las dos drogas que constituyen el NÚCLEO BÁSICO del Tratamiento de la TB SENSIBLE.

7.2.2. MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSIS DE SEGUNDA LÍNEA

Los medicamentos de segunda línea se utilizan en pacientes con tuberculosis resistente a antibióticos. Estos fármacos suelen tener efectos más tóxicos, y su acción terapéutica requiere de uso prolongado para alcanzar la curación. En el caso de Multidrogorresistencia se recomienda de al menos 18 meses de tratamiento.

CLASIFICACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS PARA EL MANEJO DE LA TUBERCULOSIS

Grupo 1: Algunos Fármacos orales de primera línea, como Isoniacida, Rifampicina, Pirazinamida y Etambutol, pueden utilizarse en el manejo de la tuberculosis multidrogo resistente. Si la Prueba de Sensibilidad (PS) indica que aun es sensible a Etambutol y/o Pirazinamida, deben ser considerados en el nuevo esquema, ya que son mejor tolerados que los medicamentos de segunda línea.

Grupo 2: Incluya a medicamentos inyectables (Kanamicina, Amikacina, Estreptomicina, Capreomicina); si el paciente es sensible se recomienda estreptomicina como primera opción. Si es resistente a estreptomicina, la segunda opción es Kanamicina. Si la cepa es resistente tanto a estreptomicina como a kanamicina, entonces la elección es Capreomicina. En presencia de resistencia a Kanamicina, Estreptomicina y Capreomicina se decidirá en el CERI y CERN el uso ya sea de Amikacina o Capreomicina.

La Capreomicina y Amikacina son de uso restringido, autorizadas UNICAMENTE por la UT-TB MDR.

Grupo 3: Comprende a las Quinolonas (en orden descendente de potencia: Moxifloxacino, Levofloxacino, Ciprofloxacino), que son fármacos de segunda línea orales y bactericidas. Se debe incluir una quinolona en cada régimen de tratamiento para MDR.

El Moxifloxacino es de uso restringido, autorizado UNICAMENTE por la UT-TB MDR.

Grupo 4: Este grupo incluye a Ethionamida, Cicloserina, PAS. Son menos tolerados que los medicamentos de los otros grupos. Todos ellos pueden ser incluidos en el esquema de retratamiento.

Grupo 5: Otros: Amoxicilina/Ácido Clavulánico, Claritromicina. Thioridazina, Linezolid, Imipenem/Cilastina, Meropenem, Isoniacida a altas dosis, Thiocetazona.



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Cuadro N° 2. Medicamentos Antituberculosis de Segunda Línea para el manejo Tuberculosis Resistente a Drogas

Características clínico farmacológicas.

MEDICAMENTO ACTIVIDAD CONTRA TB ABSORCIÓN METABOLISMO EXCRECIÓN

Kanamicina ( Km)

Bactericida Parenteral

Distribución amplia en tejidos y líquidos

corporales Renal

Amikacina (Am)


Capreomicina (Cm)


Estreptomicina (S) Bactericida Parenteral

Levofloxacino (Lfx) a Bactericida Administrar 2 horas después

en caso de haber ingerido alimentos lácteos, antiácidos, u otra medicación conteniendo Fe, Mg, Ca, Zn, vitaminas, didanósido, sucralfato.

Renal Renal

Moxifloxacino (Mfx)

a

Altamente Bactericida

Su absorción es casi total tras la administración oral y no se ve afectada por la ingesta de alimentos incluidos lácteos.

Hepático

Bilis y Renal

Ciprofloxacino (Cx)

Bactericida Efecto de alimentos en biodisponibilidad es mínimo. Sin embargo su absorción se reduce en presencia de alimentos con alto contenido de calcio (lácteos) y otros iones.

Hepático 80% Renal

Ethionamida (Eto)

Débilmente bactericida

Absorción enteral Hepático Renal

Acido paramino salicílico (PAS)

Bacteriostática 60-65% absorción oral Hepático Renal

Cicloserina (Cs)

Bacteriostática Oral. Muy buena penetración en el Sistema Nervioso Central

Renal

Clofazimine (Cf) a Bacteriostático 45 al 62% de la dosis oral Hepático Renal

Amoxicilina/ácido clavulánico (Amx/Clv)

Bactericida in vitro

Gástrica y enteral Hepático Renal

Claritromicina (Clr) Probable bacteriostático efecto de sinergia con E

Gástrica, leve alteración con los alimentos

Hepático Hepática

Etambutol (E) * Bacteriostático,probable bactericida a dosis altas

Gástrica no afectado por alimentos

Hepático Renal

Imipenem/cilastina (Imp/Cln)

Bactericida in vitro

Parenteral Hepático Renal

Isoniacida (a dosis altas) (H)

Bactericida potente en cepas sensibles

Gástrico y enteral Hepático Hepático

Linezolid (LZD) a Bactericida en

cepas MDR/XDR

Enteral y parenteral casi completa

Hepático Hepático y renal

Meropenem (Mp) Bactericida in vitro

Parenteral completa Hepático Hepático y renal

Pirazinamida (Z)* Bactericida intracelular

Enteral y gástrico Hepático Hepático y renal

* Son Drogas de Primera Línea pero si la PS indica que son sensibles pueden ser usados en el manejo de TB MDR. a No se encuentra en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales, sin embargo la ESN PCT puede gestionar ante DIGEMID la autorización para la adquisición según las normas vigentes.



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7.3. MODALIDAD DE LA ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS

a) El tratamiento deberá ser ambulatorio, diario, excepto domingos e integrado a los servicios generales de salud (puestos de salud, centros de salud y hospitales).

b) Para las situaciones excepcionales del establecimiento (días feriados y otras), los niveles locales establecerán las estrategias más apropiadas para GARANTIZAR el cumplimiento del tratamiento supervisado.

c) Se administrará el tratamiento DIRECTAMENTE OBSERVADO en boca.

d) La administración del tratamiento será supervisada en el 100% de los casos, siendo responsabilidad del personal de enfermería de la Estrategia de TB.

e) Los medicamentos de primera línea deberán administrarse todos juntos en una sola toma (de preferencia en ayunas).

f) La administración de la dosis de las mañanas debe ser en el establecimiento de salud supervisado por el personal de enfermería

g) La dosis vespertina (en caso de TB resistente):

� cuando el establecimiento tiene turno de 12 horas debe ser supervisado por personal de enfermería.

� cuando el establecimiento no cubre 12 horas: debe establecerse estrategias locales para garantizar la supervisión.

h) Los medicamentos de segunda línea de ingesta oral (Eto, Cs PAS, AmxAC y otras) deben ser fraccionadas para optimizar su tolerancia.

i) En caso de hospitalización, se debe garantizar que el tratamiento sea estrictamente supervisado por la enfermera del servicio en el que el paciente está hospitalizado.

j) Al alta de la hospitalización el paciente continuará ambulatoriamente en el tratamiento en el establecimiento de salud de la jurisdicción de su domicilio, por lo que deberá darse el trámite de transferencia correspondiente a través de la Estrategia Sanitaria de TB del Hospital.

7.4. REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS ANTITUBERCULOSIS (RAFA) DURANTE EL TRATAMIENTO Y SU MANEJO

• En caso de presencia de reacciones adversas a fármacos antituberculosis (RAFA) de primera línea se podrá fraccionar las dosis por periodos muy cortos (ver las disposiciones específicas correspondientes a “Fármacovigilancia y Atención Clínica de las Reacciones Adversas a Fármacos Antituberculosis (RAFA) de la NTS N° 041-MINSA/DGSP-V.01 “Norma Técnica de Salud para el Control de la Tuberculosis”, aprobada por R.M. N° 383-2006/MINSA).

• Los Medicamentos de segunda línea tienen por característica ser potencialmente más tóxicos, desarrollando más frecuentemente problemas de RAFA, motivo por el que su uso requiere un adecuado manejo de las mismas (Cuadro Nº 3).

• De otro lado es necesario que los pacientes en tratamiento con Drogas de Segunda Línea tengan con adecuado monitoreo (Cuadro Nº 3) a fin de evaluar y prevenir potenciales complicaciones relacionadas a la enfermedad y al uso de tales medicamentos.



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Cuadro Nº 3: Manejo de RAFAs más frecuentes

RAFA Medicamento

antituberculoso asociado

Medicamento sugerido para manejo

de RAFA Dosis Duración

Gastritis

Isoniazida, Rifampicina, Pirazinamida, Ethionamida, PAS.

Omeprazol 20 mg VO c/24 h Al menos 20 días

Nauseas y Vómitos*

Rifampicina, Etambutol, Pirazinamida, Ciprofloxacino, Ethionamida, PAS.

Metoclopramida 10 mg VO c/8 h.

Al menos 7 días.

Dimenhidrinato 50 mg VO c/6 h.

Urticaria* Cualquiera.

Clorfenamina o 4mg VO c/6-8 h Mientras duren los síntomas. El uso de corticoide se limita a casos severos o con Angioedema

Loratadina 10 mg VO c/12-24 h.

Prednisona o 20-50 VO c/24 h

Dexametasona 4-8 mg VO c/12 h.

Depresión Cicloserina, Ethionamida.

Sertralina o 50 mg VO c/24 h Al menos 6 meses y según evaluación psiquiátrica.

Mirtazapina 15-30 mg VO c/24 h.

Psicosis Cicloserina. Isoniacida

Risperidona 1-2 mg VO c/12h

Al menos 6 meses y según evaluación psiquiátrica

Ansiedad Cicloserina, Quinolonas.

Clonazepan 2 mg VO c/12 h

Al menos 3 meses y según evaluación psiquiátrica

Neuropatía periférica*

Isoniazida, Cicloserina, Ethionamida, Quinolonas.

Gabapentina o 300 mg VO c/12 h. Al menos 3 meses y según evaluación neurológica

Amitriptilina o 25 mg VO c/24 h

Piridoxina 25-50 mg VO c/24 h

* Debe valorarse suspensión transitoria o definitiva del medicamento causante.



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CUADRO Nº 4. Monitoreo Clínico y con Exámenes Auxiliares de pacientes en tratamiento con

drogas de Segunda Línea, que no tienen Comorbilidad. CONTROLES MENSUALES EN PACIENTES REGULARES Y QUE NO PRESENTAN RAFA DURANTE EL

TRATAMIENTO

Exámenes/ Mes de

solicitud Bas

al 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Evaluación Clínica

Peso

Bk Directo y Cultivo

Prueba Sensibilidad

Radiografía

Urea , Creatinina

Sodio, Potasio

Hormona Estimulante de la Tiroides (TSH)

TGO - TGP

Fosfatasa alcalina

Bilirrubinas, Total, D,I.

Proteínas totales, Albumina, Globulina

Hemograma, Hematocrito

Glucosa* Evaluación x Psiquiátrica

Evaluación x Otorrinolaringología

Audiometría

MOMENTO DE SOLICITAR EL EXAMEN - Cuadros sombreados indican la frecuencia de exámenes que puede ser variada en función del criterio del médico

consultor.

*En caso de pacientes diabéticos el control de glucosa es mensual.

7.5. ESQUEMAS DE TRATAMIENTO ANTITUBERCULOSIS

7.5.1. CONSIDERACIONES IMPORTANTES

Para todo caso de tuberculosis, antes de iniciar el tratamiento se deberá tener en cuenta lo siguiente:

a. Condición bacteriológica inicial por baciloscopía o cultivo.

b. Antecedente del tratamiento antituberculosis previo y resultados de pruebas de sensibilidad anteriores.

c. Localización de la enfermedad: pulmonar o extra-pulmonar.

d. Presencia de factores de riesgo para TB MDR: Cuadro N° 9

e. Gravedad y pronóstico de la enfermedad.

f. Presencia de comorbilidad o inmuno-compromiso (VIH, Diabetes, otros)

g. Antecedente personal y/o familiar de reacción medicamentosa.



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h. Resultados de Laboratorio y/o Anatomía Patológica (en TB extrapulmonar)

i. Asegurar el envío y recepción de muestras para pruebas de sensibilidad

j. Abreviatura de los tratamientos: En el cuadro Nº 5 se detalla cómo interpretar los esquemas de tratamiento a través de abreviaturas.

Cuadro Nº 5. Abreviaturas de los Esquemas de Tratamiento

2RHZE / 4R2H2

• Las letras (H, R, Z, E) corresponden a las siglas de los fármacos. • Los números delante de las siglas de los fármacos indican los meses que durara el

tratamiento con esos fármacos. • La línea oblicua (/) nos indica cambio de fase. • El subíndice indica el número de veces por semana que recibirá dicho fármaco. Su

ausencia indica que el tratamiento es diario.

7.5.2. ESQUEMA UNO: 2RHZE/4H2R2

Es el esquema de terapia combinada diseñado con medicamentos de Primera Línea.

A. COMPOSICIÓN DEL ESQUEMA UNO.

• El tratamiento primario ESQUEMA UNO incluye los siguientes fármacos: Isoniacida (H), Rifampicina (R), Pirazinamida (Z), Etambutol (E)

• La Isoniacida y la Rifampicina son consideradas como el Núcleo Básico del tratamiento antituberculoso a la que se agregó posteriormente la Pirazinamida; todas ellas pueden eliminar el bacilo de la TB (Mycobacterium tuberculosis) en cualquier localización, a nivel intracelular y extracelular.

• En el cuadro Nº 6 se detalla las dosis de los medicamentos de Primera Línea.

Cuadro N° 6: Dosis Recomendadas de fármacos anti TB de Primera Línea

Fármacos Siglas Dosificación

diaria Dosis

máxima/día Presentación

Isoniacida H 5 mg / kg 300 mg./día Tabletas de 100 mg.

Rifampicina R 10 mg /kg 600 mg Cápsulas x 300 mg.

Jarabe x 100 mg% 5 mL

Etambutol E 20 / kg 1200 mg Tabletas x 400 mg.

Pirazinamida Z 25 / kg 1500 mg Tabletas x 500 mg.

Estreptomicina S 15 mg / Kg 1 g Ampollas x 5 gr. Ampollas x 1 gr.

El subíndice indica el número de veces por semana que recibirá el fármaco

Los números delante de las siglas indican los meses que durará el tratamiento con esos fármacos



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• El esquema de tratamiento primario acortado se debe administrar durante 6 meses, hasta completar 82 dosis, dividido en dos etapas(Ver cuadro 4):

o Primera Fase: 50 dosis (diario de lunes a sábado con HRZE).

o Segunda Fase: 32 dosis (intermitente, 2 veces por semana, con RH).

Cuadro Nº 7. TRATAMIENTO CON ESQUEMA UNO: 2RHZE/4R2H2

FASES DURACIÓN FRECUENCIA MEDICAMENTOS Y DOSIS TOTAL POR PACIENTE

1ra. 02 meses (50 dosis)

Diario, excepto domingos y feriados

Rifampicina x 300 mg: 2 cápsulas Isoniacida x 100 mg: 3 tabletas Pirazinamida x 500 mg: 3 tabletas Etambutol x 400 mg : 3 tabletas

R x 300 mg 164 cap. H x 100 mg 438 tab. Z x 500 mg 150 tab. E x 400 mg 150 tab.

2da. 04 meses (32 dosis)

Dos veces por semana

Rifampicina x300 mg 2 cápsulas Isoniacida x 100 mg 9 tabletas

• De preferencia brindar en ayunas. • La persona con Tuberculosis con menos de 50 Kg. de peso, tanto adultos como niños, la dosis de la medicación se administra en relación con el peso del paciente, según la posología adjunta.

• En menores de 7 años, valorar riesgo beneficio del uso de Etambutol por el riesgo de producir Neuritis Óptica. Utilizar Estreptomicina como medicamento alternativo al Etambutol.

POSOLOGÍA DE MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSIS EN 1ra. FASE (DOSIS DIARIA) - ADULTOS Y NIÑOS

RIFAMPICINA ISONIACIDA PIRAZINAMIDA ETAMBUTOL

Dosis 10 mg/kg. 5 mg./kg. 25 mg/kg. 20 mg/kg.

Dosis máxima 600 mg/día 300 mg/día 1.5 gr/día 1.2 gr/día

POSOLOGÍA DE MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSIS EN 2da. FASE (DOSIS INTERMITENTES) - ADULTOS Y NIÑOS

RIFAMPICINA ISONIACIDA

Dosis 10 mg/kg. 15 mg/kg. a, b

Dosis Máxima 600 mg/día 900 mg al día

a: OMS recomienda menor dosis 10 mg/d, pero 3 veces por semana, basado en juicio de expertos. b: Dosis máxima: 900 mg por vez.



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Dosis de INH en segunda fase del Esquema I según peso del paciente:

� Menor de 50 Kg: 15 mg/K de peso. � 50-55 Kg: 15 mg/K de peso (8 tabletas /día, 2 veces por semana). � 55 Kg o más 15 mg/K de peso (9 tabletas /día, 2 veces por semana).

B. RECOMENDACIONES DURANTE LA ADMINISTRACIÓN DEL ESQUEMA UNO:

a. Garantizar el cumplimiento total de las dosis programadas. Es más importante completar el Número de dosis que el tiempo previsto para completar el Esquema Uno. Si por cualquier circunstancia se ha dejado de tomar algunas dosis, éstas deben administrarse al final de la fase correspondiente hasta alcanzar las dosis de tratamiento completo (50 dosis en la primera fase y 32 dosis en la segunda fase).

b. No se recomienda prolongar ni primera ni segunda fase cuando no se dispone de Prueba de Sensibilidad, con el fin de prevenir el enmascaramiento del fracaso de tratamiento en curso.

c. En pacientes PANSENSIBLES (cuentan con resultado de Prueba de sensibilidad (P.S.) convencional Pan - sensible o P.S. rápida que es sensible a H y R y no tiene factores de riesgo para TB MDR, con cuestionario estandarizado con resultados negativos) es posible prolongar la 2ª fase del Esquema Uno, por indicación exclusiva del consultor regional (experto en enfermedades respiratorias) del CERI, en las siguientes situaciones:

c.1 Enfermedad pulmonar extensa: definida por compromiso pulmonar equivalente a más del 50% del área de un pulmón según radiografía actualizada (al final de la primera fase).

c.2 Presencia de cavidad pulmonar mayor de 4 cm según radiografía actual (al final de la primera fase).

c.3 Persistencia de baciloscopía positiva al final de la primera fase y con evolución radiográfica y clínica favorable. En estos casos solicitar cultivo al final de la 1ª fase y si es positivo prolongar 2ª fase.

El esquema recomendado, en los casos señalados en el ítem c. es: 2HRZE/ 7H2R2. Dos meses con 4 drogas diario de lunes a sábado, seguido de una segunda fase intermitente de 7 meses con H-R dos veces por semana. Total de medicamentos por paciente:

� R (2 cap. x 50 dosis=100 cap./ 1ª fase) + (2 cap. x 56 dosis = 112 cap. / 2ª fase) = 212 cap.

� H (3 tab x 50 dosis=150 tab / 1ª fase) + (8 x 56 dosis = 448 tab / 2ª fase) = 369 tab

� Z (3 tab x 50 dosis=150 tab / 1ª fase) = 150 tab

� E (3 tab x 50 dosis=150 tab/ 1ª fase) = 150 tab

El análisis de cohorte de los pacientes que sometidos a este esquema de tratamiento debe ser realizado en el grupo de “Excluidos de la Cohorte”.

C. INDICACIONES DEL ESQUEMA UNO.

1. Todo paciente NUNCA TRATADO con diagnóstico de tuberculosis pulmonar y/o extrapulmonar con frotis positivo o negativo (incluyendo a aquellos con cultivo BK positivo o negativo) independiente de la condición de VIH/SIDA.



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2. Todo paciente que cuente con una Prueba de Sensibilidad (PS) vigente (menos de 3 meses) que indique que es PANSENSIBLE.

3. En todo paciente ANTES TRATADO (recaída por primera vez, abandono recuperado por primera vez) debe solicitarse Prueba de Sensibilidad antes de iniciar este tratamiento, con cuyo resultado el consultor regional experto en enfermedades respiratorias y TB diseñará y propondrá al CERI el esquema individual que corresponde, en caso de ser la cepa drogo-resistente:

a. Antes Tratado con PS que indica es pansensible a H-R: Esquema Uno.

b. Antes Tratado con PS que indica TB resistente: según patrón de resistencia (ver cuadro N° 8 de manejo de TB mono-resistente y poli-resistente).

c. Antes tratado multi-resistente: esquema para TB MDR individualizado, basado en su PS (Ver Ítem 4.4.2, del presente documento).

4. Es obligación del médico y enfermera de la Estrategia de TB solicitar la PS (rápida y convencional, según la disponibilidad de la DISA/DIRESA de procedencia) de inicio de tratamiento en los pacientes Nuevos y antes tratados, hacer seguimiento de la PS y es obligación del médico tratante la evaluación oportuna de sus resultados.

D. CONDUCTA EN PACIENTES NUEVOS QUE NO CUENTAN CON PS INICIAL:

1. Es importante solicitar la PS oportunamente, al momento del diagnóstico; no hacerlo es incurrir en un grave error que se debe evitar. La DISA/DIRESA debe analizar este tipo de casos y establecer las medidas correctivas correspondientes.

2. Aplicar cuestionario estandarizado de factores de riesgo de TB Resistente. Si se detectase un factor de riesgo hacer interconsulta inmediata con el consultor regional del CERI. Continuar con Esquema Uno hasta que se efectivice la consulta y actuar según las recomendaciones del consultor.

3. Solicitar una muestra para cultivo y de ser positivo garantizar que sea enviado para PS.

4. Tan pronto se tenga resultados, consultar nuevamente con el consultor regional del CERI.

E. CONDUCTA EN PACIENTES ANTES TRATADOS (RECAÍDA, ABANDONO RECUPERADO) QUE NO DISPONEN DE PS INICIAL:

1. Es importante solicitar la PS oportunamente, al momento del diagnóstico; no hacerlo es incurrir en un grave error que se debe evitar. La DISA/DIRESA debe analizar este tipo de casos y establecer las medidas correctivas correspondientes

2. Conducta en los Pacientes antes Tratados por primera vez:

a. Aplicar cuestionario estandarizado de factores de riesgo de TB Resistente (Cuadro N° 7) Si se detectase un factor de riesgo hacer interconsulta inmediata con el consultor regional del CERI

b. Solicitar una muestra para cultivo y de ser positivo garantizar que sea enviado para PS.

c. Continuar con Esquema Uno.

d. Cuando la recaída es dentro de los 6 meses de alta del tratamiento previo con esquema primario: tratamiento estandarizado para TB MDR. Tan pronto se disponga de algún cultivo positivo pedir prueba de sensibilidad.

e. En todos los casos es obligación del médico y enfermera de la Estrategia de



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TB solicitar la PS (rápida y/o convencional según la disponibilidad de la DISA/DIRESA de procedencia) de inicio de tratamiento en los pacientes Nuevos y antes tratados, hacer seguimiento de la PS y es obligación del médico la evaluación oportuna de sus resultados.

3. Conducta en Pacientes Multitratados, y que actualmente presenta 3° episodio (2° recaída o más, y 2º abandono o más) de Tuberculosis.

a. En todos estos casos es indispensable garantizar el envío de muestra para una PS. (rápida y convencional).

b. Si el último episodio previo fue hace más de 2 años: Esquema Uno hasta la PS.

c. Si el último episodio previo fue hace menos de 2 años: Retratamiento Estandarizado para TB MDR, hasta tener la PS.

d. En todos los casos es obligación del médico y enfermera de la Estrategia de TB solicitar la PS (rápida y/o convencional según la DISA/DIRESA de procedencia) de inicio de tratamiento en los pacientes Nuevos y antes tratados, hacer seguimiento de la PS y es obligación del médico la evaluación oportuna de sus resultados.

7.5.3. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS MULTIDROGORRESISTENTE (TBMDR)

El tratamiento de la Tuberculosis Multidrogorresistente se aplicará en las DISA/DIRESA previamente calificadas por la ESN PCT.

La mejor opción de manejo para la TB MDR es el retratamiento individualizado basado en la PS del paciente, por lo que es muy importante garantizar el cultivo positivo; pero los pacientes no siempre cuentan con resultados de prueba de sensibilidad en el momento de la decisión terapéutica, lo cual condiciona la necesidad de esquemas de tratamientos intermedios empíricos, en el país denominado esquema estandarizado de retratamiento o esquema empírico de retratamiento.

En el cuadro Nº 8 se describe la dosificación de los medicamentos de Primera y Segunda Línea para el tratamiento de la TB Drogorresistente.



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Cuadro N° 8: Fármacos anti TB para manejo de TB resistente - Dosis Recomendadas

Fármacos Siglas Dosificación diaria Dosis

máxima/día Presentación

Acido Paramito salicílico (PAS)

PAS 150 mg / kg Dependiente de la Presentación

PAS 60%, PAS 80%, PAS Sachet 4g

Amikacina Amk 15 mg/Kg 1 gr Ampollas x 500 mg Ampollas x 1000 mg

Amoxicilina/ácido clavulánico b

Amx/Clv 20 – 40 mg/Kg 2000 mg Tabletas x 500 mg Tabletas x 875 mg

Capreomicina Cm 15 mg / Kg 1 gr Ampollas x 1 gr.

Ciprofloxacina Cpx 25 mg / kg 1500 mg Comprimidos x 500 mg.

Cicloserina Cs 15 mg/Kg 1 gr Tabletas x 250 mg.

Claritromicina b Clr 7.5 mg/Kg c/12h 1 gr Tableta x 500 mg

Clofazimina b Cf 100-200 mg 200 mg Cápsula de 100 mg

Etambutol E 20 – 25 mg / kg 1600 mg Tabletas x 400 mg.

Estreptomicina S 15 mg / Kg 1 gr Ampollas x 5 gr.

Etionamida Eto 15 mg / kg 1 gr Tabletas x 250 mg.

Imipenem/cilastinab Imp/Cln 500 a 1000 mg EV

c/6Hs o 1 gramo c/12 H (30 mg/Kg/día - 2 dosis)

2000 mg. Ampollas x 500 mg

Isoniacida altas dosis b

H 15 mg / kg/día 900 mg Tabletas x 100 mg.

Kanamicina Km 15 mg / Kg 1 gr Ampollas x 1 gr.

Levofloxacino a Lfx 10 a 15 mg/Kg 750 a 1000 mg Tabletas x 500 mg Tabletas x 750 mg

Linezolid a b c Lzd 10 a 30 mg/Kg 1200 mg Tabletas x 600 mg Ampollas x 600 mg

Meropenem b Mp 20-40 mg/Kg c/8h 2000 mg Ampollas x 500 mg

Moxifloxacino a Mfx 10 mg/Kg 400 mg. Tabletas x 400 mg.

Pirazinamida Z 25 - 30 mg / kg 2000 mg Tabletas x 500 mg.

Rifabutina a b c d Rb 5mg/K/dosis 300 mg Cáp. De 150 mg

Thiocetazona a b c Thz 150 mg Tableta con 150 mg de Th y

300mg de INH

Thioridazina a b c Tio 20 mg/Kg 800 mg Tabletas x 100 mg a No se encuentra en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales, sin embargo la ESN PCT puede

gestionar ante DIGEMID la autorización para la adquisición según las normas vigentes. b Estas Drogas deben ser consideradas para el tratamiento de Tuberculosis extremadamente resistente.

c Estos productos no están considerados en el PNUME y su adquisición se podrá gestionar siguiendo las disposiciones establecidas por el Ministerio de Salud. d Considerar en el manejo de pacientes con co-infección TB-VIH, en quienes debe usarse antivirales que

interfieran con la farmacodinamia de la Rifampicina. (Requiere aprobación de CERN).

A. RECOMENDACIONES ESPECIALES CON ALGUNOS MEDICAMENTOS DE SEGUNDA LÍNEA

a. Etionamida (Eto)

- La administración de Eto debe iniciarse con 250 mg/día vía oral en una sola toma durante 6 días.



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- Luego debe incrementarse otros 250 mg cada 6 días hasta completar la dosis programada para el peso corporal. A partir de la dosis de 500 mg, se deberá fraccionar la dosis en dos tomas (con un intervalo de 8 horas) (Ver siguiente cuadro). Aunque si el paciente lo tolera podría recibir las tabletas de Etionamida en una sola toma por la mañana

MODO DE ADMINISTRACIÓN DE ETIONAMIDA

SEMANAS DOSIS FRECUENCIA POR DÍA

Primera 250 mg (1 tableta) 1 toma

Segunda 500 mg (2 tabletas) Fraccionar en dos tomas

Tercera 750 mg (3 tabletas) Fraccionar en dos tomas

Cuarta 1000 mg (4 tabletas). Si corresponde al peso del paciente.

Fraccionar en dos tomas

- Cuando las dosis sean mayores de 750 mg los controles médicos deben ser más frecuentes.

- Dosificación práctica según el peso corporal:

• Menos de 50 Kg. Peso = 500 mg/día

• Entre 50 y 70 Kg. Peso = 750 mg/día

• Más de 70 Kg. Peso = 1000 mg/día

b. Cicloserina (Cs)

- La administración de Cs debe iniciarse con 250 mg/día vía oral en una sola toma durante 6 días.

- Luego incrementarse otros 250 mg cada 6 días hasta completar la dosis programada para el peso corporal. A partir de la dosis de 500 mg, se deberá fraccionar la dosis en dos tomas (con un intervalo de 8 horas).

MODO DE ADMINISTRACIÓN DE CICLOSERINA

SEMANAS DOSIS FRECUENCIA POR DÍA

Primera 250 mg (1 cápsula) 1 toma

Segunda 500 mg (2 cápsulas) Fraccionar en dos tomas

Tercera 750 mg (3 cápsulas) Fraccionar en dos tomas

Cuarta 1000 mg (4 cápsulas) Si corresponde al peso del paciente.

Fraccionar en dos tomas

- Cuando las dosis sean mayores de 750 mg los controles médicos deben ser más frecuentes.



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- Aunque si el paciente lo tolera podría recibir las tabletas de cicloserina en una sola toma por la mañana

- Dosificación práctica según el peso corporal:

• Menos de 50 Kg. Peso = 500 mg/día

• Entre 50 y 70 Kg. Peso = 750 mg/día

• Más de 70 Kg. Peso = 1000 mg/día

- Todo paciente que recibe Cs debe recibir adicionalmente 50 mg de Piridoxina vía oral por cada 250 mg de Cicloserina.

c. Ácido Para Amino Salicílico (PAS)

El ácido aminosalicílico, es más comúnmente conocido como ácido para aminosalicílico (PAS). Desde 1992 existe una formulación mejorada en forma de PAS gránulos, la cual tiene ventajas (cubierta entérica ácido-resistente que mejora la tolerancia gástrica, previniendo así la producción del metabolito tóxico meta-aminofenol, el que causa la mayoría de la toxicidad gastrointestinal asociada a PAS). Los pacientes deben ser instruidos para proteger está cubierta entérica del gránulo con alimentos acídicos como yogurt, compota de manzana o jugo de naranja en vez de leche. El PAS gránulo no usa la sal sódica del ácido aminosalicílico, por tanto los gránulos no exacerban la sobrecarga de fluidos en pacientes con insuficiencia cardiaca a o renal.

El PAS debe administrarse progresivamente hasta llegar a la dosis programada en una semana o dos.

DOSIFICACIÓN DEL PAS granulado

Peso

1º semana 2º semana 3º Semana Dosis–

día Mañana Tarde

Dosis-día

Mañana Tarde Dosis-

día Mañana Tarde

10-19 Kg 0.75 g. 0.75 g. ── 1.50 g. 0.75 g. 0.75 g. 1.50 g. 0.75 g. 0.75 g.

20-29 Kg. 0.75 g. 0.75 g. ── 1.50 g. 0.75 g. 0.75 g. 3.00 g. 1.50 g. 1.50 g

30-39 Kg 1.50 g 0.75 g. 0.75 g. 3.00 g. 1.50 g. 1.50 g. 4.50 g 2.25 g. 2.25 g.

40-49 Kg 3.00 g 1.50 g 1.50 g. 4.50 g. 2.25 g. 2.25 g. 6.00 g. 3.00 g. 3.00 g.

50-59 Kg 3.00 g 1.50 g 1.50 g. 4.50 g. 2.25 g. 2.25 g. 7.50 g. 3.75 g. 3.75 g

60-69 Kg. 3.00 g 1.50 g 1.50 g. 7.50 g. 3.75 g. 3.75 g. 9.00 g. 4.50 g. 4.50 g.

70-79 Kg. 4.50 g 2.25 g 2.25 g 7.50 g. 3.75 g. 3.75 g. 10.5 g. 3.75 - 1.50 g. 3.75 - 1.50 g.

≥ 80 Kg. 4.50 g 2.25 g. 2.25 g 9.00 g. 4.50 g. 4.50 g. 12.5 g. 3.75 - 2.25 g. 3.75 - 2.25g



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RECOMENDACIONES PARA EL USO DEL PAS sachet.

Debe considerarse el siguiente cuadro para la dosificación del PAS sachet.

1. El PAS en su presentación en sachet debe mantenerse refrigerado.

2. Debe ingerirse con una solución cítrica: jugo de naranja o limón, yogurt (de fresa).

3. Para los pacientes pediátricos debe calcularse la dosis de 150mg/Kg x día, dividida en dos dosis. Para lo cual debe recurrirse a los servicios de Farmacia de los Hospitales para el preparado galénico.

B. RECOMENDACIONES GENERALES:

Todo paciente que va a recibir tratamiento por resistencia a drogas debe seguir las siguientes recomendaciones:

• Pedir dos Cultivos de M. tuberculosis (cultivo BK) y Prueba de Sensibilidad ANTES de iniciar el esquema de retratamiento.

• Obtener resultados de Prueba de Sensibilidad del caso índice.

• Una vez que llega el resultado de Prueba de Sensibilidad, presentar inmediatamente la información al Consultor y al CERI para realizar los cambios necesarios en el esquema de tratamiento.

• El médico y la enfermera de la Estrategia de TB del Establecimiento de Salud serán responsables del seguimiento de la Prueba de Sensibilidad.

• Hacer un seguimiento mensual con la finalidad de detectar precozmente RAFAS o fracaso a tratamiento.

• Los pacientes que concluyeron cualquier esquema de Retratamiento para TB MDR deberán ser reevaluados periódicamente por la Estrategia TB (con baciloscopías y cultivo de BK por un tiempo de 2 años: el primer año por lo menos cada 3 meses y el segundo año cada 6 meses).

• Los expedientes de los pacientes declarados de alta de retratamiento en condición de fracaso por el médico tratante y el consultor, deberán ser presentados al CERI para ser ratificados o rectificados y elevados a su vez al CERN para su segunda ratificación.

• No se deberá prolongar el retratamiento por más de 24 meses sin previa solicitud al CERI y al CERN para la aprobación por ambas instancias.

PESO DEL PACIENTE (Kg)

Presentación en PAS – Sachet

< 33 150 mg / Kg de Peso por día, dividido

en 2 dosis (preparado galénico).

33 - 50 8 gr por día (2 sachets) :

- 1 sachet mañanas - 1 sachet noches

50 - 70 8 gr por día (2 sachets):

- 1 sachet mañanas - 1 sachet noches

70 a más 8 a 12 gr. por día.



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C. RETRATAMIENTO INDIVIDUALIZADO PARA TB MDR

Esquema aprobado por el CERI en base a los resultados de la prueba de sensibilidad del paciente.

Dicho esquema deberá ser propuesto por el médico consultor del CERI y puesto a consideración del CERI para su decisión. No iniciar tratamiento sin previa aprobación del CERI.

a. Indicado en:

• Pacientes que cuenten con resultados de pruebas de sensibilidad para fármacos antituberculosis de primera y segunda línea del INS o de laboratorios acreditados por el INS para este fin. La PS no debe tener una antigüedad mayor de 6 meses.

• En la elaboración de los esquemas individualizados debe considerarse la elección de los fármacos en el siguiente orden:

o Armar el Núcleo básico: Fluoroquinolona (Moxifloxacino, Levofloxacino, Ciprofloxacino). Inyectables: Kanamicina, Capreomicina, Amikacina, Estreptomicina.

o Agregar al menos 1 droga de segunda línea oral (Medicamentos del Grupo 4, Ítem 7.2.2): Cicloserina, Etionamida, PAS.

o Agregar drogas orales de primera línea a las cuales se haya demostrado su sensibilidad: Etambutol, Pirazinamida.

• Agregar 2 ó más de las drogas de segunda línea (Medicamentos del Grupo 5, Ítem 7.2.2) según el patrón de resistencia si no se logra alcanzar un esquema con por lo menos 3 drogas nuevas (por lo menos dos de ellas bactericidas):

o Amoxicilina/ácido clavulánico, Claritromicina, Thiocetazona, Linezolid, Imipenem/cilastina, Meropenem, Thioridazina, Isoniacida a altas dosis.

o Estas últimas drogas solo serán aprobadas por decisión del CERN en pacientes que dispongan de prueba de sensibilidad reciente (menor de 3 meses de antigüedad) y que hayan fracaso a tratamiento individualizado de TB MDR demostrada, siendo regulares al tratamiento supervisado.

b. El esquema de retratamiento individualizado:

• Debe contener por lo menos 3 drogas efectivas, de ellas por lo menos 2 con poder bactericida.

• El núcleo básico de retratamiento es una fluoroquinolona más un inyectable.

• Si no es posible elaborar un esquema efectivo o en presencia de resistencia extensa es posible utilizar drogas del Grupo 5 (Ítem 7.2.2).

• No se debe administrar dos Fluoroquinolonas o dos inyectables simultáneamente.

c. Duración del Tratamiento:

• 18 meses: para aquellos con lesión pulmonar mínima (menos de 50% del único pulmón comprometido), no cavitada, sin antecedente de tratamiento previo de ningún tipo, sin comorbilidad presente, regulares al tratamiento, sin antecedentes de cirugía torácica terapéutica por TB MDR, con resistencia únicamente a RMP e INH, con conversión bacteriológica a cultivo negativo dentro de los primeros seis meses de retratamiento.

• 19 a 24 meses: para el resto de pacientes.

d. Para prolongar el tratamiento individualizado por más de 24 meses se requiere



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aprobación previa del Comité Evaluador de Retratamiento Intermedio (CERI) y simultáneamente del Comité Evaluador de Retratamiento Nacional (CERN). De no haberse realizado el trámite con anticipación, se suspenderá dicho tratamiento.

En los casos sometidos a cirugía complementaria el tiempo de tratamiento se definirá en el CERN.

e. Los expedientes de los pacientes declarados de alta de retratamiento deberán ser presentados posteriormente a la UT-TB MDR.

f. Todo paciente en que ha fracasado al tratamiento (2 cultivos positivos después del 6º mes) individualizado debe ser presentado al CERI y luego al CERN.

D. RETRATAMIENTO EMPÍRICO TRANSITORIO PARA TB MDR

a. Es un esquema de tratamiento TRANSITORIO, que se basa en el antecedente del paciente (Contactos, medicamentos previamente utilizados, PS rápidas).

El paciente inicia tratamiento en base a un esquemas elaborado de acuerdo a sus antecedentes, el cual lo recibirá hasta que cuente con el resultado de su Prueba de Sensibilidad, en cuyo momento pasará a esquema individualizado.

b. Dicho esquema deberá ser propuesto por el médico consultor y puesto a consideración del CERI y/o CERN para su decisión final.

c. Todo paciente con indicación de retratamiento empírico transitorio para TB MDR debe ser evaluado directamente por el médico Consultor Intermedio del CERI quien remitirá el caso al CERI de la jurisdicción correspondiente. Asimismo, se debe asegurar el envío de dos muestras para cultivo y Prueba de Sensibilidad, previo al inicio del retratamiento.

d. Se indica e inicia sin disponer de los resultados de la prueba de sensibilidad del paciente, cuando este se encuentra en condición clínica moderada o severamente descompensado, por lo tanto con criterio de hospitalización por tanto hospitalizado y tenga al menos un cultivo positivo.

e. Para la elaboración de dicho esquema se tendrá en consideración lo siguiente:

• El antecedente de fármacos previamente recibidos.

• La prueba de sensibilidad del caso índice TB MDR documentado.

• El esquema de retratamiento recibido por el caso índice y su condición de egreso, si lo hubiera.

• El patrón de resistencia local (áreas de alto riesgo) o regional.

f. Indicado en:

• Paciente Nunca Tratado (nuevo) o Antes Tratado (AT) que es contacto intradomiciliario frecuente de caso índice TB MDR objetivamente documentado por prueba de sensibilidad (del caso índice).

• Pacientes que estando en esquema Primario y cuenta con resultado de una PS rápidas MODS o GRIESS que indica resistencia a R y H.

g. El esquema de retratamiento empírico debe ser modificado al recibirse el resultado de la P.S. del paciente, con lo que se diseñará un esquema individualizado, previa aprobación del CERI y a la UT-TB MDR.

h. Todo expediente de paciente con resultado de prueba de sensibilidad (PS) que indica ser pansensible debe ser re-evaluado por el CERI y UT-TB MDR. Si la prueba corresponde al paciente, este debe ser pasado a esquema con drogas de primera línea.



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i. Duración: Este es un esquema transitorio, hasta tener la Prueba de Sensibilidad. De no contar con ella la duración del tratamiento será determinado por el CERI:

• 18 meses: para aquellos con lesión pulmonar mínima, no cavitada, sin antecedente de tratamiento previo de ningún tipo, sin comorbilidad presente, regulares al tratamiento, sin antecedentes de cirugía torácica terapéutica por TB MDR, caso índice muestra resistencia únicamente a R-H, con conversión bacteriológica a cultivo negativo dentro de los primeros seis meses de retratamiento.

• 24 meses: para el resto de pacientes.

E. ESQUEMA DE RETRATAMIENTO ESTANDARIZADO PARA TB MDR

a. Es un esquema de tratamiento TRANSITORIO, Uniformizado que el paciente recibirá hasta que cuente con una Prueba de Sensibilidad que permita diseñar un esquema individualizado. Es requisito previo indispensable disponer de un cultivo positivo y una PS en proceso.

b. Todo paciente con indicación de retratamiento estandarizado para TB MDR debe ser evaluado directamente por el médico Consultor Intermedio quien remitirá el caso al CERI de la DISA correspondiente. Asimismo, se debe asegurar el envío de dos muestras para cultivo y Prueba de Sensibilidad, previo al inicio del retratamiento. No se iniciará tratamiento sin previa aprobación del CERI.

c. Composición

• El presente esquema incluye las siguientes drogas:

Kanamicina + Quinolona (Ciprofloxacino o Levofloxacino) + Pirazinamida + Ethambutol + Etionamida + Cicloserina.

ESQUEMA ESTANDARIZADO PARA TB MDR

2-4 Km Cxa Z E Eto Cs/ Km2-3 Cxa Z E Eto Cs/ Cx Eto Cs Z E

a: Ciprofloxacino se irá remplazado progresivamente por levofloxacino.

Los pacientes que inician Retratamiento utilizarán Levofloxacino (en vez de Ciprofloxacino). Los pacientes que hayan iniciado retratamiento con Ciprofloxacino continuaran con la misma por el resto del tratamiento.

• Los Inyectables (aminoglucósidos y glicopéptidos) pueden aplicarse por vía INTRAMUSCULAR O ENDOVENOSA en forma diaria durante 2-4 meses y luego aplicar de manera intermitente (2-3 veces por semana), hasta tener por lo menos el resultado de 3 cultivos mensuales negativos consecutivos no seguidos de cultivo positivo u ocho meses de tratamiento cronológico.

d. Indicaciones

• Paciente que fracasó al Esquema Uno, demostrado por cultivo positivo al 4º. mes de tratamiento y que cuenta con Prueba de Sensibilidad en proceso al momento de decidir la terapia.

• Paciente con diagnóstico de TB activa y antecedente de dos tratamientos previos completos y que cuenta con cultivo positivo y Prueba de Sensibilidad en proceso al momento de decidir la terapia.

• Paciente en Esquema Uno con sospecha de TB MDR (según cuestionario



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estandarizado e historia clínica) y con alto riesgo documentado de fallecimiento (por tanto: está hospitalizado) y contar con la auditoria del caso por parte del CERI quien autorizará el inicio de tratamiento. Requisito previo: solicitar dos cultivos en proceso.

e. Duración

• Este es un esquema de tratamiento transitorio, hasta tener la Prueba de Sensibilidad, ella durará:

o 18 meses: para aquellos con lesión pulmonar mínima (máximo 2 de 6 campos), no cavitada, sin antecedente de tratamiento previo de ningún tipo, sin comorbilidad presente, regulares al tratamiento, sin antecedentes de cirugía torácica terapéutica por TB MDR, con conversión bacteriológica a cultivo negativo dentro de los primeros seis meses de retratamiento.

o 24 meses: para el resto de pacientes.

• Recordar que el esquema estandarizado al ser un esquema transitorio, debe agotarse todos los medios para contar con una prueba de sensibilidad y diseñar un esquema de retratamiento individualizado.

• Este esquema se mantiene hasta tener el resultado de la Prueba de Sensibilidad del paciente, en cuyo momento pasará a diseñarse un esquema individualizado, aprobado por el CERI. Si al sexto mes no se tiene el resultado de la Prueba de Sensibilidad, deberá ser reevaluado por el CERI y la UT-TB MDR.

• Todo expediente de paciente con resultado de prueba de sensibilidad (PS) que indica ser pansensible debe ser re-evaluado de URGENCIA por el CERI y UT-TB MDR. De verificarse su condición de pansensible, debe retirarse del retratamiento para TB MDR y recibir drogas de primera línea.

Cuadro N° 9

Factores de Riesgo Asociados a TB resistente y a TB MDR

a. Antecedente de ser contacto de paciente con TB MDR confirmada con Prueba de Sensibilidad (PS) o en tratamiento con drogas de segunda línea.

b. Inmuno-compromiso asociado a exposición intrahospitalaria:

� Comorbilidad VIH,

� Diabetes Mellitus, insuficiencia renal crónica, neoplasias, enfermedades terminales.

� Tratamiento crónico con corticoides.

� Otras condiciones de inmunosupresión

c. Recaída en menos de seis meses de egresar como “curado” de Esquema Uno de tratamiento.

d. Paciente con tuberculosis multitratada (dos o más tratamientos).

e. Personal de salud, activo o cesante. Incluye estudiantes de ciencias de la salud y promotores de salud que trabajan en TB.

f. Residir en los últimos dos años en una zona de elevada prevalencia de TB MDR.



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g. Población privada de libertad o con antecedentes de privación de la libertad.

h. Trabajador de establecimientos penitenciarios.

i. Usuarios de drogas ilegales.

j. Contacto de paciente fallecido por tuberculosis antes tratada.

k. Pacientes con antecedente de tratamiento previo particular y/o auto administrado mayor de 30 días.

l. Paciente con antecedente de irregularidad al tratamiento.

m. Antecedente de hospitalización previa en salas de medicina o emergencia, por más de una semana, por lo menos una vez en los últimos dos años.

n. Tratamiento previo con presencia de Reacción Adversa a Fármacos Antituberculosis (RAFA) que obligó a cambiar a dosis sub óptimas y/o suprimir algún medicamento.

o. Contacto de paciente que fracasó a tratamiento antituberculosis.

F. MANEJO DEL PACIENTE QUE FRACASA AL RETRATAMIENTO INDIVIDUALIZADO

Se define como fracaso al tratamiento individualizado como la presencia de 2 cultivos positivos (1+) consecutivos, con diferencia de por lo menos 30 días entre uno y otro, a partir del sexto de mes de tratamiento regular o a la reaparición de 2 cultivos positivos (1+ o más) a partir del sexto mes de tratamiento regular, luego de la negativización.

Se considera cultivo positivo (1+) a la presencia de 10 colonias o más. En presencia de cultivos con menos de 10 colonias se deben solicitar cultivos seriados y valorar el estado clínico y la evolución radiográfica. También se considerará fracaso ante la presencia de cultivos paucibacilares persistentes (al menos 3) junto con lesiones pulmonares de lenta evolución o resolución.

Debe solicitarse dos nuevas Pruebas de Sensibilidad al momento del fracaso y reevaluarse con resultados.

De no haber otro esquema posible (al menos 3 drogas sensibles), mantener el mismo esquema de tratamiento hasta completar el periodo de 18 meses, luego suspender el mismo y solicitar dos nuevas PS separadas una de otra al menos 30 días (las muestras deberán ser tomadas en el mismo establecimiento de salud).

Con los resultados de estas dos últimas PS el Consultor del CERI evaluará si es posible armar un nuevo esquema de tratamiento con al menos 3 drogas sensibles.

De no ser posible armar un nuevo esquema el Consultor y el Medico Tratante deben dar de alta por fracaso. El caso debe ser presentado al CERI y CERN para la evaluación pertinente, y de corresponder, la ratificación final del fracaso en cada una de esas instancias.

No se autoriza prolongar tratamientos probadamente incapaces de curar por el riesgo de transmisión de TB incurable a la comunidad. El paciente y su familia deberán continuar recibiendo el apoyo alimentario. Se brindará examen periódico gratuito a la familia.



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G. RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DE TB RESISTENTE NO MDR

Dado que en el país los pacientes tienen mayor acceso de Pruebas de Sensibilidad, se puede no solo diagnosticar Tuberculosis MDR sino otros patrones de resistencia (mono o polirresistencias) y estando en el proceso de universalización de Pruebas de Sensibilidad rápida es necesario dar pautas del manejo de algunas de estas formas de Mono o Polirresistencias más frecuentemente presentadas. En general estos casos requieren tratamientos menos complejos y por menos tiempo (9 a 12 meses).

G.1 RECOMENDACIONES PARA CASOS DE RESISTENCIA A ISONIAZIDA CON PRUEBAS DE SENSIBILIDAD RAPIDAS

En pacientes que inician Esquema Uno y que se obtiene resultados de pruebas rápidas con resistencia a H, es necesario definir esquemas que permitan garantizar terapias adecuadas en espera de la prueba de sensibilidad convencional; para lo cual debe considerarse las siguientes condiciones:

1. Resultado de resistencia a H obtenido al 1º MES DE TRATAMIENTO con Esquema Uno:

- 9 REZ diario

- Se puede agregar Ciprofloxacino en casos de lesión pulmonar extensa y/o cavitada mayor de 4cm; con evaluación del consultor y la Unidad Técnica

- Seguimiento debe ser con cultivos mensuales (al menos 2º, 4º mes y al momento del alta).

- Obtener prueba de sensibilidad convencional y re-evaluación con dichos resultados.

2. Resultado de resistencia a H obtenido al 2° MES DE TRATAMIENTO con Esquema Uno:

- 8 REZ diario.

- Obtener prueba de sensibilidad convencional y re-evaluación con dichos resultados.

- Seguimiento con cultivos mensuales (al menos 2º , 4º mes y al momento del alta)

- Se puede agregar una quinolona (Ciprofloxacino o Levofloxacino según la disponibilidad) en casos de lesión pulmonar extensa (> de 2 de 6 campos) y/o cavitada mayor de 4cm; con evaluación del consultor y la Unidad Técnica.

3. Resultado de resistencia a H obtenido en la SEGUNDA FASE (ENTRE 3º Y 6º MES DE TRATAMIENTO) con Esquema Uno, que cursa con BUENA EVOLUCIÓN clínica, radiológica y bacteriológica:

- Suspender H

- Antes de tomar la decisión de elaborar el esquema de tratamiento es necesario recuperar la Prueba de sensibilidad a drogas de primera línea de la DISA o de primera y segunda línea del INS si la hubiese.



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- R E Z Cpx a dosis diaria hasta completar 9 meses de tratamiento con evaluación del consultor y de la Unidad Técnica

- Seguimiento debe ser con cultivos mensuales.

4. Resultado de resistencia a H obtenido en la SEGUNDA FASE (ENTRE 3º Y 6º MES DE TRATAMIENTO) con Esquema Uno, que cursa con MALA EVOLUCION radiológica y bacteriológica:

- Recuperar la PS inicial en el laboratorio referencial e Instituto Nacional de Salud.

- Solicitar nueva PS.

- Suspender el tratamiento.

- Caso debe ser presentado al CERI para su discusión habiendo verificado que paciente cuente con al menos 1 cultivo positivo (+).

G.2 RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DE CASOS DE MONO O POLIRRESISTENCIAS CON RESULTADO DE PRUEBA DE SENSIBILIDAD CONVENCIONAL (“Primera” o “Primera y Segunda línea”)

Un grupo de personas con TB tienen resistencia del tipo no MDR (resistencia a otras drogas diferentes de la resistencia simultánea a Isoniacida y Rifampicina). En algunas formas de este tipo de resistencias, el esquema de tratamiento no requiere de tantas drogas ni ser tan prolongado como en TB MDR.

Para catalogar a un paciente de Monorresistente o Poli resistente requiere que tenga una PS convencional, al menos a todas las drogas de 1° línea.

En toda forma de resistencia la segunda fase es a dosis diaria.

A continuación se dan esquemas de tratamiento para Mono y Poli resistencias NO MDR, que cuenta con PS convencional.

Cuadro N° 10. Manejo de Resistencia No MDR

RESISTENCIAS ESQUEMA SUGERIDO DURACIÓN

H 2RZECx* / 7RECx 9 m

H + S 2RZECx* / 7RECx 9 m

H + E 2RZCx*S3 / 7RZCx (a) 9 m

H + E +S (1) 2RZCx*K3 / 7RZCx (a) 9m a 12 m

E + Z 2RHCx*S3 / 7RH 9 m

H + Z 2RECx* S3 / 7RECx (a) 9m a 12 m

H + E + Z (2) SRCx*Eto (a) 18 meses. Mantener inyectable hasta obtener 3 cultivos (-) consecutivos.

Z 2RHE / 7 RH (b) (c) 9 m

E 2RHZ / 4 RH (b) 6 m

Adaptado de: (a): WHO. Guidelines for the programatic management of drug-resistant tuberculosis. EMERGENCY UPDATE



25

2008. WHO/HTM/TB/2008.4020. (b): Royal College of Physicians. TUBERCULOSIS: Clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control. Marzo 2006. http://guidance.nice.org.uk/CG33/Guidance/pdf/English (c): Ministry of Health 2002. Guidelines for Tuberculosis Control in New Zealand 2003. Wellington: Ministry of

Health. http://www.moh.govt.nz * Usar Levofloxacino en caso de estar disponible, en vez de Ciprofloxacino. (1) (2): En caso que la PS se conozca recién al terminar la 1ª fase o en el transcurso de 2ª fase solicitar evaluación urgente al CERN y UT TB MDR.

H. TRATAMIENTO DE LA TB XDR (EXTREMADAMENTE RESISTENTE O TB ULTRA RESISTENTE).

Tuberculosis extremadamente resistente (TB XDR) se define como la resistencia simultánea a los dos núcleos principales para el tratamiento de la TB:

� Núcleo del tratamiento de la TB sensible: R-H

� Núcleo del tratamiento de la TB MDR: quinolona + inyectable de 2ª línea (Kanamicina, Capreomicina o Amikacina).

� TB XDR será por lo tanto la enfermedad tuberculosa producida por una cepa de Mycobacterium tuberculosis que es resistente simultáneamente a: H + R + una fluoroquinolona + un inyectable de 2ª línea.

Son raros los casos XDR que tienen resistencia únicamente a 2 drogas de segunda línea.

El grupo de personas que no cura no tiene en el momento alternativas terapéuticas con las drogas que actualmente utilizamos en el país en el manejo de la TB y TB MDR, por ello es imprescindible brindar alternativas de tratamiento a estas formas muy severas de TB a fin de buscar su curación y contener su transmisión y expansión.

Principios del Tratamiento de TB XDR

a. El diagnóstico es exclusivamente por criterio laboratorial basado en la PS.

b. Es IMPRESCINDIBLE contar con una Prueba de sensibilidad. En los casos que sean detectados con patrón de resistencia XDR debe solicitarse inmediatamente una nueva Prueba de sensibilidad y Tipificación de la Mycobacteria.

c. En estos casos hay necesidad de armar un esquema siguiendo los mismos principios de la terapia combinada de TB: por lo menos 3 drogas nuevas de las cuales al menos 2 deben ser bactericidas.

d. Debe incluirse una Quinolona de última generación, en el país se cuenta con Moxifloxacino.

e. Debe incluirse un inyectable: al que el paciente es sensible según la prueba de sensibilidad, si el paciente es resistente a todos los inyectables optar por el inyectable al que menos se ha expuesto.

f. Se puede utilizar todas aquellas drogas a las que el Mycobacteriun Tuberculosis aún fuera sensible (demostrado por PS), o algunas a las que el paciente no haya sido expuesto previamente (Ver Cuadro N° 2. Medicamentos de 2ª línea para el manejo Tuberculosis Resistente a Drogas - Características clínico farmacológicas)

g. El tratamiento, al menos en su inicio es hospitalizado.

h. El tiempo de tratamiento para fines operacionales será de 24 meses.

i. El manejo de estos casos debe ser estrictamente por un medico neumólogo



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experto en TB MDR.

j. Si la lesión radiológica es cavitada y localizada debe valorarse oportunamente la cirugía de tórax complementaria al tratamiento medicamentoso.

k. El acceso a estos medicamentos es absolutamente restringido bajo aprobación de la Unidad Técnica de TB MDR y CERN. Los pacientes que accedan a estas drogas deben tener documentado el antecedente de haber recibido sus tratamientos previos de manera regular y estrictamente supervisada, así como la dirección domiciliaria previamente documentada.

l. A continuación se hace la descripción de medicamentos que podrían utilizarse en TB XDR, los mismos que están incluidos en el cuadro Nº 2:

1. CLARITROMICINA

Algunas cepas de M. tb son susceptibles a Claritromicina. Algunas investigaciones han mostrado que revierte la resistencia a RMP lo que ha llevado a que se investigue el uso de la familia de eritromicinas en TB. Dosis: 500 mg c/12h o 1g/día (en presentación de liberación sostenida). Puede tomarse con o sin alimentos. No debería usarse en gestante a menos que sea imprescindible.

Stephen J. Cavalieri, Jon R. Biehle, W. Eugene Sanders. Synergistic activities of clarithromycin and antituberculous drugs against multidrug-resistant mycobacterium tuberculosis. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, July 1995, p. 1542–1545

2. LINEZOLID

Es un antibiótico sintético del grupo de las oxazoIidinonas. Es bactericida frente al Mycobacterium tuberculosis incluso en aquellas cepas MDR o XDR. Sólo se ha reportado menos del 1% de resistencia al Linezolid. La dosis de inicio de tratamiento es de 600 mg EV o VO cada 12 horas por las 4 a 8 primeras semanas o hasta la negativización sostenida del esputo o hasta la aparición de reacciones adversas y luego se puede reducir a 600 mg EV o VO al día por el resto de la duración del tratamiento. La dosis podría ser de 300 mg una vez al día luego de las 8 primeras semanas de tratamiento (para pacientes de menos de 45 Kg). Puede tomarse con o sin alimentos. No indicado en gestantes. No se requiere ajuste en insuficiencia renal ni hepática. Reacciones adversas: mielosupresión, diarrea, nausea, neuropatía óptica y periférica. 1. Guidelines for the Programmatic management of tuberculosis. Emergency Update 2008.

WHO/HTM/TB/2008.402 2. Abbate et al. Tuberculosis extremadamente resistente (XDR-TB) en Argentina: Aspectos

destacables epidemiológicos, bacteriológicos, terapéuticos y evolutivos. Revista Argentina de Medicina Respiratoria 2007 N°1:19-25

3. Migliori GB et al. A retrospective TBNET assessment of Linezolid safety, tolerability and efficacy in multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J 2009;34:387-393

4. Koh et al. Daily 300 mg of Linezolid for the treatment of intractable multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. J antimicrob chemother. 2009 aug;64(2):388-91

5. Bent von der Lippea, Per Sandvenb, Oddbjørn Brubakk. Efficacy and safety of linezolid in multidrug resistant tuberculosis (mdr-tb) - a report of ten cases. Journal of Infection (2006)52,92-96

3. CLOFAZIMINE

Activo in vitro contra M. tb. Dosis: 100-200 mg vía oral. Se ha usado anteriormente en Perú en TB MDR. RAFA más frecuente: coloración rosado salmón de la piel, conjuntiva, cornea y fluidos corporales.



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4. IMIPENEM/Cilastatina

Junto con algunas drogas del grupo de las penicilinas ha demostrado actividad bactericida. Debe considerarse el tratamiento con Imipenem siempre en presencia de por lo menos otras 2 drogas nuevas. La dosis se recomienda que sea dos veces al día utilizando la mayor concentración posible y tolerada.

Chambers HF, Turner J, Schecter GF, Kawamura M, Hopewell PC. Imipenem for treatment of tuberculosis in mice and humans. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jul;49(7):2816-21

5. MEROPENEM

Puede considerarse una mejor opción que el Imipenem bajo los mismos principios debido a que pertenecen al mismo grupo de antibióticos

Jean-Emmanuel Hugonnet, Lee W Tremblay, Helena I Boshoff et al. Meropenem-clavulanate is effective against extensive drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Science 27 Feb 2009, 323.

6. THIORIDAZINA

Es un antipsicótico con potente acción bactericida frente al Mycobacterium tuberculosis. Utilizado en enfermedades psiquiátricas originalmente. Se concentra varias veces más en el nivel intracelular. El inicio de la terapia debe ser luego de una evaluación cardiológica y el aumento de la dosis debe ser progresivo. Su uso debe ser en conjunto con el especialista en Psiquiatría.

Amaral, L., Viveiros, M., and Kristiansen, J.E. “Non-Antibiotics”: Alternative Therapy for the Management of MDRTB and MRSA in Economically Disadvantaged Countries. Current Drug Targets. 2006 Jul; Volume 7, Number 7: 887- 91;

Leonard Amaral, Jette A Kristiansen, Miguel Viveiros, et al. Activity of phenotiazines against antibiotic-resistant micobacterium tuberculosis: a review supporting further studies that may elucidate the potential use of thioridazine as antituberculosis therapy. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2001, 47, 505-511.

H.K.Thanacoody :Thioridazine resurrection as an antimicrobial agent?. Br J. Clin Pharmacol 64:5, 566-74,2007.

7.5.4. INDICACIONES TERAPÉUTICAS ESPECIALES

A. TUBERCULOSIS INFANTIL

Los criterios utilizados para adultos son válidos también para los niños, con la excepción de ser manejados según dosis por peso.

En menores de 7 años de edad evaluar riesgo beneficio de utilizar Etambutol y Quinolonas. Sin embargo, la experiencia nacional demuestra que a dosis por kilogramo de peso que no excedan de las recomendadas no se ha encontrado reacciones adversas a estas drogas.

Debido a que los niños no refieren de manera apropiada potenciales eventos adversos, es necesario que el tratamiento sea indicado y seguido por el médico de referencia, experto en TB.

Los niños que son contactos de casos índices en retratamiento anterior o actual para TB MDR deberán ser evaluados por el Consultor Intermedio y CERI para la decisión terapéutica.

B. TUBERCULOSIS EXTRAPULMONAR

Para las formas extrapulmonares de la Tuberculosis en pacientes nunca tratados se emplea el Esquema Uno.



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En los casos de Recaídas o Abandono Recuperado o TB MDR de localización extra-pulmonar éstos recibirán los mismos esquemas que se utilizan para tuberculosis pulmonar.

C. MANEJO DE LA TUBERCULOSIS EN LA INSUFICIENCIA HEPÁTICA

Entiéndase aquella disfunción hepática o insuficiencia previa al inicio del tratamiento antituberculosis.

Si la disfunción hepática previa al tratamiento antituberculosis es debida a la propia tuberculosis, los resultados de laboratorio anormales deben normalizarse a las pocas semanas de iniciado el mismo.

Otros fármacos que el paciente recibe concomitantemente también deben ser considerados como causantes de la disfunción hepática.

La Insuficiencia Hepática es la pérdida de la función normal del hígado; y se puede clasificar tal disfunción de acuerdo a los criterios de Child-Pugh (Cuadro N° 11). Esta clasificación se correlaciona con la sobrevida a uno y dos años y se aplica a pacientes con Cirrosis Hepática, pudiendo ser de utilidad en pacientes con disfunción hepática aún no diagnosticado de cirrosis2,7,5.

Cuadro N° 11 Parámetro para la clasificación Child-Pugh

Parámetros\Puntaje 1 2 3

1. Ascitis No Leve Severo

2. Albúmina >3.5 2.8 – 3.5 < 2.8

3. Bilirrubina <2 2 – 3 >3

4. Encefalopatía No Grado I – II Grado III - IV

5. Tiempo de Protrombina (alteración)

%: >50

Tiempo: 1” – 3”

INR: <1.7

40 – 50%

4” – 6”

1.8 – 2.3

<40%

>6”

>2.3

Sumatoria de puntaje 5 10 15

Clasificación Child-Pugh

Clase Sumatoria de

Puntaje

Sobrevida a 1 año (%) Sobrevida a 2 años (%)

A 5 - 6 100 85

B 7 - 9 80 60

C 10 - 15 45 35



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Cuadro N° 12. Uso de Drogas Anti TB según Severidad de la Disfunción Hepática

CHILD – PUGH Clase A Clase B Clase C

Pirazinamida

Uso con seguridad

Usar con precaución Evitar su uso

Etambutol

Uso con seguridad Uso con seguridad Aminoglucósidos

Polipéptidos

Fluoroquinolonas

Ethionamida Usar con precaución Evitar su uso

Cicloserina Uso con seguridad Uso con seguridad

PAS Usar con precaución Evitar su uso

Otros Evaluar el caso individualmente

Evaluar el caso individualmente

Evaluar el caso individualmente

Usar con precaución: ajustar la dosis estrictamente al peso del paciente. Realizar monitorización periódica de la función hepática semanalmente el primer mes y luego mensualmente el resto del tratamiento. Uso con seguridad: Ajustar la dosis al peso del paciente. Seguimiento de manera similar a la población en general.

Esquemas Sugeridos:

• Child-Pugh A: Puede elaborarse cualquier esquema de acuerdo a las guías de MDR o de TB pansensible.

• Child-Pugh B: Inyectable – Quinolona – Cs – E – Eth - Pas

� Inyectable y quinolonas: Cualquiera de los fármacos

� Cs- E: Usar con seguridad

� Eth – Pas - Z: Dosis calculada de manera exacta según peso del paciente (PCI en caso de pacientes obesos y corregidas según FCDP)

� Monitorización hepática

• Child-Pugh C: Inyectable – Quinolona – E – Cs

• Inyectable y quinolonas: se puede usar cualquiera de los fármacos de este grupo con seguridad.

• Cs- E: Usar con seguridad.

• Elegir primero Eth, luego Pas y evitar Z: Dosis calculada de manera exacta según peso del paciente (PCI en caso de pacientes obesos y corregidas según FCDP). La introducción de estas drogas debe ser individual, consecutiva y a dosis crecientes de 3 a 4 días.

• Cálculo del Peso Corporal Ideal (PCI) para Mujeres: 45 Kg + 0.9 Kg/cm de talla sobre los 150 cm y para Hombres: 50 Kg + 0.9 Kg/cm de talla sobre los 150 cm cuando se trata de drogas de Primera Línea: H-R-E-Z-S.

• Para las dosis de los fármacos de segunda línea (quinolonas y aminoglucósidos), se recomienda la fórmula de Devine: Dosis diaria según Peso: PCI + FCDP x (Peso actual – PCI) Kg. Donde FCDP es el Factor de corrección de dosis según peso. Amikacina=0.38. Ciprofloxacino=0.45, y para el resto de fármacos de segunda línea: 0.3.

• Monitorización hepática frecuente: semanal el primer mes y mensual durante el tratamiento. En caso de Alteración de la función hepática basal



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retirar las drogas hepatotóxicas: primero suspender Z, luego Q-Pas y luego Eth.

• Los pacientes con insuficiencia hepática con diagnóstico previo a la enfermedad tuberculosa deben tener una prueba de función hepática antes del inicio del tratamiento.

D. HEPATITIS TUBERCULOSA

Demostrada la presencia de M. tuberculosis, debe recibir el esquema convencional de TB. Debe ser manejado conjuntamente con el gastroenterólogo por el riesgo de la citolisis hepática que conlleva el tratamiento.

Hacer monitoreo periódico de pruebas hepáticas en pacientes con enfermedad hepática.

E. TUBERCULOSIS EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA

La disfunción renal altera el curso del tratamiento debido a que muchas drogas se metabolizan o excretan a través de los riñones. Los pacientes con Insuficiencia Renal Crónica Terminal (IRCT), tienen un riesgo de 10 a 25 veces más de desarrollar tuberculosis que la población general. El disminuir la dosis de algunos medicamentos no es el mejor método de tratar la enfermedad, aunque se pueda evitar la toxicidad, las concetraciones séricas son demasiado bajas para alzanzar efecto terapéutico y se corre el riesgo de desarrollar resistencia. Por la tanto, la recomendación es incrementar el intervalo antes que disminuir la dosis

Para el cálculo del grado de severidad de la Insuficiencia Renal Crónica se utiliza la fórmula de Cockroft-Gault que requiere conocer el valor de la creatinina sérica y del Peso Corporal Ideal (PCI):

CUADRO N° 13. Cálculo de Depuracion de Creatinina.

Grados de severidad de la insuficiencia renal crónica según depuración de creatinina:

Leve : 60 – 120 mL / min

Insuficiencia Renal Moderada : 30 -59 mL / min

Insuficiencia Renal Avanzada : 10 – 29 mL / min

Insuficiencia Rena Terminal : menos de 10 mL / min18

Una vez establecido el grado de Insuficiencia Renal, las drogas que son aclaradas o depuradas por el riñón en pacientes con grado avanzado o terminal (depuración de creatinina menor de 30 ml/min) o que reciben hemodiálisis se realiza de la misma manera, incrementando el intervalo de administración y no su concentración por Kg de peso. En estos pacientes es necesaria la profilaxis con Piridoxina.

Depuración de Creatinina o Tasa de Filtrado Glomerular

=Peso Corporal Ideal X (140 - Edad en años)

72 X Creatinina Sérica

mL/min (x 0.85 si es mujer)



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Cuadro N° 14. Fármacos Antituberculosis en Insuficiencia Renal Avanzada,

Terminal o Hemodiálisis

Droga Cambio en Frecuencia

Dosis recomendada y frecuencia cuando la Depuración de Creatinina es Menor o igual a 30 mL/minuto o cuando el paciente se encuentra en

hemodiálisis o diálisis peritoneal

Ethambutol Sí requiere 20 – 25 mg/Kg 3 veces por semana: Si se encuentra en IRCT o si recibe hemodiálisis 3 veces por semana. 45 mg/Kg 2 veces por semana: Si recibe hemodiálisis 2 veces por semana. 90 mg/Kg 1 vez por semana: Si

recibe hemodiálisis una vez por semana. El Etambutol No debe administrarse diario. Debe

administrarse luego de 4 a 6 horas de la diálisis

Pirazinamida Sí requiere 25 – 30 mg/Kg. 3 veces por semana. No diario

Ciprofloxacino Sí requiere 1000 – 1500 mg por dosis. 3 veces por semana. No diario

Ofloxacino Sí requiere 600 – 800 mg por dosis. 3 veces por semana. No diario

Levofloxacino Sí requiere 750 – 1000 mg por dosis. 3 veces por semana. No diario

Moxifloxacino No requiere 400 mg diario

Cicloserina Sí requiere 250 mg/día o 500 mg 3 veces por semana (se recomienda esta última dosificación)

Ethionamida No requiere Dosis Habitual

PAS SAchet No requiere 4 g cada 12 horas

Q-PAS Sí requiere 150 mg/Kg 3 veces por semana. No diario

Estreptomicina Sí requiere 12 – 15 mg/Kg. 3 veces por semana. No diario

Kanamicina Sí requiere 12 – 15 mg/Kg. 3 veces por semana. No diario

Amikacina Sí requiere 12 – 15 mg/Kg. 3 veces por semana. No diario

Capreomicina Sí requiere 12 – 15 mg/Kg. 3 veces por semana. No diario

Por lo tanto, el esquema recomendado para pacientes con insuficiencia renal avanzada, terminal o en diálisis es: Cm3 – Mfx (Lfx – Cpx) – E3 – Z3 – Eto – Cs3 – PAS Sachet. Para pacientes com insuficiencia renal no avanzada o terminal (depuración de creatinina mayor a 30 mL/minuto) los esquemas pueden incluir los otros inyectables y fluoroquinolonas

El manejo debe hacerse en conjunto con el médico nefrólogo que tenga conocimientos sobre el uso de fármacos antituberculosos. El conjunto con el nefrólogo se determinaría cual es la mejor opción de diálisis del paciente, ya sea la hemodiálisis o la peritoneal teniendo en cuenta que las salas de hemodiálisis son comunes y que el paciente podría pasar más de 3 horas en un ambiente cerrado con exposición de riesgo para el personal de salud y el resto de pacientes.

F. TUBERCULOSIS Y DIABETES MELLITUS.

a. Perú tiene una elevada prevalencia de Diabetes Mellitus en población adulta



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urbana. La Diabetes no controlada puede predisponer al desarrollo de la enfermedad por TB y la TB a su vez puede descompensar la Diabetes.

b. Se recomienda solicitar glicemia en ayunas a todo paciente con TB mayor de 40 años.

c. Debe ser evaluado periódicamente por el experto regional en Diabetes o Endocrinólogo.

d. Sospechar la presencia de Diabetes en caso de:

- Antecedentes familiares de Diabetes

- Obesidad

- Poliuria, polifagia, polidipsia.

- Antecedente de episodio de Hiperglicemia mayor de 120 mg/dl por lo menos una vez.

e. A todo paciente Diabético a quien se le diagnostica TB:

- Solicitar cultivo de BK y Prueba de Sensibilidad al inicio de tratamiento.

- Solicitar Glucosa y Hb Glicosilada al inicio de tratamiento.

- Control mensual de Glicemia.

- Evaluación mensual por los médicos tratantes.

- Reevaluación con resultado de Prueba de Sensibilidad y presentar al Consultor y al CERI

- Se recomienda uso de Insulina para un mejor control de la Glucosa. Hacer interconsulta con Servicio Social en caso que el paciente no pueda acceder a tratamiento anti-diabético.

- Es necesario un incremento en la dosis de los anti-diabéticos orales (ADO) debido a su interacción con la Rifampicina.

- Se recomienda Insulina si el control metabólico no se consigue con ADO

- Es posible el control de la glicemia con ADO durante el uso de fármacos de segunda línea

- Pedir Bk y cultivo al alta de tratamiento, y seguimiento por seis meses.

- Se puede brindar quimio-profilaxis auto administrada con INH por seis meses post término del tratamiento con Esquema Uno.

- Se recomienda controles radiográficos (incidencia P-A) al inicio del tratamiento, al finalizar la 1ª fase y al final del tratamiento).

G. TUBERCULOSIS Y GESTACIÓN

La TB pulmonar activa en la gestación, incrementa los eventos perinatales de bajo peso al nacer, pequeño para la edad gestacional, prematuridad, placenta ácreta, placenta previa, distress fetal agudo y muerte perinatal. El aborto terapéutico no está indicado. El riesgo como consecuencia de retardar el inicio de tratamiento es mayor que el riesgo de eventos adversos por medicamentos.

Estos casos deben ser notificados a la Estrategia Sanitaria Nacional de Salud Sexual y Reproductiva.

La radiografía no está contraindicada como método de ayuda diagnóstica, toda vez que la radiación emitida es ínfima para provocar teratogenicidad; sin embargo, es imperativo que las gestantes usen barreras de protección abdomino-pélvica como el



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mandil de plomo.

Esta indicado el tratamiento con drogas de primera línea (H,R,Z,E). Los aminoglucósidos como estreptomicina, Kanamicina y otros se pueden indicar para tratamiento a partir del segundo trimestre, en caso necesario se pueden utilizar antes evaluando riesgo beneficio y con previa firma del consentimiento informado por la gestante y la pareja.

La Estreptomicina, Isoniacida, Rifampicina y Etambutol cruzan la barrera placentaria. La Isoniacida no tiene efecto teratogénico conocido, respecto al Etambutol no se ha reportado teratogenicidad y Rifampicina se ha utilizado extensamente sin evidencia de efecto adverso. Las concentraciones de Estreptomicina en la leche materna no son terapéuticas para el Recién nacido.

Los agentes antituberculosis pueden secretarse por la lactancia materna en pequeñas cantidades sin embargo la lactancia puede continuarse durante el tratamiento de TB, con la recomendación de protección respiratoria apropiada (uso de mascarilla quirúrgica por parte de la madre).

En caso de gestantes con enfermedad TB MDR evaluar riesgo beneficio del esquema de tratamiento indicado o propuesto. Debe contarse con decisión informada de la gestante, pareja o familiar tutor.

H. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS EN OBESIDAD.

El peso ideal debe estar entre 20-25del IMC. Según los Lineamientos para la Identificación, Evaluación y Tratamiento del Sobrepeso y la Obesidad en Adultos, publicados por el Instituto Nacional de Higiene Estadounidense en 1998, una persona que posea un IMC entre 25 y 29,9 kg /m2 se considera que tiene sobrepeso y más de 30 es obesidad.

Cuadro N° 15. Cálculo de Índice de Masa Corporal.

Índice de Masa Corporal (IMC): Peso (en K) / Talla 2 (en cm)

Cuadro N° 16. Clasificación del Índice de Masa Corporal.

<20 20-25 25-30 >30

Muy delgado Normal Sobrepeso Obesidad

Cuadro N° 17. Cuadro de dosis de medicamentos anti TB en caso de obesidad.

MEDICAMENTO DOSIS DOSIS MÁXIMA

R 10 mg/d 600 mg

H En 2ª. fase: 15 mg/K/d 900 mg

Z Calcular sobre peso corporal magro

E Calcular sobre peso corporal magro

Kn, Amk, S, Cm En personas marcadamente obesas (IMC>40) debe reajustarse la dosis hacia abajo pues las dosis basadas en el peso actual pueden producir concentraciones supra-terapéuticas.

El peso ajustado sugerido es el Peso

Corporal Ideal más 40% del exceso de peso.



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7.5. TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO

A. NUTRICIÓN

o Procurar asegurar una nutrición adecuada del paciente con la finalidad de lograr un incremento de peso significativo. Esta debe ser rica en proteínas de alto valor biológico. En pacientes crónicos con tendencia a retener CO2, deben recibir dieta baja en carbohidratos. Se debe medir el índice de masa corporal en forma periódica.

o De acuerdo a la complejidad del establecimiento de salud solicitar evaluación del nutricionista en todos los casos donde se cuente con este recurso.

o Hay que recordar que se debe dar suplemento de vitaminas (Piridoxina), para evitar los efectos adversos en todos aquellos casos necesarios (diabetes, pacientes con TB MDR en retratamiento, desnutridos, gestantes, alcohólicos, adultos mayores de más de 65 años).

o La dosis preventiva de Piridoxina es de 25 mg en presencia de comorbilidades que así lo requieran (embarazo, pediatría, insuficiencia renal o hepática, desnutrición, síndromes carenciales)

o Para el tratamiento de la neuropatía la dosis de Piridoxina es 150 mg/día.

o En pacientes que se encuentran recibiendo Cicloserina deben recibir 50 mg. de Piridoxina por cada 250 mg. de Cicloserina.

o Los aspectos nutricionales deben ser manejados conjuntamente con la Estrategia Sanitaria de Alimentación y Nutrición Saludable.

o Los pacientes que reciban Linezolid deben recibir Piridoxina a dosis de 150 a 200 mg al día.

o Vitamina A en zonas en que haya deficiencias.

o Vitamina D: 600 000 UI vía oral cada 2 semanas el primer mes y luego una dosis mensual durante el tratamiento

B. CIRUGÍA

Está indicada en aquellos pacientes con enfermedad TB MDR/XDR con lesiones localizadas persistentes, en quienes existe el riesgo de fracaso al tratamiento. Se indica de manera precoz sobre todo en pacientes con patrones de resistencia a múltiples fármacos de primera y segunda línea y en casos de pacientes con TB XDR.

C. CORTICOIDES

Esta indicado en TB miliar y TB con inflamación de serosas (TB pleural, intestinal y/o peritoneal, pericárdica y meníngea). La dosis recomendada es 1-1.5 mg/Kg/día de Prednisona (o su equivalente) por 2-4 semanas.

También está indicado su uso en RAFA moderada a severa en dosis: 1-2 mg/Kg./día de Prednisona (o su equivalente) durante el tiempo necesario para controlar el evento adverso.

Algunos expertos sugieren que en TB MDR con enfermedad pulmonar extensa sería conveniente incluir corticoides en la terapia.

D. REPOSO FÍSICO

Se recomienda reposo físico total o relativo por lo menos durante la primera fase del tratamiento. Esta indicación corresponde al médico tratante.



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El descanso médico procede según las normas legales nacionales y debería ser de al menos dos meses. En el caso de TB MDR el descanso médico debería ser de por lo menos 6 meses consecutivos desde el inicio de retratamiento.

Se recomienda rehabilitación respiratoria en el curso del tratamiento en aquellos pacientes con lesión pulmonar importante.

E. TERAPIA PSICOLÓGICA Y SOCIAL

La terapia psicológica es importante durante el tratamiento pues muchos pacientes presentan depresión reactiva al conocer su diagnóstico o en el curso de un tratamiento prolongado o tienen previamente comorbilidad asociada a salud mental.

Algunos medicamentos como Isoniacida, Ciprofloxacina, Ethionamida y Cicloserina tienen efectos colaterales neuro-psiquiátricos.

Es muy importante que el personal de salud evite palabras y actitudes discriminatorias. Hay que dar información adecuada, ganarse la confianza y entender las circunstancias de vida del enfermo.

Promover la formación de grupos de apoyo entre los pacientes del Establecimiento de salud.

esquema de tbc peru.pdf

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