enfermedad inflamatoria intestinal colitis ulcerativa tratamiento

Enfermedad Inflamatoria IntestinalTratamiento

Colitis Ulcerativa

Definición

• Condición inflamatoria crónica• Inflamación continúa de la mucosa del colon

sin granulomas en la biopsia • Afecta recto y extensión variable del colon en

continuidad• Curso con recaídas y remisiones

Silverberg MS. Can J Gastroenterol 2005;19:5–36

Tratamiento

Actividad• Clínica y bioquímica• Endoscópica• Histológica

Distribución • Proctitis • Izquierda • Extensa

Patrón de la Enfermedad • Frecuencia de recaídas• Respuesta a medicamentos previos • Efectos adversos• Manifestaciones extraintestinales

Dignass A. J Cohns Colitis 2012; 6: 965-90

Basado en criterios clínicos y bioquímicos

Truelove SC. Br Med J 1955; 2:1041–8

Fácil de aplicar a pacientes ambulatorios

Define admisión para tratamiento intensivo

Define desenlace (70% de respuesta a terapia intensiva) - Severa

Montreal


Endoscópicos

Score 0 1 2 3Barón Normal:

• Mucosa mate• Patrón de

ramificación vascular claro

• No sagrado espontaneo/toque

Anormal , No hemorragica

Sangrado con el toque, no espontaneo

Sangrado espontaneo y toque

Schroeder Normal o inactivo Leve: Eritema, leve friabilidad, ↓patrón vascular

Moderado: Eritema marcadoPatrón vascular ausenteFriabilidad, erosiones

Severa: Sangrado espontaneo,Ulceración

Feagan Normal Mucosa Granular:Patrón vascular no visible;No friable;Hiperemia

Mucosa friable;No sangrado espontaneo

Mucosa con sangrado espontaneo


Travis SP. Gut 2012; 61: 535-42

Evaluación Histológica

Arquitectura • Ramificación, distorsión y

atrofia de las criptas • Irregularidad de la superficie

Anormalidades epiteliales• Depleción de mucina • Metaplasia de células de

paneth

Inflamatorias• ↑celularidad de la lámina

propia • Plasmacitosis basal • Agregados linfoides • Eosinofilos en la lámina propia


HistologíaActividad

Daño epitelial – neutrófilos

Plasmacitosis basal

Marcadores de actividad

Predictores de recaída

Nishio Y. Gut 2006;55:1760–7

Distribución Extensión Macroscópica (Montreal)

Termino Distribución Descripción

E1 Proctitis Limitado al Recto

E2 Izquierda Distal a la flexura esplénica

E3 Extensa Proximal a la flexura esplénica


Sigmoidoscopia + biopsia • Colitis CMV • Prolapso mucosa rectal • Enf de Crohn• Malignidad• Sangrado Hemorroidal

Cultivo/microscopia – Heces • C. difficile • Parasitos (amibiasis)

Torres J. Inflamm Bowel Dis 2012; 18:1356–63

Tratamiento según distribución y severidad

Proctitis leve o moderada

• Mesalazina tópica

• OR vs placebo • Remisión sintomática 8.3 (8 ensayos, 95% IC 4.28 a 16.12; p<0.00001)• Remisión Endoscópica 5.3 (7 ensayos, 95% IC 3.15 a 8.92; p<0.00001)• Remisión Histológica 6.3 (5 ensayos, 95% IC 2.74 a 14.40; p<0.0001).

• Supositorios > Enemas

• Dosis > 1 gr día – No > respuesta

• 1 vez día = dosis divididas Marshall JK. Cochrane Database Syst Rev 2010Lamet M. Dig Dis Sci 2011; 56:513–22.

Proctitis Leve o moderada

• Mesalazina tópica > esteroides tópicos• Remisión sintomática (OR 2.42, 95% IC 1.72–3.41)• Remisión Endoscópica (OR 1.89, 95% IC 1.29–2.76)• Remisión Histológica (OR 2.03, 95% IC 1.28–3.20).

Esteroides tópicos – Segunda línea en intolerantes a mesalazina tópica

Marshall JK. Gut 1997;40: 775–81

Colitis Izquierda/leve o moderadaCombinación mesalazina oral y tópica > oral o tópica separadas

Enemas

• Enemas en espuma no inferior a enema liquido • Enema bajo volumen (mejor tolerado) = alto volumen

Oral• mesalazina mejor tolerada/ sulfasalazina • mesalazina 3 gr/día vs 1 gr TID - remisión a 8s (86% vs 73%; p=0.0298)• MMX mesalazina trial – No beneficio adicional/8 s de 4.8g/día vs 2.4 g/día

Mesalazina oral 1 vez al día Dosis de al menos 2 g/día

Regueiro M. Inflamm Bowel Dis 2006; 12:979–94.Kamm MA. Gastroenterology 2007; 132:66–75.KruisW. Gut 2009; 58:233–40.

Colitis Izquierda/leve o moderada

• Deterioro de los síntomas • Sangrado rectal >10 a 14 días • No alivio sostenido de los síntomas

a los 40 días

Corticosteroides orales


Colitis Extensa Leve/moderada

mesalazina oral + topica

Ensayo de 116 pacientes

Mesalazina oral 4 g/día + mesalazina 1 g/día enema (100mL)

Mesalazina oral + enema placebo

Mesalazina oral y rectal remisión a semana 8 - 64% vs 43% (p=0.03)

vs

Marteau P. Gut 2005; 54:960–5.

Colitis Extensa Leve/moderada

Falla en la respuesta o recaída

Prednisolona oral

prednisolona 40 mg/día – 1 semana ↓5 mg/día c/semana – 8 semanas

Cursos < 3 semanas - >recaída Dosis < 15 mg día – no efectivas


Ordás I.Lancet 2012; 380: 1606–19

Colitis Severa/Cualquier extensión

• Condición que amenaza la vida• 18.8% ataque inicial • 17.6% ataque severo en algún momento • 1933- mortalidad 75% en 1er año de

presentación • 1950s- mortalidad 7%- con esteroides vs 24%-

placebo • 2008 – UK- mortalidad 2.9%- colitis aguda severa

Truelove SC. Br Med J 1955; 2:1041–8.Turner D. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:103–10.Jakobovits SL. Br Med Bull 2005; 75:131–44

Diarrea y sangre ≥6/día + cualquiera

• Taquicardia >90 • Fiebre > 37.8 C• Hb < 10.5 g/dL• VSG > 30 mm/h

Hospitalización

Metilprednisolona 60 mg/24 H oHidrocortisona 100 mg 4 v/día por 7 a 10 días

• Susceptibles a psicosis por esteroides

• Osteoporosis concomitante • Diabetes con pobre control

Monoterapia con ciclosporina 2 mg/Kg/día

RosenbergW. J Clin Gastroenterol 1990; 12:40–1.Van Assche G. Gastroenterology 2003; 125:1025–31

Esteroides

Revisión sistemática 32 ensayos- 1991 pacientes entre 1974 y 2006

Respuesta 67% (IC 95% 65 -69%) Colectomia 29% (IC 95% 28 -31%)Mortalidad 1% (IC 95% 0.7 – 1.6%)

Turner D. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:103–10.

Medidas adicionales

• Prevenir deshidratación e imbalance de electrolitos

• Sigmoidoscopia flexible y biopsia • Confirmar Dx/excluir CMV

• Cultivos de heces y toxinas para C. difficile

• Profilaxis subcutánea para Tromboembolismo

• Soporte nutricional • Enteral vs Parenteral – Complicaciones (9 % vs 35%)

• Suspender Anticolinérgicos , antidiarreicos, AINES, opioides • precipitan dilatación colonica

• Terapia tópica (mesalazina o corticoides ) si es tolerada

• Transfusión – mantener Hb entre 8 y 10 g/dL


Colitis severa refractaria a esteroides Intravenosos

No Respuesta al 3er día

Terapia de segunda líneaCiclosporina vs Infliximab

Ciclosporina

73 pacientes- 2 mg/Kg/día vs 4 mg/Kg/día Respuesta/día 8 (83% vs 82%)Colectomia (9% vs 13%)

Respuesta 76 a 85% - Evita Colectomia a corto plazo

88% - colectomia a 7 años

Infliximab vs placebo Tasa de Colectomia a 3 años 50% vs 76%

Van Assche G. Gastroenterology 2003;125:1025–31 Gustavsson A. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:984–9.

Pacientes con Colitis severa sin respuesta a Esteroides IV

Ciclosporina 2 mg/Kg/día por 1 semana – 4 mg/Kg/día oral por 98 días vs Infliximab (5 mg/Kg días 0, 14, 42)Azatioprina a los 7 días - Respondedores

115 pacientes – 58 Ciclosporina – 57 – Infliximab

Falla de tratamiento 60% Ciclosporina vs 54% InfliximabEventos adversos 16% Ciclosporina vs 25% Infliximab

Ciclosporina no es más efectivo que Infliximab en Colitis ulcerativa severa refractario a esteroides IV

Laharie D. Lancet 2012; 380: 1909 -15

Colectomia

• Hemorragia exanguinante

• Perforación

• Carcinoma documentado o fuertemente sospechado

• Colitis severa o megacolon toxico sin respuesta a terapia medica máxima IV

• Síntomas crónicos refractarios a terapia medica máxima


Ordás I.Lancet 2012; 380: 1606–19

Tratamiento según el curso de la enfermedad

Colitis Ulcerativa Dependiente de esteroides

Tiopurinas – 1er elección – Pacientes con recaída cuando esteroides son retirados

Azatioprina > Mesalazina – Remisión Clínica y endoscópica

72 pacientes – Azatioprina 2 mg/Kg/día o mesalazina 3.2 g/día + prednisolona 40 mg /día

Azatioprina 53% - remisión clínica y endoscópica libre de esteroides/ 6 meses vs 21% (OR 4.78, 95% CI1.57–14.5)

Tiopurinas – 1er elección – Pacientes con recaída cuando esteroides son retirados

Ardizzone S. Gut 2006;55:47–53

Colitis Ulcerativa refractaria a esteroides orales

• UC-SUCCESS• Remisión libre de esteroides – semana 16 • Monoterapia con azatioprina – 24%• Monoterapia con infliximab – 22%• Infliximab + azatioprina – 40%

Panaccione R. J Crohns Colitis 2011;5:13

Combinación de Azatioprina y Anti TNF

Modelo Step UpColectomia

Anti TNF α

Inmunomoduladores

Corticosteroides

5 aminosalicilatos

Enfermedad de Crohn

Pronostico

• 50% - complicación intestinal después de 20 años

• Solo 10% tienen prolongada remisión clínica

• Incidencia anual de admisión al hospital 20%

• 50%- requieren cirugía a los 10 años

• Riesgo de recurrencia PostQx – 44 a 55% a los 10 años

Peyrin-Biroulet L, Am J Gastroenterol 2010; 105: 289–97.

Elección de la terapia

Localización anatómica

• Inducción • Mantenimiento

Severidad de la enfermedad

Objetivo de la terapia

Definición de severidadAsintomático en remisión CDAI <150

Leve a moderada (CDAI 150 a 220)

Moderada a severa (CDAI 220 a 450)

Severa/fulminante (CDAI > 450)

Asintomático espontáneamente o después de manejo médico o Qx

Paciente ambulatorioTolera dieta oral sin:Deshidratación ToxicidadDolor abdominal Masa, obstrucción >10% de ↓peso

Falla a la terapia leve a moderada o Síntomas – fiebre, ↓peso, dolor abdominal Nausea o vomito o anemia

Ambulatorio – síntomas persistentes con agentes biológicos o GC convencional Fiebre alta, vomito persistente, obstrucción intestinal, irritación peritoneal, caquexia o absceso

Lichtenstein GR, Am J Gastroenterol. 2009;104:465

Definición de severidad

Best WR. Gastroenterology1976;70:439-44

Leve/ileocecal

Seow CH, Cochrane Database Syst Rev 2008

Luego de 8 semanas de tratamiento – inducción de la remisiónbudesonida vs placebo (RR 1.96, IC 95% 1.19 a 3.23)budesonida vs mesalasina (RR 1.63, IC 95% 1.23 a 2.16)budesonida vs esteroide convencional (RR 0.86, IC 95% 0.76 a 0.98) Budesonida vs esteroide convencional - Enf severa (CDAI >300) (RR 0.64, IC 95% 0.28 a 0.95)Budesonida vs esteroide convencional - Efectos adversos (RR 0.64 , IC 95% 0.54 a 0.76)

Leve/ileocecal

Budesonida 9 mg día por 3 a 6 meses es la elección en inducción de la remisión

Dignass A. JCrohns colitis 2010; 4: 28-62

Remisión del 51 a 60 % en 8 a 10 semanas

Moderada - severa/ileocecalInducción de la remisión

Prednisolona 40 a 60 mg/díaMetilprednisolona 32 a 48 mg día2 a 3 semanas antes de iniciar destete – destete temprano ↑recaídasDestete gradual 5 mg/semana – después de 3 a 4 semanas

Mantenimiento de la remisión

Análogos de tiopurinasAzatioprina 2 a 2.5 mg/Kg/día6-mercaptopurina 1 a 1,5 mg/Kg/díaIniciar junto a GCRespuesta inicia a los 3 a 6 meses

Baran B. ISRN Gastroenterol 2013; 2013: 208073

Metotrexate 25 mg/semana IMIntolerancia a análogos de tiopurinasCI en embarazo o deseo de fertilidad

Ho GT. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:319–30

DHaens GR. Am J Gastroenterol 2011;106:199-212

Edad < 40 años EstrechesNecesidad de corticoidesEnfermedad perianal

Curso severo

> Beneficio de terapia biológica

D'Haens G, Lancet 2008;371:660–7

Colombel JF,N Engl J Med 2010;362:1383-95

Terapia Top Down

Refractarios al manejo convencional

Características de mal pronostico

Enf Luminal y fistulizante

Infliximab 5 mg/kg Infusión IV 0,2 y 6 semanas – Inducción 5 mg/kg cada 8 semanas – mantenimiento

Adalimumab – Inducción – 160 mg SC semana 0; 80 mg SC semana 2Mantenimiento – 40 mg cada 2 semanas

Certolizumab pegol Inducción- 40 mg SC semana 0,2 y 4 Mantenimiento – 40 mg SC – mensual


Severa/localizada

Obstrucción intestinal Absceso o fistula intraabdominal

Rx simple de abdomenTAC o USConsulta con cirugía

Tratamiento quirurgico Drenaje Qx/radiologia Antibioticos

Descartados

Corticosteroide IV

Terapia biológica

Refractario

Compromiso Gastroduodenal

Infrecuente 0.5 a 13%Ulcera antro distal o duodeno – H. pylori negativa

90% remisión –corticosteroides

Refractario Anti TNFα


Compromiso colonico

1 er línea Prednisolona o equivalente Budesonida – no útil

Anti TNF α

Cirugía

refractario

refractario

Dignass A. JCrohns colitis 2010; 4: 28-62

Enfermedad fistulizante/perianal


DiagnosticoExamen rectal bajo anestesias Resonancia magneticaUltrasonido anorectal

Drenaje Qx/radiologicoAbsceso

Fistula Antibióticos Ciprofloxacina/metronidazol3 a 4 meses


Alta recaída

Corticosteroides no indicados

Sands BE. N Engl J Med 2004 ; 350 : 876 – 85

Objetivos

Reparación de la mucosa (Mucosal Healing)

2007• Ausencia de friabilidad,

sangre, erosiones y ulceras

• Todos los segmentos visualizados de la mucosa intestinal

2010- Lichtenstein y Rutgeerts• Ausencia de toda

ulceración mucosa • Microscópica y

macroscópica

Lichtenstein GR. Inflamm Bowel Dis 2010;16:338–346.D’Haens G. Gastroenterology 2007;132:763–786.

Peyrin-Biroulet L. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12: 929-934

Conclusiones

• Tratamiento de CU - severidad, distribución y patrón de la enfermedad

• Proctitis leve a moderada – mesalazina supositorios • Colitis izquierda / colitis extensa leve/moderada - combinación de

mesalazina oral y tópica • Colitis severa de cualquier extensión

• Esteroides sistémicos • Ciclosporina IV o Anti TNF • Colectomia

• Colitis moderada dependiente de esteroides – Azatioprina • Colitis refractaria esteroides – Combinación de Azatioprina y Anti

TNF

Conclusiones

• E. Crohn leve localizada – 1er línea budesonida 9 mg día

• E. crohn moderada a severa – corticosteroides sistémicos como terapia de inducción y mantenimiento con AZA o MTX

• Anti TNFα – refractarios, características de mal pronostico, enf fistulizante.

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