empirische molekülmechanik-kraftfelder

1 2. Vorlesung SS 2004

Computational Chemistry

Empirische Molekülmechanik-Kraftfelder

Prinzip

Gebundene Wechselwirkungen

Nichtgebundene Wechselwirkungen

Varianten von Kraftfeldern

Einsatzgebiete

Validierung

Lesehinweise:

Kapitel 7.3 und 8 aus [Schlick]

Kapitel 2 aus [Jensen]

www.accelrys.com/gallery/mstudio

[Schlick] Fig. 7.3



Wir entwickeln unser eigenes Kraftfeld

Wie ändert sich Energie dieses Moleküls, wenn man um zentrale Bindung

dreht?

Welche Konformation ist energetisch günstiger?



Warum Molekülmechanik-Kraftfelder?

Numerische Berechung der elektronischen

Energie für gegebene Kernkonfiguration mit

Methoden der Quantenchemie sehr aufwändig.

Molekülmechanik ersetzt explizite Betrachtung

der elektronischen Freiheitsgrade durch

parametrisierte Energiefunktion,

eine analytische Funktion der Kernkoordinaten.

Diese Funktion kann auf dem Computer auch für

Systeme mit Millionen von Teilchen sehr schnell

ausgewertet werden.

[Schlick] Fig. 7.3



Molekül-Mechanik

Gestützt auf physikalische und chemische Erfahrung, interpretiere

Moleküle in Gleichgewichtszuständen als mechanische Einheiten,- bestehend aus einfachen Elementen wie Kugeln (Atomen) - verbunden durch steife Stöcke oder elastische Federn (Bindungen) und

flexible Verbindungen (Bindungswinkel und Diederwinkel). erklärt Name Molekülmechanik (MM).

MM ist heute Standardmethode der strukturellen Chemie.

Mathematische Formel für die

Auslenkung einer Feder (Hookesches

Gesetz) soll zur Beschreibung der

Fähigkeit dienen, mit der Bindungen

gestreckt, verbogen und verdreht

werden.



Molekül-Mechanik mit empirischen Kraftfeldern

Es gibt z.B. spezialisierte Kraftfelder für

Wasser (einfaches Molekül, aber unglaublich komplexes Lösungverhalten)

und andere Lösungsmittel wie Methanol, CHCl3,

Proteine/Peptide

Nukleinsäuren (DNA, RNA)

Phospholipide

Polymere, Zucker

Metallatome, anorganische Verbindungen, Bioanorganik …

(kompliziert mit Kraftfeldern zu beschreiben, da d-Orbitale =

räumliche Anisotropie für Koordination wichtig sind)



E sterisch = kovalente (gebundene) Wechselwirkungen

+ nicht-kovalente (nicht-gebundene) Wechselwirkungen

= E Bindungen + E Winkel + E Torsion + E Bindung-Winkel + ... +

E van-der-Waals+ E elektrostatisch+ E H-Bindungen + E andere ...

Kraftfeldenergie = Sterische Energie

XXX

)(0)(6

)(

12

)(

)(

2)(0

)()(

)(

2)(0

)(

)(

2)(0

)(

4

1

cos(12

22

ijpairs ij

ji

ijpairs ij

ij

ij

ij

ijkltorsions

ijklijklijkl

ijkangles

ijkij

ijk

ijbonds

ijij

ij

ESvdWtorsbendstretch

r

qq

r

B

r

A

nk

krr

k

EEEEEE



Kraftfeldparametrisierung

Kovalente Terme

- Bindungslängen und -winkel aus Röntgenstrukturen (CSD)

- Diederwinkel Stereochemie- Kraftkonstanten z.B. aus Infrarot-Daten für

Schwingungsspektren

Richtige Probleme lediglich bei Verwendung von Kreuztermen im Kraftfeld

Genauestes Kraftfeld: Merck Kraftfeld MMFF, wurde gegen aufwändige

quantenchemische Rechnungen parametrisiert.

Nicht-kovalente Terme

Tunen, damit insgesamt korrektes Sampling von Konformationen und korrekte

Berechnung von relativen Unterschieden von E und G.



Innere Energie

Die Summe der Beiträge der verschiedenen Molekülmechanik-Terme wird die

sterische Energie eines Moleküls genannt.

In den einfachsten Kraftfeldern benötigt man für Alkane ca. 10-15 Parameter.

Solche Kraftfelder sind ausreichend zur Beschreibung der molekularen Struktur

und von Energieunterschieden.

Die mit dem Kraftfeld berechneten Werte sind jedoch erheblich unsicherer als

experimentelle Werte.

Um diese besser zu reproduzieren, sind entweder eine grössere Anzahl an

Parametern oder kompliziertere Ausdrücke des Kraftfelds notwendig.



• Begriff “sterische Energie” hat keine physikalische Bedeutung –

WW ergibt sich aus WW von Molekülorbitalen,

“sterische Energie” ist in verschiedenen Programmen unterschiedlich definiert

• Vorsicht also beim Vergleich der Energie von Strukturen, die mit verschiedenen

Programmen optimiert wurden

• Vergleiche nur ISOMERE Strukturen miteinander, die GLEICHE Anzahl und

Sorte von Bindungen besitzen (Konformere, Stereoisomere).

“Sterische Energie”



Federpotential für kovalente Bindungen

• Bindungslängen weichen gewöhnlich wenig

von ihren Gleichgewichtswerten ab.

• Beschreibe Auslenkung durch einfache

mathematische Formeln, wie die für

harmonischen Oszillator

(Hooke’sches Gesetz):

: Winkelgeschwindigkeit (Umdrehungen pro Einheitszeit),

mit Zirkularfrequenz = c / , Lichtgeschwindigkeit c und Wellenlänge

Zugehörige potentielle Energie der Bindung:

0, 22

2

mkdt

xdmkxxF

m

k 2

2

2x

kxE



Morse-Potential für Bindungen

Energie für Streckung bzw. Kompression

einer Bindung wird am besten durch

Morse-Potential beschrieben.

Seine Berechnung durch Exponentialfunktion

ist aufwändig und benötigt 2 Parameter für jede

Bindung

Sm : Breite des Potentialminimums

D : Tiefe des Potentialminimums

201 xxSrMorse

meDrE



Vergleich von Bindungsstreckpotentialen

JE Wempler



Parametrisierung der Bindungsenergie

Harmonisches Potential(AMBER, CHARMm, TRIPOS, GROMOS)

Kubisches Potential(MM2)

Quartisches Potential(MM3)

Morse Potential(CVFF)

Berechnung komplizierter Potentiale (z.B. mit Exponentialfunktion) erfordert

erheblich grösseren numerischen Aufwand.

2esbond rrkV

ggs

s rrrrk

V 212

2

22 55.2

12

755.21

2 gggs

s rrrrrrk

V

21 errAss ekV



In Quantenchemie gibt es nur eine Sorte von Sauerstoffatom.

Unterschiedliche Ausprägungen (Ester-Sauerstoff, Carbonyl-Sauerstoff …)

ergeben sich durch elektronische Polarisationseffekte und entsprechende

Relaxation der Kernkoordinaten.

MM verzichtet jedoch

- gewöhnlicherweise auf explizite Polarisationseffekte und

- immer auf eine Antwort der Kernkoordinaten.

MM-Kraftfelder müssen für verschiedene chemische Situationen verschiedene

Parametrisierungen der chemischen Elemente (Atomtypen) bereitstellen.

Atomtypen



MM2 Atomtypen (ein paar der 71)

13 Br bromine

14 I iodine

15 S sulfide (-S-)

16 S+ sulfonium

17 S sulfoxide (use S=O)

18 S sulfone (use two S=O)

19 Si silane

20 LP lone pair of electrons

21 H hydroxyl hydrogen

22 C cyclopropane carbon

23 H amine hydrogen

24 H carboxylic acid hydrogen

1 C sp3 carbon2 C sp2 carbon (C=C)3 C sp2 carbon (C=O)4 C sp carbon22 C cyclopropane29 C. radicale30 C+ Carbokation38 C sp2 carbon (cyclopropene)50 C sp2 carbon (aromatic)5 H hydrogen (see others)6 O oxygen (single bonded)7 O oxygen (double bonded)8 N sp3 nitrogen9 N sp2 nitrogen10 N sp nitrogen11 F fluorine12 Cl chlorine



Normalmoden aus vibrationeller Spektroskopie

1= 3657 cm-1 2 = 3776 cm-1 3 = 1595 cm-1

symmetrische asymmetrische Biegungs-

Streckschwingung Streckschwingung schwingung

Normalmoden eines Wassermoleküls [Schlick, Fig. 8.1]

Asymmetrische Schwingung ist energetisch etwas aufwendiger als

symmetrische Schwingung ( höhere Wellenzahl).

Biegeschwingung rechts erfordert geringsten Energieaufwand.



In-Plane und Out-of-Plane Bending

2 Arten von Biegeschwingungen in

der Ebene

2 Arten ausserhalb der Ebene.

Graue Atome: Referenzposition des

Moleküls.

Schwarze Atome: Position nach

Verschiebung.

Im “wagging” Modus (links) bewegen sich beide

Atome auf den Betrachter zu, während sich

beim “twisting” (rechts) ein Atom auf den

Betrachter zu, und das andere von ihm weg

bewegt.



Parametrisierung der Bindungswinkelenergie

Harmonisches Potential(AMBER, CHARMm, CVFF, TRIPOS, GROMOS)

Kubisches Potential(MMFF94)

Potential 6-ter Ordnung(MM2)

Morse Potential(MM3)

2eWinkel kV

020 007.01 aWinkel kV

40103

072

05

02

0 109107106.50147.01 aWinkel kV

4082

0 1071 aWinkel kV



Torsionsenergie

• Steht im Zusammenhang mit der

“Rotationsbarriere”, die auch andere

Energiebeiträge wie vdW-WW enthält.

• Potentielle Energie verhält sich

periodisch entsprechend den

Überlappungen während Rotationen

um Bindungen.

CH3

H H

H

H

CH3

CH3

H H

H

HCH3

CH3

H H

H

HCH3

CH3

H H

CH3

HH

CH3

H H

H

CH3

H

gauche Eclipsed

eclipsed Anti



Etorsion = 0.5 V1 (1 + cos ) + 0.5 V2 (1 + cos 2) +

0.5 V3 (1 + cos 3)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Tors ion Angle

En

erg

y

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Torsion Angle

En

erg

y

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Torsion Angle

En

erg

y

Torsionsenergie



0

0,5

1

1,5

2

2,5

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Torsion Angle

En

erg

y

Butan Rotations-Barriere als Summe zweier Ausdrücke: (1+ cosq) + (1 + cos3q)



Gekoppelte intramolekulare Kräfte

[Schlick, Fig. 8.7]

Die nicht-gekoppelten kovalenten Terme sind nahezu identisch in den üblichen

Kraftfeldern.

Kreuzterme wichtig bei Betrachtung von Molekülen in Gasphase

(Solvens fehlt, der Freiheitsgrade sonst miteinander koppelt).

Bis auf CVFF verzichten alle gebräuchlichen Protein-Kraftfelder auf die

Verwendung von Kreuztermen.



Nicht-gebundene Wechselwirkungen

Möglichkeiten zur Parametrisierung:

[Leach]

Ungeladene Edelgasatome wechsel-

wirken nur durch vdW-Kräfte.



Van der Waals Wechselwirkung

6

)(

12

)(

ij

ij

ij

ijvdW

r

B

r

AE

vdW-Wechselwirkung beruht auf Überlappung der Elektronenwolken zweier Atome

(Elektronenkorrelation). Kann man sich als induzierte Dipol-Dipol-Wechsel-

wirkung vorstellen. Im Nahbereich herrscht starke Abstoßung durch WW der

Elektronen. Ist jedoch anziehend bei mittleren Abständen und fällt für größere

Abstände mit 1/r6 ab. Modelliere also durch:

In Kraftfeldern wird für jeden Atomtyp

ein Satz von Aii und Bii gefittet.



Van der Waals Wechselwirkung

Analoge Darstellung:

612

4rr

EvdW

6

)(

12

)(

ij

ij

ij

ijvdW

r

B

r

AE

mit dem Kollisionsdurchmesser und der Tiefe des

Energieminimums .

(Analog kann man das Potential auch mittels rm = r*

ausdrücken, dem Punkt, an dem die Energie minimal

ist.)

Aus

folgt 66

1212

24

4

m

m

rB

rA

Durch Vergleich mit

ergibt sich:

0

r

EvdW

612mr



Kombinationsregeln

BAAB

Für beliebige Wechselwirkungen Eij wird dann meist die folgende

Kombinationsregel verwendet (Lorentz-Berthelot):

Geometrisch: r*AB = ½ (r*AA + r*BB) bzw. AB = ½ ( AA + BB )



Elektrostatik: Cut-offs?

• Van der Waals Kräfte und Wasserstoffbrücken haben eine starke

Abstandsabhängigkeit. Jenseits einer bestimmten Entfernung ist die Kraft

vernachlässigbar klein.

• Elektrostatische Kräfte können je nach Umgebung (Dielektrizitätskonstante)

erheblich langreichweitiger sein.

• Um CPU-Zeit zu sparen, verwendet man jedoch oft “cut-offs” =

Abschneideradien für diese Kräfte, meist im Bereich von 10 bis 15Å.

• Cut-off’s können zu speziellen Artefakten führen, siehe Vorlesung 4.



Elektrostatische Wechselwirkung

0 = 8,854 10-12 As/Vm : elektrische Feldkonstante

r : relative Dielektrizitätskonstante des Mediums

• z.B. 2 im Proteininneren und innerhalb von Membranen

• 80 in Wasser

• Benutze in Molekülmechanik üblicherweise r = 1 für alle Wechselwirkungen

zwischen explizit dargestellten Atomen.

• Um Rechenzeit zu sparen, verzichtet man manchmal auf Solvensmoleküle.

Modelliere deren Einfluss durch distanzabhängige Dielektrizitätskonstante

r = r, nach dem Motto: wenn Lösungsmittelmoleküle da wären, würden sie sich

so orientieren um alle Paarwechselwirkungen abzuschirmen.

• qi und qj sind geeignete atomare Punktladungen.

)(04

1

ijpairs ij

jiES r

qqE



atomare PunktladungenAtomare Punktladungen sind keine quantenmechanischen Observablen!

Es gibt unzählig viele verschiedene Energiedekompositionsschema, Punktladungen

aus quantenchemischen Rechnungen zu erzeugen/berechnen etc.

z.B. Ladungen aus dem electrostatic potential fit.

Input: elektrostatisches Potential aus Wellenfunktion:

mit den Orbitalfunktionen i und den Elementen der Dichtematrix P

Optimiere atomare Punktladungen QA auf Atomkernpositionen des Moleküls RA,

so dass Differenz von Vqm und VPunktladung möglichst gering in einer grossen Menge

von Punkten in der Nähe des Moleküls.

r

rr

rr

Rrr

dPZ

Vi

MN

A Ai

Ai

qm

1,1

N

A Ai

Ai

gPunktladun QV

1 Rrr



Parametrisierung der nichtgebundenen Wechselwirkungen

nicht-kovalente Terme

Lennard-Jones-Ww und Coulomb-WW im Nahbereich eng gekoppelt,

im Fernbereich wirkt jedoch fast nur Coulomb-WW.

Problem: nicht-kovalente WWs können nur schlecht mit quantenmechanischen

Methoden berechnet werden.

Grund: Dispersionswechselwirkung beruht auf Korrelation der Elektronen.

Diese ist in Hartree-Fock gar nicht, in DFT und MP2 nur zum Teil enthalten.

Lediglich Coupled Cluster-Methoden erlauben es, Wechselwirkungsenergien von

Molekülen akkurat zu berechnen.

Daher: gib entweder atomare Punktladungen oder vdW-Wechselwirkungen

vor und fitte den anderen Term sodass die Summe aus Ecoulomb + EvdW

geeignete experimentelle Daten richtig wiederspiegelt.



Klassifizierung von Kraftfeldern

Klasse 1 – harmonische Terme, nur diagonale Terme in der

Matrix der Kraftkonstanten; Strukturvorhersage

Klasse 2 – kubische und höhere Terme und Off-Diagonalen-

Elemente; Vorhersage von Struktur und Vibrationsspektren.

Ansatz: berechne QM-Energien für Konformationslandschaft,

erste und zweite Ableitungen nach den kartesischen Koordinaten,

Fit mit analytischen Ausdrücken

Vorteil: unbegrenzte Anzahl an Datenpunkten

Kraftfeld kann konsistent für jede Sorte von Molekülen gefittet

werden.

Klasse 3 – wie Klasse 2, aber mit „chemischen

Effekten“ wie Elektronegativität, Hyperkonjugation

AMBER

CHARMm

MM2

MM3

MMFF94

MM4



Numerische Kraftfelder

z.B. Florian Müller-Plathe (IU Bremen)

Für komplexe Polymerlösungen können manchmal keine analytischen

Kraftfelder gefunden werdenTabelliere Wechselwirkungen bzw. verwende iterative Prozedur um

Parameter zu erhalten

Problem: solche Kraftfelder sind oft nicht transferierbar.



Populäre Kraftfelder für Bio- + organische Moleküle

Kraftfeld Atom-typen

Ebond Estretch EvdW Ecoul Ecross Moleküle

MM2

(Allinger)

71 P3 P2+6 Exp –6 Dipol Sb Allgemein

MM3

(Allinger)

153 P4 P6 Exp –6 Dipol sb, bb, st

Allgemein

CVFF

(Biosym)

53 P2 oder Morse

P2 6-9 Monopol ss, bb, sb, btb

Allgemein

TRIPOS 31 P2 P2 6-12 Monopol - Allgemein

MMFF

(Merck)

99 P4 P3 7-14 Monopol sb allgemein

AMBER94,OPLS

(Kollman, Jorgensen)

41

41

P2 P2 6-12 Monpol (Dipol)

- Protein, Nuklein-säuren, Lipide

CHARMm

(Karplus)

29 P2 P2 6-12 Monopol - Protein, Nuklein-säuren, Lipide

GROMOS96

(van Gunsteren)

P2 P2 6-12 Monopol - Protein, Nuklein-säuren, Lipide

ECEPP

(Scheraga)

fix fix 6-12

10-12

Monopol - Protein



Molecular Modelling Programme

• AMBER (Peter Kollman, UCSF)

• CHARMm (Martin Karplus, Harvard)

• GROMOS03 (Wilfred van Gunsteren, ETH Zürich)

• GROMACS (Mark, Berendsen, Univ Groningen)

• DISCOVER (Biosym/MSI/Accelrys)

• TINKER (Jay Ponder, WUSTL)

• NAMD (Klaus Schulten, Univ Illinois)

• NWChem (Pacific Northwest Nat Lab)

• HyperChem (MM+, OPLS, AMBER, BIO+)

• Spartan (MM3, MMFF, Sybyl) Wavefunction Inc

• Titan (like Spartan, but faster; MMFF)

• Alchemy2000 (Sybyl)

• Gaussian 98 Schroedinger Inc



Einsatzgebiete der Molekülmechanik(1)

Kristallographische Verfeinerung – Simulated Annealing

Verfeinerung von NMR-Daten

(2)Generierung von Startstrukturen für quantenchemische Rechnungen

(3)

Konformationssampling, Absuchen der Energie-Hyperfläche nach Konformationen

mit niedriger Energie mit Moleküldynamik, Monte-Carlo, Simulated Annealing,

Genetischen Algorithmen, Stochastischer Dynamik, Brownscher Dynamik

(4)

Berechnung von Unterschieden der Freien Enthalpie:

FEP free energy perturbation calculations

(5)Scoring: Bewertung von Komplexen aus Protein:Liganden-Docking



• Berechnete Geometrien sind üblicherweise recht genau:

– Bindungslängen innerhalb von 0.1 Å = 0.01 nm = 10 pm der

experimentellen Werte

– Bindungswinkel innerhalb von 2° der experimentellen Werte.

• Berechnete Energien sind üblicherweise ganz gut:

– Bildungsenthalpien innerhalb von 10 kJ/mol der experimentellen Werte

• MM-Rechnungen daher nützlich als Input-Geometrien für aufwändigere MO-

Rechnungen.

Erfolgreicher Einsatz von Molekülmechanik



• Rechnungen beinhalten keine Elektronen!

Keine Wechselwirkung von Orbitalen

• Auswahl der “Atomtypen” essentiell wichtig für berechnetes Ergebnis:

– Z.B. enthält AMBER-Kraftfeld 5 verschiedene Typen von Sauerstoff:

in Carbonyl-Gruppen, in Hydroxyl-Gruppen, in Säuren, in

Estern/Äthern, in Wasser

– Delokalisierte -Elektronensysteme werden nicht berücksichtigt.

• Alle Systeme sind im Grundzustand,

also nicht im Übergangszustand einer chemische Reaktion (TS)

oder in elektronisch angeregten Zuständen (*)

Einschränkungen des Molekülmechanik-Ansatzes



Im folgenden konzentrieren wir uns auf Protein-Kraftfelder und deren Einsatz in

den Bereichen:

- Lösungsverhalten in Wasser

- Dynamische Eigenschaften

- Konformationelle Eigenschaften von gefalteten Peptiden

Testung von Molekülmechanik-Kraftfeldern



Beobachtung für GROMOS87 ca.

1993/1994:

- Löslichkeit aliphatischer

Kohlenwasserstoffe in Wasser zu gut.

- Lysozym-Protein entfaltet sich in

Simulation bei Raumtemperatur

spontan!

Unser Ansatz zur Optimierung:

Berechne die freie Lösungsenthalpie

Ghydr eines Propanmoleküls

CH3-CH-CH3 in SPC/E-Wasser aus

MD-Simulation, in deren Verlauf die

Wechselwirkung des Propans

ausgeschaltet werden (siehe V5)

Tuning eines Kraftfelds: GROMOS87

Helms & Wade, J Comp Chem 18, 449 (1997)

C12 Parameter zwischen

aliphatischem Kohlenstoffatom und

den Sauerstoffatomen des Wassers

(OW) bestimmt, wie nahe Wasser

dem Propan nahe kommen.



Später erfolgte Reparametrisierung des Kraftfelds GROMOS87

GROMOS96:

(a) Packung aromatischer Ringe wurde durch Einführung expliziter

Wasserstoffatome begünstigt, die Quadrupolmoment generieren,

(b) Balance der apolar-apolaren, apolar-polaren und polar-polaren

Paarwechselwirkungen wurde angepasst,

(c) Kraftkonstanten der und -Winkel des Rückgrats wurden leicht erhöht.

Welche Auswirkungen hat dies auf dynamische Eigenschaften eines Proteins in

MD-Simulation? Vergleiche mit experimentellen NMR-Daten.

Reparametrisierung GROMOS96



Anpassung eines Kraftfelds: GROMOS96

Stocker & van Gunsteren, Proteins 40, 145 (2000)





Fazit: obwohl das Kraftfeld-Tuning großen Einfluß auf thermodynamische

Eigenschaften hat, reagieren die dynamischen NMR-Parameter nicht empfindlich

auf Wahl des Kraftfelds.



Vergleich zweier MM-Kraftfelder in Peptid-Simulationen

Cys-(Ala-Gly-Gln)n=1,2-Trp

Exp: elektronisch angeregter Triplet-Zustand

von Trp wird durch Cys am anderen Ende

des Peptids gequencht („abgeregt“).

Verwende MD-Simulationen mit AMBER94

bzw. CHARMM22 Kraftfeld um Peptid-

Konformationen zu charaktisieren.

Abb. zeigt, dass beide Kraftfelder 5 ns zur

Kontaktbildung vorhersagen.

Dann: Modell über Trp-quenching. Yeh, Hummer, JACS 124, 6563 (2002)



Vergleich zweier MM-Kraftfelder in Peptid-Simulationen

End-zu-End-Abstand

der beiden Peptidenden beide Kraftfelder

erzeugen vollkommen

unterschiedliche

strukturelle Ensembles.

AMBER94 favorisiert helikale

Konformationen des Rückgrats,

CHARMM favorisiert

ausgestreckte Konformationen.

Welchem soll man nun trauen?

CAGQW (solid) C(AGQ)2W (dashed)

blau: AMBER

rot: CHARMM



Vergleich von 6 MM-Kraftfeldern für Ala-Ala-Ala

Mu, Kosov & Stock, J Phys Chem B 107, 4064 (2003)

Große Unterschiede zwischen Standard-Kraftfeldern!

Amber94 Amber96 Charmm98

Gromos96 Gromos01 OPLS



Vergleich von 6 MM-Kraftfeldern für Ala-Ala-Ala

Mu, Kosov & Stock, J Phys Chem B 107, 4064 (2003)

zentraler Diederwinkel in

Tri-Alanin:

- unterschiedliche Lage der

Maxima und

- unterschiedliche Dynamik!



Price & Brooks, J Comp Chem 23, 1045 (2002)

Vergleich mehrerer MM-Kraftfelder in Protein-Simulationen

(a) Calbindin

(b) Interleukin-4 R88Q

(c) Domäne IIA von

Glucose-Permease

Nachdem die Ergebnisse für Peptide höchst bedenklich waren,

erwarten wir nun für Proteinsimulationen nur das Schlimmste!




(a) Gesamtenergie

(b) C-RMSD gegen Exp.

(c) C-RMSD gegen mittlere

Struktur in Simulation





H-Bindungsverteilung in Helices

AMBER

CHARMM1

CHARMM2

OPLS




Price & Brooks,

J Comp Chem 23, 1045 (2002) Ordnungsparameter


Fazit: alle 3 Kraftfelder produzieren sehr ähnliches strukturelles und

dynamisches Verhalten für die verschiedenen Proteinsysteme!

AMBER

CHARMM1

CHARMM2

OPLS



verbesserungswürdige Aspekte von Kraftfeldern

- Berechnung der Partialladungen

- Verbesserung des elektrostatischen Potentials, z.B. durch Verwendung

von distributed multipoles

- Solvensdarstellung

- Interpretation von Resultaten ohne Solvens

- durch die Verwendung von kartesischen bzw. internen Koordinaten

eingeführte Näherungen

- widersprüchliche Resultate von unterschiedlichen Kraftfeldern.



Fazit 1: blanker Horror

Molekül-Mechanik Methode ist grobe Vereinfachung. Rechtfertigung

lediglich historisch durch anfänglich geringe Rechnerresourcen.

- Schöpfer der verschiedenen empirischen Kraftfelder teilen

Energiebeiträge auf sehr unterschiedliche Weisen auf:- Manche verwenden jede mögliche Art von Wechselwirkungen:- Andere verwenden lediglich 5-10 Terme. Fehlende Terme müssen

durch willkürliche Parametrisierung aufgefangen werden

- Wert des Potentials besitzt keine physikalische Bedeutung,

sondern hängt von Potentialfunktion und Parametern ab.



Fazit 2: Kraftfelder besitzen praktischen Wert

Relativer Energieunterschied von Isomeren wird von MM-Kraftfeldern

gewöhnlich gut vorhergesagt

Kraftfelder gut geeignet für konformationelle Analysen

(evtl. bis auf Peptide = sind besonders problematisch)

Kraftfelder erlauben auf einfache Weise Berechnung von

intermolekularen Wechselwirkungen.

Kraftfeld-Berechnungen sind extrem schnell

nur Kraftfelder sind in der Lage, grosse Systeme mit 1000 – 100.000

Atomen zu behandeln und dies sogar dynamisch.



• Es gibt viele lokale Minima; aber nur EIN global Minimum

• Methoden: Newton-Raphson (Block-Diagonale), Steepest Descent, Conjugate

Gradient, andere

globales Minimumglobales Minimumlokale Minimalokale Minima

nächste Woche: Suche im Konformationsraum

empirische molekülmechanik-kraftfelder

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