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El niño que no crece, desde la Nefrología Pediátrica

Por:

Richard Baquero Rodriguez

Pediatra Nefrólogo - Universidad del Norte - Universidad de Antioquia

Hospital Universitario San Vicente Fundación

Presidente de Asociación Colombiana de Nefrología Pediátrica ACONEPE

Miembro de la Sociedad Colombiana de Pediátrica SCP

I Simposio Regional de Nefrología Pediátrica en el Caribe Agosto 31 de 2019 – UniMagdalena Santa Marta, Colombia

Conflictos de Interés

• Conferencista de: UnoHealthCare, Alexion, Ultragenyx

• Aclaro que esta conferencia tiene un interés netamente académico y es realizada basado en la evidencia disponible en la literatura

Propuesta de trabajo

• Crecimiento “Generalidades”

• Enfoque Practico del Paciente con talla baja “Generalidades”

• Describir un caso clínico “talla baja” (Enfoque desde Nefrología)

Diseñada por el autor

Justificación

Mi Hijo No Crece (En talla, ni peso)

A mi Hijo le dicen enano

Es el mas pequeño de su grupo

El primito de su misma edad es mas grande que el

Los amigos se burlan de el por chiquito

Su hermanito menor ya se lo paso

Definición de Crecimiento

• El crecimiento es el proceso biológico más característico de la edad pediátrica y se extiende desde la concepción hasta la finalización de la maduración esquelética y sexual. Conlleva un incremento de masa, pero también una progresiva maduración que lleva al sujeto a adquirir la plena capacidad funcional.

Román J, Pediatr Integral 2015; XIX (6): 411.e1–411.e23

Crecimiento “Generalidades”


Herencia

Nutrición

Salud Medio Ambiente

Hormonas y Factores de crecimiento

Somos y crecemos diferentes….

Periodos de Crecimiento


Nutrición y Hormonas Tiroideas

Genética – Hormona de crecimiento - IGF-1

Genética - Hormonas sexuales – Hormona de crecimiento - IGF-1

Como Evaluar Crecimiento


0-5 años OMS

5-10 años CCC

0-10 años CCC

Sitio WEB Curvas http://www.who.int/childgrowth/standards/es/

https://www.who.int/growthref/en/

http://www.who.int/childgrowth/standards/es/

https://www.who.int/growthref/en/

Definición de Talla Baja

• Talla < ó = -2 SD para la edad, sexo y grupo poblacional

• Velocidad de crecimiento < p25

• Talla < ó = 2 SD para la talla medio parental (TMP)

Jiménez Blanco, K; et al. Medicina y laboratorio 2011; 12: 111-126

Talla Media Parental

Niños

TD = Talla del padre + (Talla de la madre + 13 cm)/2 =

TMP + 6,5 cm (±10 cm)

Niñas

TD = (Talla del padre - 13 cm) + Talla de la madre/2 =

TMP - 6,5 cm (±9 cm)


Enfoque diagnóstico de Talla Baja


Historia Clínica

Examen Físico

Auxología

Pruebas Complementarias

Causas de Talla Baja


Renales:

Glomerulares Tubulares

Caso Clínico

• Mario - Fecha nacimiento: 28.06.2014

• Edad: 8 meses (Hoy 5 años + 2 meses)

• Reside, Rionegro, Antioquia (ORIENTE ANTIOQUEÑO)

• Mamá 33 años, ama de casa (Santa Marta)

• Padre 32 años, Empleado empresas bebidas (Barranquilla)

• Vive con padres y un hermano de 6 años (SANO)

• Católicos

Fuente: Historia Clínica Institucional (Autorizo Comité de Ética-Familia)

Datos Evolución clínica

6 meses de edad Emesis recurrente,

polidipsia, falla en el crecimiento.

8 meses Desnutrición aguda Grave

Se considero realizar estudios


Acuden a consulta por pediatría en Febrero 2015 desnutrición aguda grave + Fiebre (8 meses) Remitido de HUSVF Rionegro Bebía líquidos con avidez, cuadros febriles frecuentes pero siempre le decían que era virales… consulte muchas veces!! Seguimiento en la comisaria de familia e ICBF por sospecha de maltrato infantil por desnutrición

Guyton C, et al. Tratado de Fisiología Médica. 11ª Edición. Elsevier, 2006

Fisiología Tubular Renal

Datos Claves para Sospechar una Tubulopatía

Ariceta G, Nefroplus 2011; 4(1): 11-8

Antecedentes perinatales de riesgo: Prematuridad

Bajo peso al nacer Polihidramnios

Afectación general con: Astenia, malestar e irritabilidad,

hipertermia Avidez por la sal y deshidratación

Poliuria y Polidipsia

Síntomas digestivos: anorexia, vómitos, estreñimiento, dificultad para la

alimentación

Tetania, Raquitismo Anomalías oculares e/o hipoacusia

Retraso ponderoestatural Alteraciones electrolíticas

Alteraciones en el equilibrio ácido-base Litiasis renal y/o nefrocalcinosis

Infección del tracto urinario

Antecedentes personales

• Producto 2do embarazo

• Padres consanguíneos (Primos segundos)

• Controles prenatales normales, sin complicaciones

• Parto vaginal, 38 semanas, Peso 4100gr, Talla 55cm

• 20 días vida ITU por E. Coli (Estudios Normales)


Datos Evolución clínica

• Datos complementarios:

• Niega diarrea o síntomas respiratorios

• Hermano de 5 años sano

• Sin antecedentes de importancia en la familia


Evaluación Institucional

• Peso: 5.480gr, Talla: 63cm (Desnutrición Global y Crónica)

• P/T -2,87 T/E -2,78 P/E -3,79 • No dismorfismo, no megalias

• Atrofia extremidades

• No hipotonía o déficit neurológico


Curva de crecimiento

✪ ✪

Curva de crecimiento

✪

✪

Enfoque diagnóstico

Pintos G, Nefrología Sup Ext 2011; 2(1): 80-7

Función renal básica: Creatinina

• Gasometría *Muestra Capilar* (Valores normales)

Uroanálisis (Densidad urinaria –Glucosa – pH – proteínas)

• Electrolitos séricos y en orina: • (Na – K – Cl – Ca – Mg – P) en sangre • (Na – K – Cl) en orina



Valores normales de creatinina en niños

Avner E, et al. 2009, Pediatric Nephrology, Seventh Edition, Berlin, Heidelberg, Springer-Verlag pagina 615

Valores normales de Gasometría según grupo de edad

Geary D, Schaefer F. Comprehensive pediatric nephrology. 1st ed. Chapter 27, page 411. 2008.

Enfoque diagnóstico Anión GAP Sérico

Na - (Cl + HCO3) = 12 +/- 4 ó 16

+/- 4

Anión GAP Urinario

Cl - (Na + K) = - 50 (normal)

Fracción excretada de Bicarbonato (FEBi)

FEBi: U/P (HCO3) / U/P Cr * 100

> 15% ATRp < 5% ATRd

Delta de pCO2 pCO2 u - pCO2 s

> 20mmHg ATRp ó Individuos

normales < 20mmHg ATRd

Muñoz et al. Bol Med Hosp Infant Mex 2013;70(3):178-194

Ecografía renal: Nefrocalcinosis, litiasis, malformaciones renales

• Imágenes adicionales (Rx de huesos largos)

Estudios endocrinológicos Básicos: Somatomedina C – Tiroides – Metabolismo P-Ca

• Hemograma – Reactantes de fase aguda – Cultivos – Glicemia



Estudios Iniciales Examen Febrero-Marzo 2015

Gases pH 7,27 pCO2 38.3 pO2 36.6 HCO3 13.2 Fosforo 1,6mg/dL Potasio 2,1mEq/L Glucosa 99mg/dL Cr 0.61mg/dL (0,2-0,3mg/dL) Uroanálisis Glucosa 300mg/dL Proteínas 75mg/dL Cl 120mEq/L Na 148mEq/L PTH 265.1pg/ml (10-65pg/ml) Urocultivo Negativo


Estudios de extensión

Examen Febrero-Marzo 2015

Fracción excretada P 53.09% (10-20%)

Fracción excretada K 41.9% (<10%)

Calcio en orina Normal

Fosfatasa alcalina 300 U/L

Electroforesis de proteínas en orina

Banda en Regiones Beta y Gamma


Estudios de extensión

Rx de huesos largos: Cambios Metáfisiarios en rodillas, tobillos, muñecas


Causas de Fanconi


Datos Evolución clínica • Análisis: Paciente de 8 meses, con falla de medro, quien en estudios de

extensión se evidencia:

• Acidosis metabólica hiperclorémica • Glucosuria con normoglicemia • Proteinuria significativa (de origen tubular) • Creatinina alterada para la edad • Hipokalemia, hipofosfatemia, hiperparatiroidismo, raquitismo

• Trastorno tubular tipo síndrome de Fanconi • Se solicitarán estudios e interconsultas para enfoque diagnostico

Concepto Genética: No dimorfismo, Sugiere Descartar Tubulatía secundaria: Dent o Lowe-Cistinosis

Concepto Oftalmología pediátrica: Cristales Birefringentes en estroma corneal sugestivos de cistinosis


Estudio Genético: Secuenciación completa del gen CTNS


Cubierto por el plan de beneficios en salud PBS: Resolución 1132 de abril de 2017 para estudios genéticos ESTUDIOS MOLECULARES DE GENES (ESPECÍFICOS) Código CUPS 908420 Gen CTNS

La Cistinosis es una enfermedad progresiva que pone en peligro la vida

• El aminoácido cisteína se acumula continuamente en los lisosomas, alcanzando niveles tóxicos, precipitándose en forma de cristales a través del varios órganos del cuerpo1

• El tratamiento inadecuado conduce a un daño multiorgánico progresivo e irreversible, con una significativa morbilidad y muerte prematura1

• Insuficiencia renal progresiva, a menudo requieren un trasplante de riñón a los 10 años2

Cystine Crystals Seen on Renal Biopsy Scanning Electron Microscopy3

Reproduced with permission from Singh K, Kusior MF. N Engl J Med 1999 ;341:1807

2. Nesterova G, Gahl W. Pediatr Nephrol 2008;23:863–878.

5 1. Gahl WA et al. N Engl J Med 2002;347:111–121.

La Cistinosis es un trastorno autosómico recesivo

Chromosome 17

CTNS (17p13)

• El gen CTNS codifica Cistinosina (transportador lisosomal cistina)1

• Se han descrito cerca de > 90 mutaciones en el gen CTNS dando lugar

a un funcionamiento defectuoso o ausencia de cistinosina2

• La gran variedad de mutaciones explica el amplio espectro de

síntomas3–5

1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. N Engl J Med 2002;347:111–121. 2. Brodin-Sartorious A et al. Kidney Int 2012;81:179–189. 3. Nesterova G et al. Pediatr Nephrol 2008;23:863–878. 4. Anikster Y et al. Pediatr Res 2000;47:17–23. 5. Thoene J et al. Mol Genet Metab 1999;67:283–293.

6

Alteración en el transporte de cistina fuera de los lisosomas, genera la toxicidad por cistina

Como resultado de la alteración en el transportador cistinosina, la cistina se acumula continuamente dentro del lisosoma, generando con el tiempo de precipitación en forma de cristales de cistina1

Lisosoma Paciente Sano2 Lisosoma Paciente con Cistinosis2

2. Adapted from Wilmer MJ et al. Pediatr Nephrol 2011;26:205–215.

7 1. Gahl WA et al. N Engl J Med 2002;347:111–121.

2. Gahl WA et al. N Engl J Med 2002;347:111–121.

Cistinosis Nefropática: forma más grave de la Cistinosis

Nefropática (Infantil,

comienzo precoz)

Intermedia (Juvenil, comienzo

tardío)

No nefropática (Adulto, Benigna,

Ocular)

Inicio de síntomas

Primer año de vida1

Adolescencia temprana1

Adulto mayor e intermedio1

Efecto Renal

Sin tratamiento, Insuficiencia renal crónica a los 10

años1

Función renal preservada hasta

30 años2

Ninguno1

Severidad

Mas severa1,2

Intermedio1,2

Menos severa1,2

9

1. Wilmer MJ et al. Pediatr Nephrol 2011;26:205–215.

Falla de Medro 6–12 meses1,2

Síndrome de Fanconi

6-12 meses1,2

Raquitismo 6–12 meses1,2

Cistinosis Nefropática: daño continuo en múltiples órganos

Cistina progresivamente se acumula en células de tejidos y órganos1

13

1. Gahl WA et al. N Engl J Med 2002;347:111–121. 2. Nesterova G, Gahl W. Pediatr Nephrol 2008;23:863–878.

Cistinosis Nefropática: daño continuo en múltiples órganos en el tiempo

14

1. Gahl WA. N Engl J Med 2002;347:111–121. 2. Nesterova G, Gahl W. Pediatr Nephrol 2008;23:863–878.

Fotofobia 8–12 años1

Insuficiencia renal crónica 8–12 años1

Hipotiroidismo 5–10 años1

Síntomas Gastrointestinales10–30 años2

Diabetes mellitus 18–40 años1

Efectos sistema nervioso central 21–40 años1

Disfunción Pulmonar 21–40 años1

Pérdida Muscular 18–40 años2

Hipogonadismo Masculino 18–40 años1

Cistinosis Nefropática: daño de múltiples órganos aun después del trasplante renal

Ceguera 13–40 años1

Miopatía, trastorno deglución

12–40 años1

15

1. Gahl WA et al. Ann Intern Med 2007;147:242–250. 2. Nesterova G, Gahl W. Pediatr Nephrol 2008;23:863–878.

Cristales de cistina están formándose continuamente en diferentes tejidos del cuerpo

• Los riñones son los primeros afectados llevando a lesión renal3

• Incluso después de un trasplante de riñón, la enfermedad progresa en otras partes del cuerpo, causando una significativa morbilidad y muerte prematura eventual1,4-5

Adapted with permission from Nesterova G, Gahl W. Pediatr Nephrol 2008;23:863–878. Reproduced with permission from Nesterova G, Gahl W. Pediatr Nephrol 2013;28:51–59. 1. Nesterova G, Gahl W. Pediatr Nephrol 2008;23:863–878. 2. Nesterova G, Gahl W. Pediatr Nephrol 2013;28:51–59. 3. Goodyear P. Int J Nephrol 2011;2011/929456. 4. Gahl WA, Balog JZ, Kleta R. Ann Intern Med 2007;147:242–250. 5. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. N Engl J

Córnea2 Riñón1

Hígado1 Medula Ósea1

Med 2002;347:111–121.

12

Cistinosis, diagnostico con medición de Niveles de Cistina en Leucocitos

Examen con lámpara de hendidura puede revelar cristales corneales 1-2 años de edad1,2

• Criterio diagnostico inicial en pacientes de inicio tardío1

• No todos los pacientes con Cistinosis presentan cristales en Cornea1

Diagnóstico es típicamente confirmado por medición de los niveles de cistina en Glóbulos Blancos. 3

• Concentración de cistina es medida en preparaciones de mezclas de leucocitos o polimorfonucleares1,4

Si esta disponible, el estudio genético del mutaciones del gen CTNS puede ser usado2,4

• Confirma el diagnostico y caracteriza la mutación especifica2,4

1. Wilmer MJ et al. Pediatr Nephrol 2011;26:205–215. 2. Nesterova G, Gahl W. Pediatr Nephrol 2013;28:51–59. 3. Besouw MT, Levtchenko EN. Int J Nephrol Renovasc Dis 2014; 7:297–302.

4. Nesterova G, Gahl WA. 2001. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1400/. Accessed December 2014.

20

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1400/

Terapia depletora cistina reduce los niveles tóxicos de cistina.

Two main types of cystine-depleting therapies are available: • Forma oral reduce los niveles de cistina en leucocitos y tejidos3

• Cisteamina oftálmica disuelve los cristales en cornea1

Cisteamina convierte cistina en cisteína y cisteína-cisteamina disulfuro1

• Cisteína y cisteína-cisteamina pueden salir del lisosoma independiente del transportador (cistinosin)1.

1. Nesterova G, Gahl W. Pediatr Nephrol 2008;23:863–878 2. Gahl WA, Balog JZ, Kleta R. Ann Intern Med 2007;147:242–250 3. Levtchenko EN, et al. Pediatr Nephrol 2006;21:110–113 4. Figure adapted from Wilmer MJ et al. Pediatr Nephrol 2011;26:205–215

• Uso precoz tratamiento difiere la necesidad de trasplante renal hasta la adolescencia2

• Miopatía, diabetes, insuficiencia pulmonar, hipotiroidismo, hipercolesterolemia y la muerte disminuyen en el tiempo con el tratamiento2

• Tratamiento y seguimiento debe ser garantizado, favoreciendo la adherencia3

• Se considera que todo los pacientes con Cistinosis nefropática y trasplante renal deben ser tratados2

33

Para llevar a casa • Historia clínica, clave para el enfoque del paciente con

sospecha clínica tubulopatía

• Triada de: Falla de medro – poliuria – deshidratación (Tubulopatía)

• Adecuada interpretación de los estudios y pertinencia de los mismo

• Apoyo de las otras especialidades (Oftalmología y genética)

• Se requiere sensibilizar al personal de salud en estas

Los invito: www.aconepe.net Muchas gracias por su atención [email protected]

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