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El linfoma no Hodgkin: actualización sobre los linfomas de crecimiento lento 16 de abril de 2015

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Diapositiva 1. Bienvenida y presentaciones MODERADOR: Saludos y bienvenidos a la presentación titulada El linfoma no Hodgkin: actualización sobre los linfomas de crecimiento lento, un programa educativo ofrecido por teléfono e Internet. En nombre de la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma, les damos una calurosa bienvenida a todos. Gracias especialmente al Doctor Owen O’Connor por compartir su tiempo y conocimientos con nosotros el día de hoy. También queremos reconocer y agradecer a Genentech y Biogen Idec y Gilead por apoyar este programa.

Diapositiva 2. El linfoma no Hodgkin: actualización sobre los linfomas de crecimiento lento MODERADOR: Ahora me complace presentar al Dr. Owen O’Connor, profesor de Medicina y Terapéutica Experimental y director del Centro para las Neoplasias Malignas Linfoides del Columbia University Medical Center [Centro Médico de la Universidad de Columbia] en la ciudad de Nueva York. Doctor O’Connor, ahora tengo el agrado de dejar el programa en sus manos. DR. OWEN O’CONNOR: Muchas gracias por sus amables palabras. Quiero dar las gracias a la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma por sus muchos, muchos, muchos años de compromiso. He tenido una relación duradera y sumamente productiva con la Sociedad durante la cual he trabajado con ellos y los he visto concentrarse verdaderamente en su misión, que es curar a todos los pacientes que tienen algún tipo de cáncer de la sangre, o sea, curarlos de esas enfermedades en particular. Diapositiva 3. Divulgación Diapositiva 4. Los linfomas de baja malignidad: resumen Me gustaría hacer un repaso general de lo que creo que son algunos de los aspectos más importantes de este campo. Y deseo comenzar introduciendo algunos conceptos sencillos sobre la biología de la enfermedad y contestar la pregunta: ¿qué es el linfoma? Yo encuentro que muchos pacientes se confunden al tratar de pensar en la célula de origen y exactamente qué clase de enfermedad son los linfomas, sobre todo cuando escuchan que tienen amigos y colegas que están combatiendo enfermedades como el cáncer de pulmón o el cáncer de seno o el cáncer de próstata, en los cuales es un poco más fácil imaginarse esos órganos en particular. La clasificación de los linfomas es sumamente compleja y algo que sigue evolucionando. Sin embargo, voy a tratar de presentarles los conceptos en función de la clasificación, y al menos intentar reconocer la gran diversidad de enfermedades que figuran bajo el encabezado de linfoma. Hablaremos de la epidemiología del linfoma, y señalaré que es una enfermedad infrecuente, sobre todo si pensamos en los subtipos. Pero además voy a destacar la época increíblemente prometedora e


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interesante que estamos viviendo en este momento con respecto a los nuevos tratamientos para estas enfermedades. Hablaremos de pequeñas moléculas nuevas que se dirigen muy precisamente a sus objetivos y que, en mi opinión, no constituyen una quimioterapia. Son moléculas pequeñas con un objetivo muy preciso que de hecho están atacando las raíces de estas enfermedades. Y vamos a tratar de ver algunos de esos conceptos de tratamiento con cierta perspectiva. Uno de los que surgen una y otra vez en el caso de los linfomas de baja malignidad es la terapia de mantenimiento con Rituxan®, y este es un asunto complicado. En realidad, no hay una respuesta sencilla. Sin embargo, voy a tratar de señalar algunas de las cuestiones más importantes que los médicos y pacientes por igual tienen que considerar cuando hablan de las terapias de mantenimiento. Por último, voy a hablar de lo que creo es una de las áreas más interesantes en la investigación del linfoma hoy día, y es el surgimiento de un increíble arsenal terapéutico de nuevos agentes biológicos. Y para cuando termine, ustedes se habrán dado cuenta de que, para muchas de estas enfermedades, ya se puede vislumbrar una época de tratamientos sin quimioterapia. Y la idea de tratar de modificar y controlar estas enfermedades con agentes biológicos ya está aquí, y será cada vez más sofisticada. Y voy a terminar con un par de principios sencillos sobre los tratamientos, solo para destacar cómo piensa su médico acerca de estas enfermedades, de manera que cuando le haga recomendaciones, usted pueda ponerlas en un contexto comprensible para usted.

Diapositiva 5. El rápido ritmo de descubrimiento en el conocimiento y tratamiento del linfoma Tal como ya señalé, hace poco publicamos, junto con un colega mío, Kensei Tobinai, en la revista Clinical Cancer Research, todo un número dedicado a los cambiantes paradigmas en la atención de pacientes con linfoma. No pretendo que, en este momento, ustedes comprendan bien todas y cada una de las viñetas que aparecen en esta diapositiva. La diapositiva está ahí simplemente para destacar todos los avances que se han logrado tanto en nuestra comprensión biológica de estas enfermedades, que pueden ver en la parte superior, como en la terapia. Y de hecho, no tenía suficiente espacio para poner todos los avances terapéuticos en la parte de abajo. Bueno, pues en la parte superior ven algunos de los aspectos más destacados en nuestra clasificación de estas enfermedades, donde el énfasis ha pasado de simples descriptores morfológicos de la enfermedad a una nueva era, en la cual estamos comenzando a estudiar algunas de las características genómicas y genéticas de estas enfermedades, lo cual nos está dando un nuevo discernimiento para definir la enfermedad de alto riesgo en comparación con la enfermedad de relativamente bajo riesgo. En la parte de abajo, simplemente señalo algunos de los nuevos medicamentos que ha aprobado la FDA [la Administración de Alimentos y Medicamentos] de los Estados Unidos para diferentes clases de linfoma. Pueden ver una lista de algunos de esos fármacos, pero no pretende ser, de ninguna manera, una lista exhaustiva de todos los avances terapéuticos que se han hecho en la última década. Diapositiva 6. ¿De dónde vienen los linfomas? Veamos pues, la primera pregunta es: ¿de dónde vienen los linfomas? No voy a abordar la pregunta “¿Qué me causó el linfoma?” Lo que quiero hacer es abordar la pregunta “¿Qué es el linfoma y de dónde viene?”, a medida que pensamos en el organismo y las células que hay en él.


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Diapositiva 7. El cuerpo humano es una red sumamente organizada de sistemas que interactúan entre sí Creo que es muy importante darse cuenta de que el cuerpo humano es una red sumamente organizada de sistemas que interactúan entre sí. Sabemos que hay simples átomos de carbono e hidrógeno y oxígeno unidos de maneras singulares para crear lo que llamamos biomoléculas. Esas biomoléculas que conforman el cuerpo humano incluyen proteínas, lípidos, ácidos nucleicos y carbohidratos. Esas biomoléculas se unen en maneras únicas para crear los centros de funcionamiento que viven dentro de la célula, los cuales ayudan a producir el metabolismo natural y la fisiología de la célula. Orgánulos como la mitocondria y como el núcleo que alojan el ADN. Es una colección de estos orgánulos que, juntos, actúan como su propio sistema de interacción para crear una célula. Y cuando pensamos en las células del cuerpo, es importante reconocer la gran diversidad, así como la gran cantidad, de células que componen el cuerpo humano. Hay más de 50 billones de células que componen el cuerpo humano. Y esas células, en diferentes momentos de su ciclo de vida, se dividen y mueren conforme a su propio ritmo natural. De hecho, probablemente haya mucho más de 100 clases diferentes de células. De manera que cuando pensamos en los diferentes tipos de cáncer, es muy importante considerar de qué órgano o de qué clase de célula provino ese cáncer. Una célula de cáncer de seno que da origen a una célula maligna que se desplaza hasta el hígado sigue siendo una célula de cáncer de seno. No es una célula del hígado, sino es, simplemente, una enfermedad que podría ser metastásica. Así pues, las células son, en verdad, el nivel fundamental en el cual nos fijamos y por el cual diagnosticamos los diferentes tipos de cáncer.

Diapositiva 8. El conjunto de células sanguíneas es un tipo de tejido conjuntivo Estas células están reunidas esencialmente en cuatro clases distintas de tejidos. Y esos tejidos trabajan juntos para formar diferentes órganos, y los órganos que interactúan entre sí, por supuesto, constituyen distintos aparatos o sistemas. Es decir que, cuando pensamos en la sangre, la sangre es, de hecho, un tipo de tejido. Es un tipo de tejido conjuntivo. Y podemos ver que el sistema hematopoyético, esa parte del organismo, de los tejidos que interactúan entre sí, en realidad está compuesto de cuatro o cinco cosas diferentes. El sistema hematopoyético incluye la médula ósea, el bazo, las amígdalas, los ganglios linfáticos y pequeñas acumulaciones o zonas de linfocitos que residen a lo largo del tubo gastrointestinal. Y el papel fundamental de muchas de las células que viven en estos tejidos en particular es desempeñar una función en la respuesta inmunitaria suya, ayudar a protegerlo de las bacterias y suministrar células que son necesarias para llevar oxígeno y facilitar la formación de coágulos en forma de plaquetas. La sangre se considera un tejido conjuntivo porque, es interesante señalar, se deriva embriológicamente del mismo tejido que da origen a los huesos, los músculos y los cartílagos, y algunas personas se refieren (creo que en broma) a las células sanguíneas y al tejido sanguíneo como tejido conjuntivo porque conecta los sistemas. No es un término técnico; es solo una manera fácil de imaginarse el sistema hematopoyético. Diapositiva 9. ¿De dónde viene el linfoma?: la célula de origen Así, cuando pensamos en las diferentes clases de células hematopoyéticas, en la médula ósea reside lo que probablemente sea la célula más interesante de todo el cuerpo humano, y es la célula madre


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hematopoyética. La célula madre hematopoyética tiene la capacidad de producir cualquier otra célula que se necesite en la sangre circulante, dependiendo de las necesidades del organismo. Quiere decir que crea y produce células que se pueden convertir en plaquetas, las cuales desempeñan una función en la formación de coágulos. Puede producir glóbulos rojos, que transportan oxígeno, y puede producir varias clases de glóbulos blancos, que desempeñan una función fundamental en el sistema inmunitario. Resulta que los glóbulos blancos se dividen en dos clases principales. Nos referimos a ellos como células mieloides, que incluyen los eosinófilos, basófilos y neutrófilos. Los que luchan con estas enfermedades en este momento saben que el médico presta mucha atención a los neutrófilos, porque son glóbulos blancos que combaten las bacterias. Y antes de recibir algún tipo de quimioterapia, usted y su médico deben asegurarse de que los neutrófilos se encuentren en un nivel lo suficientemente sano para combatir las infecciones. La otra clase de glóbulos blancos son las células linfoides, y estas se dividen en tres tipos, que llamamos linfocitos B, linfocitos T y células citolíticas naturales. De manera que los linfomas son, fundamentalmente, enfermedades que se derivan de esos glóbulos blancos linfoides. Y hay linfomas que son linfomas de linfocitos B, o sea linfomas de células B; estos comprenden aproximadamente el 85% de todos los linfomas. Los linfomas que se derivan de los linfocitos T constituyen aproximadamente del 10 al 15%. Y los linfomas que se derivan de estas células citolíticas naturales constituyen cerca del 1% de todos los linfomas. Es interesante notar que hay más de 70 clases de linfoma, y ese número en realidad está aumentando. Supongo que para cuando hagamos esta presentación por llamada telefónica otra vez en uno o dos años, probablemente haya mucho más de 70 clases, ya que nuestra capacidad de clasificar estas enfermedades a nivel molecular se vuelve cada vez más refinada. Entonces, la primera pregunta que ustedes podrían estar haciéndose es ¿cómo surgen 70 clases de linfoma de una sola clase de célula? El linfocito B, por ejemplo, o el linfocito T. Y la respuesta es que todo se relaciona con la maduración natural o el desarrollo natural de esas células del cuerpo humano.

Diapositiva 10. Ocurre de manera natural una hipermutación somática de recombinación “controlada” en los linfocitos B y T, produciendo así la diversidad de inmunoglobulinas Como pueden ver en este gráfico, hay una fotografía del fémur, y es ahí donde esas células hematopoyéticas producen por primera vez las distintas clases de glóbulos blancos inmaduros, como los linfocitos B y los linfocitos T. En la médula ósea, si uno compara este desarrollo o esta ontogenia con el ciclo de vida de un ser humano, uno podría pensar que, de hecho, las primeras células nacidas de la médula ósea son como los niños recién nacidos. Con el tiempo, esos niños crecen: caminan, comienzan a asistir al jardín de infantes, van a la escuela secundaria, van a la universidad, consiguen un empleo, se hacen profesionales, y contribuyen así a una sociedad sumamente funcional. Bueno, pues los mismos paradigmas se presentan en estos glóbulos blancos y sus niveles de maduración. Excepto que cuando pensamos en la educación de un linfocito B, la escuela o el lugar de educación superior, en el caso de un linfocito, es el ganglio linfático y muchos de esos órganos linfoides. Así que, a medida que esa célula madura y sale de la médula ósea, circula por todo el cuerpo y entra en el ganglio linfático, y en el ganglio linfático pasa por toda una serie de diferentes clases de reorganizaciones genéticas. Esas reorganizaciones genéticas, para los linfocitos, son una educación. Es una forma de enseñar a esos glóbulos blancos a reconocer diferentes antígenos y diferentes agentes infecciosos en el


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ambiente, de manera que cuando llega el momento de combatir una infección, esas células están preparadas y listas. Entonces, ¿cómo existen 70 clases distintas de linfoma? Hay 70 clases de linfoma porque depende de dónde se deriva la enfermedad en la historia natural del desarrollo de esos linfocitos B. De modo que, si el linfoma se deriva de esas células sanguíneas muy inmaduras y primitivas en la médula ósea, podríamos llamarlo leucemia linfoblástica aguda. Si sucede justo antes de que las células vayan a la universidad, podríamos llamarlo linfoma de células del manto. Si ocurre mientras las células están en la universidad, podríamos llamarlo linfoma folicular o linfoma difuso de células B grandes. Y a medida que esas células maduran, salen de la universidad y se convierten en profesionales en el sistema inmunitario, podríamos decir que se tratara de una leucemia linfocítica crónica. Esas son las clases profesionales de células que combaten las infecciones en el cuerpo. Y, a pesar de que esta es una explicación supersimplificada del proceso, nos da un paradigma mediante el cual podemos imaginarnos diferentes clases de linfomas y la manera en que se genera esa diversidad, con base en la ontogenia natural de esas células en el cuerpo humano. Diapositiva 11. Jerarquía de cómo se puede ver la heterogeneidad en las neoplasias malignas linfoproliferativas Cuando pensamos en el linfoma, como ya mencioné, hay 70 clases, y esto se basa en gran medida en la observación de células al microscopio. Y también mencioné que se está complicando más, a medida que comenzamos a comprender la base genética de estas enfermedades. Entonces, en el panel superior izquierdo de esta diapositiva, donde dice citomorfología del tejido, cuando uno examina esas enfermedades al microscopio, no hay nadie en el mundo que pueda diferenciar esas 70 clases de linfomas con solo mirar al panel de la izquierda. De hecho, lo que tienen que hacer es usar nuevas técnicas, y la inmunohistoquímica... bueno, tal vez no tan nuevas... y esas técnicas inmunohistoquímicas en realidad son anticuerpos que tiñen las proteínas en las superficies de esas células. Y cada clase diferente de linfoma tiene su propia característica distintiva de diferentes clases de proteínas en la célula. Lo que los expertos en linfoma hacen muy bien es memorizar y comprender las implicaciones relativas de los diferentes niveles de expresión proteica en esas células y cuáles enfermedades se asocian con ese patrón de expresión proteica. De modo que el CD10, por ejemplo, se expresaría característicamente en pacientes con linfoma folicular., y el BCL6 en una clase de linfoma difuso de células B grandes del centro germinal. Y podemos ver algunos de esos patrones. Este panel es solamente representativo. Cada vez más, nuestra comprensión de las diferentes clases de reorganización genética o cromosómica, mediante el uso de una prueba llamada hibridación in situ con fluorescencia, o la llamada hibridación genómica comparativa, nos permite ver, en realidad, lo anormales que son esos cromosomas en el tejido maligno en comparación con lo que sabemos sobre el tejido normal, y hay eventos genéticos muy particulares que suceden en algunas clases de linfomas, pero no en otras. Y esas clases de eventos genéticos también pueden proporcionar un tipo de característica distintiva que nos permite tratar de diferenciar un linfoma entre otros. Y, de hecho, el ejemplo más reciente de esto ha sido demostrado por muchos grupos que ahora examinan algo llamado perfiles de expresión génica, mediante las cuales tenemos la capacidad de mirar decenas de miles de genes en esas células tumorales y averiguar cuáles genes están activos, en este caso, lo que aparece en rojo en ese panel, y cuáles genes están inactivos, lo que aparece en azul. Y si nos fijamos en ese panel, vemos la matriz de expresión génica: vemos rojo a la izquierda y verde en la parte inferior, y al extremo derecho, verde arriba y rojo abajo. Aunque no lo


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crean, todo esto se trata de una sola enfermedad. Se trata del linfoma difuso de células B grandes. Y como pueden ver, lo que hacen los perfiles de expresión génica es permitirnos diseccionar, por decirlo de alguna manera, la enfermedad en distintos tipos. Y sabemos que los pacientes que tienen la clase de linfoma difuso de células B grandes que vemos a la derecha, descrito como centro germinal, suelen tener un pronóstico ligeramente mejor que los pacientes que tienen el de la izquierda. Pero ahora estamos desarrollando medicamentos que se dirigen a esa biología subyacente. De manera que, tratar de diferenciar esos distintos tipos de linfoma es realmente un proceso sumamente sofisticado y técnico que implica erigir capas de información. Diapositiva 12. Expresión génica: linfoma no Hodgkin folicular Y como si la cosa no fuera lo suficientemente complicada, hay muchos más datos ahora y mucho interés en examinar, no solo los genes expresados en la célula tumoral propia, sino también los genes expresados en el suelo o el microambiente donde residen esas células malignas. Y de hecho, algunos trabajos de una serie de grupos, entre ellos el de Dr. Gascoyne de la Agencia Oncológica de la Columbia Británica, fue uno de los primeros en distinguir cambios en ese suelo o cambios en ese microambiente, y él pudo demostrar que, si la persona presentaba un cambio —lo que él llamaba respuesta inmunitaria 1—, tenía un pronóstico ligeramente más favorable que los pacientes que tenían una respuesta inmunitaria 2. Y esa respuesta, ese pronóstico favorable o desfavorable en ese caso gira, no tanto en torno a la genética del tumor en sí mismo, sino más bien en torno a la genética del ambiente donde residen esas células, o sea, esas clases de glóbulos blancos normales que son atraídas a respaldar la supervivencia de la célula maligna. Diapositiva 13. Expansión clonal Y en ese contexto, creo que es realmente importante preguntar: ¿qué es la expansión clonal y qué queremos decir con eso de célula maligna? Y esto se complica, pero la idea es que, si uno ve esos tres tipos de células que en esta diapositiva están dibujadas en color gris, en rosado y azul y en gris y blanco, si uno ve eso y ve diversas clases distintas de células en un microambiente, eso significa policlonal. Es una mezcla. Poli significa muchos, y clonal significa uno. Por lo tanto, significa muchos tipos diferentes. Sin embargo, un proceso maligno es aquel que permite que uno de esos subtipos sobresalga y domine esa población celular, a veces excluyendo esas otras células. Y cuando pensamos en esas clases de defectos, los consideramos defectos de crecimiento o defectos de supervivencia, y en verdad, las células tumorales tienen cierta combinación de esos defectos de crecimiento y supervivencia. Los defectos en el crecimiento pueden imaginarse así: que el acelerador está embragado, de modo que las células crecen de una manera descontrolada. Otro defecto de crecimiento es cuando los frenos naturales del crecimiento celular están descompuestos, y por eso los frenos no funcionan. Así, una de esas dos clases de defectos se presta a la exitosa proliferación de la célula tumoral. Los defectos de supervivencia están presentes y son las señales que le dicen a la célula que se muera en la célula tumoral; esas se pierden. Y hay señales que en realidad le dicen a la célula tumoral que viva para siempre; esas son señales que se enriquecen en las células tumorales. Por consiguiente, cuando pensamos en las características malignas moleculares de cualquier tipo de célula cancerosa, solemos clasificarlas en una de esas cuatro categorías. Y en este contexto no hemos


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hablado de los nuevos datos en lo que respecta a las características inmunológicas que contribuyen a eso. Diapositiva 14. ¿Cómo clasificamos los linfomas? La pregunta es, pues, ¿cómo clasificamos los linfomas? Otra manera de hacer esa pregunta es: ¿qué clase de linfoma tengo yo? Diapositiva 15. Cómo organizar los 70 tipos de linfoma La clasificación de los linfomas es un poco complicada, pero para fines prácticos, podemos dividir esas 70 clases de linfoma en una de dos categorías generales: enfermedades agresivas y enfermedades de baja malignidad. Y a los pacientes les gusta preguntarme, ¿tengo el tipo bueno? Bueno, la verdad es que la vida de todos nosotros sería mejor si no tuviéramos que lidiar con nada de esto. Pero como todo lo demás en la vida, hay buenos y malos. Las enfermedades agresivas... cuando pensamos en lo que es “bueno”, entre comillas, de un linfoma agresivo... esas enfermedades son potencialmente curables. Cuando los pacientes sufren una recaída, todavía son curables. Tienden a responder rápidamente al tratamiento, y la persona se puede curar de esas enfermedades con tan solo cuatro o cinco meses de tratamiento. La desventaja de una enfermedad agresiva es, claro, que requiere algún tipo de quimioterapia. La quimioterapia tiene efectos secundarios. Las enfermedades que progresan rápidamente tienden a producir síntomas. Y las recaídas, múltiples recaídas, pueden ser cada vez más difíciles de manejar. Por otro lado, ¿cuáles son las ventajas de los linfomas de baja malignidad? Pues bien, una ventaja sería que son enfermedades de progresión muy lenta, y por eso, no suelen producir síntomas rápidamente. Una opción podría ser observarlas. Y cuando los pacientes escuchan eso dicen: “No le creo, voy a buscar tres, cuatro, cinco opiniones más”, ya que los pacientes no están familiarizados con un enfoque tan conservador cuando se trata de manejar una enfermedad maligna. Sin embargo, el enfoque de observar y esperar, o sea la observación y el seguimiento de estas enfermedades de una manera conservadora, es de hecho una estrategia de tratamiento genuina. Es una estrategia de control auténtica. Los tratamientos se apoyan cada vez menos en la quimioterapia, y, ahora, con el advenimiento de todas las terapias biológicas, el tratamiento de estas enfermedades es cada vez mejor, creo, y cada vez menos dependiente de las opciones de quimioterapia. Y las enfermedades pueden ser relativamente asintomáticas, incluso cuando los pacientes tienen una enfermedad de una extensión relativamente significativa. Las desventajas son que esas enfermedades no son curables, excepto en algunos casos excepcionales. Podrían necesitar algún tipo de tratamiento de por vida. Se pueden transformar para convertirse en enfermedades agresivas y así figurar en el lado izquierdo del cuadro en esta diapositiva. Y por supuesto, igual que todo, puede haber efectos secundarios relacionados con el tratamiento. De manera que, como todo en la vida, hay cosas buenas y malas. Diapositiva 16. Historia de la clasificación del linfoma no Hodgkin Sin embargo, cuando pensamos en la clasificación del linfoma... lo que vemos aquí es un diagrama esquemático que elaboré para compartirlo con ustedes, para mostrar lo rápido que están cambiando las


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cosas... allá por los principios de los años 60 y los años 70, en cuanto a la clasificación morfológica de estas enfermedades, solo había seis o siete. Se trataba o bien de células grandes o pequeñas, o crecían en acumulaciones o de manera difusa en un ganglio linfático. Hoy en día, al extremo derecho del diagrama, la clasificación de la Organización Mundial de la Salud, o la OMS, en realidad integra toda la información sobre estas enfermedades, incluyendo cómo se ven al microscopio y cuáles son sus características inmunohistoquímicas, sus características genéticas y sus características clínicas. Y a medida que aprendemos más acerca de esas características de las enfermedades, descubrimos que esos números, en lo que respecta a cómo clasificamos esas enfermedades, se están dividiendo en más y más subtipos diferentes de enfermedades. Diapositiva 17. Clasificación de las neoplasias linfoides según la OMS Así pues, esta diapositiva les da una simple lista. No quiero hablar de todo esto en detalle, pero esta es una lista de cuatro categorías generales de linfoma: los linfomas de células precursoras muy inmaduras, linfomas de células B periféricas, linfomas de células T periféricas y de células citolíticas naturales en azul, y —algo de lo que no voy a hablar hoy, pero que vemos mucho aquí en la Universidad de Columbia—, los trastornos linfoproliferativos postrasplantes, los cuales surgen en pacientes que reciben un trasplante de órgano y que están sometidos a una terapia inmunodepresora. Diapositiva 18. Clasificación de los linfomas según la OMS y el sistema REAL Y asimismo, esta tabla siguiente solo tiene la intención de suministrar un poco de información para ayudarlos a pensar, o al menos familiarizarse, con la manera en que los oncólogos piensan sobre su enfermedad. Cuando dicen “linfoma folicular”, pensamos en términos de que el paciente tiene un trastorno linfoproliferativo con expresión positiva de CD20, o de CD10 que porta reorganizaciones en el gen BCL2. De modo que todo esto es un lenguaje sumamente técnico. Usted debería estar familiarizado con la manera en que pensamos en algunas de esas lesiones inmunofenotípicas y moleculares a medida que desciframos las diferentes enfermedades. Y esto puede ser valioso para algunos de ustedes en el futuro, cuando miren las características de su enfermedad en particular y traten de ver cómo se clasifica. Pero es solo para proporcionar un marco en lo que respecta a examinar esos detalles aislados que usamos para descifrar la enfermedad. Diapositiva 19. La epidemiología del linfoma Pues bien, ¿cómo pensamos en la epidemiología del linfoma? Diapositiva 20. El linfoma, como la mayoría de los tipos de cáncer, es una enfermedad de las personas de edad avanzada Solo voy a hablar de esto durante unos minutos. Pero como todos los tipos de cáncer, el linfoma es una enfermedad de las personas de edad avanzada. Como pueden ver en este gráfico, las personas más jóvenes... pues hay tipos pediátricos de cáncer... tienden a ser muy infrecuentes, y en general, a los niños les va bastante bien. A medida que la persona envejece, el riesgo de cáncer aumenta por varias razones, aunque después de los 80 años de edad, el riesgo en realidad comienza a bajar un poquito. Por


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eso, como pueden ver, el cáncer es una enfermedad de las personas de edad avanzada, y hay un pico que comienza a bajar con el tiempo. Diapositiva 21. Estimación de casos de cáncer en los Estados Unidos para el año 2012 Estos datos son del Registro Nacional, con respecto a la cantidad estimada de casos de cáncer en los Estados Unidos. Los puse aquí y modifiqué algunos de los números. Estos datos son del año 2012, pero simplemente quiero destacar que, cuando se suman los números en total de cáncer de próstata, seno, pulmón, vejiga y del cuello uterino (los cinco principales), llega casi al millón de casos por año. Si nos fijamos en el linfoma no Hodgkin, por ejemplo, vemos unos 38,000 casos por año en los hombres y unos 32,000 casos al año en las mujeres, de modo que tenemos en total unos 70,000 casos por año de linfoma en hombres y mujeres en los Estados Unidos, y este total constituye cerca del 4% de todos los casos de cáncer en la población. Pero en comparación, es relativamente infrecuente, y cuando uno combina lo que les dije antes de las 70 clases de linfoma, los 70,000 casos con 70 tipos, quiere decir que, en general, hay cerca de 1,000 casos de cada subtipo. De hecho, el linfoma folicular y el linfoma difuso de células B grandes son los dos más comunes. Representan cerca de la mitad de todos los casos de linfoma, y los 35,000 casos restantes se dividen entre los 60 y tantos otros subtipos de la enfermedad. Diapositiva 22. Tasas de mortalidad por causa del cáncer clasificadas por sexo Aquí vemos las buenas nuevas. Las buenas nuevas es que, en todos los tipos diferentes de neoplasias malignas, la tasa de mortalidad por causa del cáncer está bajando, y ha sido así durante muchos años. Diapositiva 23. Tendencias en la supervivencia relativa a los cinco años Y cuando examinemos esto en el contexto del linfoma en la próxima diapositiva, verán lo que llamamos supervivencia relativa a los cinco años. A pesar de que el Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales [SEER, por sus siglas en inglés] tiene que actualizar estos datos, comunica muy bien el mensaje. Si uno se fija en la tasa de supervivencia a los cinco años entre 1975 y 1977, cerca del 47% de los pacientes estaban vivos a los cinco años. Esa cifra aumentó a cerca del 51% un par de décadas después, y ahora está en casi el 70%. Es decir, casi un 20% de aumento en el transcurso de esas décadas, y tengo bastante confianza en que, cuando veamos los próximos datos, va a ser incluso más alta. Pues esas son las buenas nuevas. Así fue como empecé, tratando de presentarles la idea de que vivimos en una época prometedora con muchos cambios muy positivos. Y es importante que ustedes sepan que esos cambios son el resultado de los miles de millones de dólares que las fundaciones como la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma han invertido. Son cambios y mejoras que se derivan directamente de nuestra mejor comprensión de estas enfermedades y de las investigaciones. Diapositiva 24. Nuevas terapias “dirigidas” para el linfoma de baja malignidad Entonces, ¿qué pensamos de las terapias dirigidas? En el último año, o algo así, ahora tenemos dos medicamentos nuevos que son pequeñas moléculas que han sido aprobados para los pacientes con


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linfomas de baja malignidad. Solo voy a hablar de los conceptos brevemente. No voy a repasar todos los detalles minuciosamente, pero sí voy a tratar de que tomen conocimiento de estos nuevos medicamentos y lo diferentes que son.

Diapositiva 25. Los anticuerpos monoclonales han cambiado claramente la historia natural del linfoma folicular Esta diapositiva destaca claramente lo que acabo de decir: que hay medicamentos, y en particular los anticuerpos monoclonales, que han contribuido muchísimo al cambio de la historia natural de estas enfermedades. Entonces, lo que ven en color naranja es la historia natural de los pacientes con linfoma folicular tratados con un régimen quimioterapéutico de combinación más compleja llamado CHOP. Pero puede ver que la tendencia cambió dramáticamente con la adición de los anticuerpos monoclonales, y, en este caso, se refiere específicamente a la integración de rituximab en la terapia de primera línea de pacientes con linfoma folicular. Diapositiva 26. Los conceptos que están surgiendo rápidamente en la patogenia crean nuevas oportunidades en el tratamiento Pues bien, no hay duda de que este paradigma de integrar medicamentos novedosos, y en este caso, el anticuerpo monoclonal llamado rituximab, ha cambiado la historia natural de la enfermedad. En un momento vamos a hablar de algunas de las terapias biológicas. Sin embargo, quiero que aprecien... y no les pido que memoricen esto, solo deseo que comprendan el concepto... que muchas de las nuevas moléculas que están surgiendo, de las que voy a hablar —como el ibrutinib, que se dirige a la tirosina quinasa de Bruton, o el idelalisib, que se dirige a la fosfatidilinositol 3-quinasa—, estas moléculas han surgido de nuestra comprensión detallada de cómo la célula transmite las señales, cómo se instruye a sí misma para comportarse, y cómo responde en realidad a señales externas a la célula. Diapositiva 27. El receptor de la célula B enlaza muchas de las vías desreguladas conocidas en el linfoma Estas son características fisiológicas importantes muy fundamentales de cada célula del cuerpo, pero en particular, los linfocitos del organismo tienen que ser sensibles a las señales externas a la célula, porque tienen que responder a las infecciones. Tal vez necesiten aumentar esa cierta clase de linfocito de célula B para combatir una infección en particular. Y esto sencillamente crea un mapa, que pueden ver aquí en la diapositiva, de todas las diferentes vías de señalización que convergen para dar instrucciones a la célula de cómo comportarse. Y en el cáncer, muchas de esas vías que llevan al crecimiento desenfrenado de la célula, o a esa supervivencia o inmortalidad de la célula cancerosa, esas clases de vías están sobrerrepresentadas en las células cancerosas, y ahora tenemos medicamentos para tratar de anular o atenuar algunas de esas vías. Y a la derecha pueden ver algunas de esas redes que interactúan. Diapositiva 28. El receptor de la célula B está relacionado con muchas de las vías desreguladas conocidas en el linfoma Sin embargo, el punto más importante que quiero enfatizar está en esta diapositiva aquí, que en realidad pueden ver todos los medicamentos que están surgiendo y han surgido, los que realmente se dirigen a


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estas vías muy específicas que están sobrerrepresentadas en las células cancerosas y las vías que en verdad permiten a la célula cancerosa portarse mal. Entonces, hablemos de algunos de estos medicamentos. Diapositiva 29. El ibrutinib: inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton primero en su clase Y el primero del cual voy a hablar es el ibrutinib. El ibrutinib es un inhibidor primero en su clase de una proteína llamada tirosina quinasa de Bruton. Esta proteína añade grupos de fosfatos a diferentes proteínas en la célula, y está vinculada a algo que se llama el receptor de la célula B. El receptor de la célula B se encuentra fuera del linfocito, recibe señales externas a la célula que le dicen que crezca. Y en las células cancerosas, sabemos que esa vía se apaga constantemente. En una célula normal, cuando esos linfocitos reciben la instrucción de crecer y dividirse para unirse a una nueva hebra en el cuerpo, cuando la hebra se anula, esas señales desaparecen. Pero en una célula cancerosa, esas señales siempre están activadas, por lo que siempre le están dando instrucciones a la célula para que se divida. Así que la tirosina quinasa de Bruton es una proteína que se encuentra más abajo en la secuencia que el receptor de la célula B, y representa un nuevo objetivo. Y la molécula ibrutinib fue una de las primeras que pudo unirse potentemente a esta proteína llamada tirosina quinasa de Bruton e inhibirla. De manera que ya no permite a la célula transmitir esas señales de crecer y dividirse. Y lo que es importante, es un medicamento bien tolerado que se administra por vía oral. Diapositiva 30. Características del paciente: estudio de fase II del PCI-32765 en el linfoma de células del manto Cuando analizamos algunos de estos datos... estos datos vienen de Michael Wang, del Centro Oncológico MD Anderson; Wang fue uno de los primeros en el país en examinar esto en el linfoma de células del manto, y esta diapositiva demuestra que él se está concentrando en pacientes que recibieron bortezomib. El bortezomib es un medicamento aprobado para pacientes con linfoma de células del manto, y lo que él mostró se ve aquí en esta tabla sobre los pacientes que habían sido tratados con bortezomib y los que no habían sido tratados con bortezomib. Fueron 68 pacientes en general, y como pueden ver en la parte de abajo de la tabla, estos pacientes se habían sometido antes a muchos regímenes de quimioterapia diferentes. Y en este caso en particular, los datos en el linfoma de células del manto llevaron a la aprobación del ibrutinib en pacientes con linfoma de células del manto. No les mostré muchos datos, pero también tiene una actividad increíblemente espectacular en pacientes con leucemia linfocítica crónica. Y ahora, hay muchos estudios que examinan cómo usar el ibrutinib en la leucemia linfocítica crónica., y lo que ha sido muy interesante respecto a muchos de estos nuevos medicamentos, como el ibrutinib y el idelalisib, es que parecen superar muchas de las características pronósticas adversas de esas enfermedades. Diapositiva 31. Usos aprobados y previstos del ibrutinib Por ejemplo, en la leucemia linfocítica crónica, hay un tipo que se conoce como leucemia linfocítica crónica con deleción 17p. Hay un gen supresor de tumores muy importante que reside en la ubicación llamada P53, y los pacientes que tienen leucemia linfocítica crónica con deleción 17p suelen tener un pronóstico peor en comparación con pacientes que no portan esa anomalía genética. Sin embargo, resulta que el ibrutinib actúa muy bien en esta población, igual que lo hace en pacientes que no tienen la


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deleción 17p. De hecho, la FDA aceptó que se usara el ibrutinib en pacientes con deleción 17p como parte de la terapia de primera línea. Recientemente, el medicamento fue aprobado en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström, y ahora hay muchos datos interesantes que se remiten a esas matrices de expresión génica que les mostré al principio, donde la adición del ibrutinib a un régimen quimioterapéutico llamado R-CHOP, el tratamiento estándar de primera línea, funciona selectivamente en uno de los subtipos moleculares del linfoma de células B grandes llamado subtipo de células B activadas, que resulta ser el subtipo más desafiante del linfoma de células grandes. Así que la gente ha visto estos datos. Ahora hay estudios aleatorizados en curso, pero están llevando a que mucha, mucha gente sugiera que, con toda probabilidad, para esa forma de linfoma de células grandes asociada con un pronóstico malo esperamos poder superar algunos de los factores de pronóstico malo y mejorar la cura de esa enfermedad para todos los pacientes. Diapositiva 32. Tres inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa en fase de desarrollo clínico La otra molécula pequeña que está surgiendo muy rápidamente es lo que se conoce como los inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa. Y esta es otra proteína que une las vías de señalización, o mensajeros, con el exterior de la célula. Por eso, las diferentes señales extracelulares o ambientales que afectan la célula pueden estimular diferentes receptores de una forma que activan la fosfatidilinositol 3-quinasa. Y este es otro de esos ejes centrales realmente cruciales e importantes que de hecho comunican los mensajes para decirle a la célula que se divida o no se divida. Entonces, en las células normales, ese equilibrio o ese interruptor se puede encender y apagar, y el interruptor funciona bien. Pero en las células tumorales, uno se puede imaginar que el interruptor está roto. Siempre está en la posición de encendido, por lo que siempre está enviando la señal de que se divida, se divida, se divida. Diapositiva 33. Un estudio de Fase I del idelalisib en el linfoma no Hodgkin demuestra una marcada actividad en pacientes con linfoma de células del manto y linfoma no Hodgkin de baja malignidad Y resulta que el primero de los inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa en ser aprobados por la FDA de los Estados Unidos fue el idelalisib. Solo vamos a hablar brevemente de algunos de esos datos. Pues sucede que ahora hay muchos diferentes inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa que están empezando a surgir. Esto es un asunto de biología complicado sobre el que no voy a comentar ahora, pero hay muchas formas distintas de las fosfatidilinositol 3-quinasas, y muchos de estos medicamentos tienen diferentes efectos diferenciales en esas formas de la fosfatidilinositol 3-quinasa, por lo cual es posible que surtan mejor efecto en una situación que en otra. Eso se va a aclarar en los años venideros. Y estos son los datos asombrosos, en esta diapositiva, que fueron generados por primera vez de los datos del estudio de Fase I de Brad Kahl, quien trabaja en Wisconsin. Los datos son un poco antiguos, pero comunican, de una manera muy dramática, que cuando uno analiza el estudio de Fase 1 del idelalisib en pacientes con linfoma no Hodgkin, se puede ver esa marcada actividad en pacientes con linfoma de células del manto y linfoma de baja malignidad. Y específicamente, lo que vemos aquí, donde se ve el cero, eso en realidad corresponde a cambios en el volumen del ganglio linfático o el volumen del tumor. Es decir, toda desviación por encima del cero representa la progresión de la enfermedad. Toda desviación por debajo del cero representa una reducción de la enfermedad. A esto lo llamamos gráfico en cascada, y en realidad es una forma muy buena de tratar de entender a primera vista: ¿tiene este


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medicamento actividad en una pequeña cantidad de pacientes, en una cantidad grande de pacientes, o en todos los pacientes? Y lo que pueden ver aquí en el lado derecho es entre los 50 pacientes con linfoma de baja malignidad, la abrumadora mayoría de los pacientes tuvieron alguna reducción de la enfermedad. Para cumplir con la definición de respuesta, usted tiene que estar por debajo de esa línea amarillenta que está trazada en el 50%. Es decir, todos esos pacientes cumplirían con la definición formal de remisión parcial o completa. Pero, incluso si usted no tuvo una remisión parcial o completa, todavía hay una cantidad considerable de personas que experimentaron una reducción de la enfermedad. Diapositiva 34. Linfoma no Hodgkin de baja malignidad con doble resistencia (rituximab + alquilante) E incluso en pacientes... estos datos son de Ajay Gopal en el Centro Oncológico Fred Hutchinson. Él dijo: “Voy a tomar pacientes incluso peores; voy a tomar pacientes con linfoma de baja malignidad que no se hayan beneficiado del rituximab ni de la quimioterapia a base de alquilantes, como la ciclofosfamida o la bendamustina”. De manera que él se está concentrando específicamente en pacientes que han sido tratados con nuestros tratamientos estándares, y ahora hace la pregunta: ¿qué hacemos después?, y ¿cómo funcionaría un medicamento como el idelalisib en esta población? Y, repito, pueden ver en este gráfico en cascada que la inmensa mayoría de los pacientes tienen desviaciones por debajo de la línea del cero, y una mayoría tiene desviaciones por debajo del 50%. O sea que, de hecho, el 50% de los pacientes en este estudio tuvieron más de un 50% de reducción de la enfermedad; el 90% de los pacientes presentó algún tipo de mejora en la carga tumoral de referencia cuando ingresaron en el ensayo. Así pues, estos resultados son sumamente positivos.

Diapositiva 35. Estudio de Fase 1B del idelalisib en el linfoma no Hodgkin: la mejor respuesta general Y la próxima pregunta que podrían hacerse ustedes es, y bien, con todos estos medicamentos nuevos, ¿puedo combinarlos con algunos de los tratamientos estándares de primera línea, para tratar de hacer que mi terapia de primera línea sea incluso mejor? Y de hecho, este ensayo consideró combinar el idelalisib con Rituxan o idelalisib más bendamustina, o idelalisib más bendamustina o Rituxan. Y lo que pueden ver en estos casos, básicamente todos los casos tienen desviación por debajo de la línea cero, y la mayoría de ellos son en realidad respuestas, lo cual sugiere que no solo es factible combinar estos medicamentos, sino que también es sumamente eficaz en lo que respecta a producir un control muy bueno y una reducción de la enfermedad existente. Diapositiva 36. Estudio de Fase 1B del idelalisib en el linfoma no Hodgkin: tasas de respuesta general Esto tiene en cuenta aquellas tasas de respuesta de una manera distinta, en todas esas poblaciones. Diapositiva 37. Usos aprobados y previstos del idelalisib Ahora sabemos que el idelalisib está aprobado para pacientes con linfomas de baja malignidad, y yo no


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tengo ninguna duda de que hay muchos estudios nuevos en curso que están analizando cómo integrar este importante medicamento en nuestro arsenal terapéutico actual. Tanto el ibrutinib como el idelalisib son medicamentos de administración oral que se están combinando con Rituxan y son relativamente seguros. Es necesario que alguien los administre al paciente, y es necesario que el médico le haga un seguimiento de cerca. Diapositiva 38. Resultados del estudio de Fase 1/2a del navitoclax (ABT-263) en pacientes con neoplasias malignas en recaída o resistentes al tratamiento Voy a hablar un poquito de lo que creo será el próximo medicamento a ser aprobado para el tratamiento de estas enfermedades, y es un medicamento llamado ABT-199. En esta diapositiva tenemos algunos datos de su precursor, el ABT-263, un medicamento llamado navitoclax, con el cual trabajamos aquí en Columbia con nuestros colegas del Instituto Nacional del Cáncer. Este medicamento de hecho apaga esa señal que les da instrucciones de vivir a las células cancerosas. Diapositiva 39. Estudio de Fase 1 del ABT-199: el mejor cambio porcentual desde el punto de referencia en el tamaño ganglionar determinado por tomografía computarizada Y estos son los datos recientes con el nuevo ABT-263 modificado, un medicamento que se llama ABT-199. Y, repito, en este gráfico en cascada pueden ver actividad en el amplio espectro de los diferentes tipos de enfermedad. Este es un medicamento que aborda específicamente esa señal en las células tumorales que les dicen que se vuelvan inmortales. Diapositiva 40. El rituximab de mantenimiento visto con cierta perspectiva Bien, hablemos un poco del Rituxan de mantenimiento. Es un tema que surge mucho. Es un asunto sumamente complicado para esta clase de foro, pero voy a mencionar lo que creo son algunos de los problemas. Diapositiva 41. Razonamiento para la terapia de mantenimiento en el linfoma de baja malignidad Cuando pensamos en la terapia de mantenimiento con Rituxan, suele suceder que la mayoría de los pacientes creen que desean el Rituxan para este mantenimiento porque quieren todo el beneficio de una terapia continuada. Pero voy a advertirles que puede no ser tan simple como decir, bueno, vamos a tomar Rituxan como mantenimiento y vamos a extender el beneficio de la respuesta a la enfermedad. Hay ventajas y desventajas, como con todo en la vida. Sabemos que resulta eficaz aplicar una terapia de mantenimiento a los pacientes sometidos a una terapia de inducción. Sabemos que puede profundizar la respuesta y alargar la duración de la remisión. Y sabemos que tiene un índice terapéutico relativamente bueno con una toxicidad mínima en general. Sin embargo, yo señalaría que, cuando uno mira los datos o escucha hablar de los datos sobre el Rituxan de mantenimiento, hay muchos factores a considerar al evaluar los datos. Y todos los datos son... para ser un poco franco, parte de esos datos son confusos, pero una gran parte es congruente con un mensaje singular, y es que prolonga la supervivencia sin progresión.


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Diapositiva 42. Factores a considerar al evaluar los méritos de la terapia de mantenimiento Pues bien, cuando examinamos los datos, uno tiene que preguntarse: ¿cómo están usando el Rituxan? En algunos casos lo están combinando con quimioterapia y comparándolo con lo que sucede cuando no se combina con quimioterapia. ¿Está la enfermedad muy extendida en los pacientes, o no? ¿Cuál es el criterio de valoración que estamos considerando? ¿Vamos a considerar cuánto tiempo viven los pacientes, la supervivencia general, o solo cuánto tiempo pasa antes de que sufran una recaída de la enfermedad? ¿Vamos a considerar el mantenimiento con Rituxan en la primera línea, en el tratamiento inicial de los pacientes, o vamos a considerarlo en el marco de la recaída? Y además, ¿tiene una estrategia más toxicidad que otra? Una de las toxicidades que ahora sabemos están asociadas con el Rituxan es que los pacientes presentan un nivel muy bajo de inmunoglobulinas que los arriesga a padecer sinusitis y bronquitis crónica. Diapositiva 43. Definiciones de la terminología He puesto esta diapositiva aquí para que puedan volver y mirarlo un poquito más tarde, pero cuando miren estas definiciones, es muy importante prestar atención a los detalles. Porque lo difícil en este caso está en los detalles. Muchos estudios analizan algo que se llama “tiempo hasta el fracaso del tratamiento” —que es el período comprendido entre el momento en que lo aleatorizan al paciente en el estudio hasta el momento en que la enfermedad progresa o el paciente presenta toxicidad, o decide que quiere retirarse del ensayo— en comparación con la supervivencia sin progresión, que la FDA de los Estados Unidos adopta como criterio de valoración sustituto para su ensayo, mediante la cual se examina la progresión objetiva del tumor. Así, estos dos criterios de valoración en realidad son radicalmente distintos y podrían comunicar mensajes diferentes cuando se hacen esos ensayos. Y, claro, el criterio de valoración de referencia cuando uno examina estos ensayos es la supervivencia general. ¿Viven más tiempo los pacientes si lo reciben que si no lo reciben? Y el consenso respecto al mantenimiento con Rituxan es que la supervivencia sin progresión es más larga si lo usa, y el tiempo hasta la recaída es más largo, pero no se asocia con un beneficio de supervivencia general porque, si usted no recibe un tratamiento de mantenimiento con Rituxan y sufre una recaída, puede volver a tratarse con Rituxan, que es muy eficaz para inducir una remisión. Diapositiva 44. Análisis preliminar de rituximab en comparación con el enfoque de observar y esperar en pacientes con linfoma folicular asintomático Uno de los primeros estudios en darnos esta información fue un estudio hecho en el Reino Unido por Ardeshna y colaboradores. Este estudio analizó tres estrategias para pacientes con linfoma folicular asintomático: observar y esperar, una inducción con Rituxan solamente sin mantenimiento, y una inducción con Rituxan en conjunto con el mantenimiento. Diapositiva 45. Análisis preliminar de rituximab en comparación con el enfoque de observar y esperar en pacientes con linfoma folicular asintomático Y cuando él presentó estos datos, pueden ver que la curva de arriba en esta gráfica corresponde a la estrategia de los mejores resultados. En este caso se trata de la supervivencia sin progresión, es decir, que esos pacientes que usaron Rituxan como mantenimiento vivieron muchos años más antes de que presentaran una recaída, en comparación con los que solo recibieron una inducción. Y si nos fijamos en


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los pacientes que fueron atendidos con el enfoque de observar y esperar, pueden ver que la supervivencia sin progresión en este grupo no fue tan buena. Cada vez más en los Estados Unidos, hay más médicos que usan Rituxan, incluso para pacientes con una enfermedad de bajo volumen, porque ven que hay un beneficio en la curva de supervivencia sin progresión. Y alrededor del 20% de los pacientes todavía no han sufrido una recaída de la enfermedad diez años después. Diapositiva 46. La terapia de mantenimiento con rituximab en el linfoma folicular: el primer estudio (el Ensayo SAKK) Entonces, uno de los primeros ensayos que realmente comparó esto de una manera aleatorizada fue llevado a cabo por Michele Ghielmini allá a principios del 2004 en algo que se llamó el Ensayo SAKK. Y en este ensayo, él estaba analizando a los pacientes no tratados o a pacientes que presentaron una recaída o resistencia al tratamiento, es decir, una mezcolanza de pacientes. Recibieron terapia de inducción con rituximab y luego fueron aleatorizados, o bien a un programa de mantenimiento, o a un programa de observación. Y otra variable a la que hay que prestar atención son los programas de mantenimiento. Hay muchas formas distintas de administrar el medicamento, y en muchos de los estudios se administra de formas diferentes. Diapositiva 47. La terapia de mantenimiento con rituximab en el linfoma folicular (el Ensayo SAKK): supervivencia sin eventos Y esta es la conclusión, es lo que sabemos. La supervivencia sin progresión o sin eventos en este caso, para aquellos pacientes que recibieron una terapia de mantenimiento con Rituxan, fue más larga: 23 meses en comparación con 11 meses. No nos dice qué pasaría si tratáramos a todos esos pacientes en recaída con Rituxan, cómo responderían. En un momento les voy a hablar de un ensayo que está analizando eso. Pero este ensayo agregó cierta credibilidad a la idea de que, al menos en el marco de la terapia de mantenimiento, se podría prolongar esa supervivencia sin progresión. Diapositiva 48. Actualización sobre la supervivencia sin eventos en SAKK 35/98: mantenimiento con rituximab en comparación con la observación Y ahora que tenemos una actualización reciente de esos datos, siete años después, en el año 2010, es muy interesante ver que en esos pacientes que recibieron lo que se llama terapia prolongada o de mantenimiento con un seguimiento de casi diez años, el 25% de los pacientes todavía están en remisión ocho años después. Y esa es una observación que lleva a muchos a decir, bien, incluso si uno tiene una enfermedad de bajo volumen, mi inclinación es administrarle un poco de Rituxan para ver si se puede extender ese beneficio. Diapositiva 49. La terapia de mantenimiento con rituximab en comparación con la repetición del tratamiento en la progresión para el linfoma no Hodgkin de baja malignidad Y John Hainsworth y sus colegas de Tennessee examinaron esa cuestión de la terapia de mantenimiento


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en comparación con la repetición del tratamiento, e hicieron la pregunta de que si inducimos a los pacientes que no han sido tratados con Rituxan o que han sido tratados (no han sido tratados con Rituxan como mantenimiento, pero fueron tratados anteriormente con Rituxan) y se aleatorizan a la terapia de mantenimiento con Rituxan, en comparación con la repetición tratamiento... Diapositiva 50. LYM-5: terapia de mantenimiento en comparación con la repetición del tratamiento después de rituximab: el régimen terapéutico de Hainsworth ... pueden ver en la siguiente diapositiva que hay una ventaja en este caso para la terapia de mantenimiento en comparación con aquellos que la recibieron en una repetición del tratamiento. Esta población era una mezcolanza de distintos pacientes, diferentes clases de subtipos, entre ellos el linfoma folicular, el linfoma linfocítico de células pequeñas, la enfermedad en recaída o resistente al tratamiento. Pero en este caso en particular, ciertamente sugiere un beneficio correspondiente a la terapia de mantenimiento. Diapositiva 51. Diseño del Estudio PRIMA: alta carga tumoral Solo voy a hablar de un estudio más, y se trata del estudio sobre el cual la gente ha estado esperando noticias, llevado a cabo por Gilles Salles de Francia y sus colegas. Se llama Estudio PRIMA, y probablemente sea uno de los estudios más grandes del linfoma folicular. El estudio se centra en pacientes con una carga tumoral relativamente alta que tienen un linfoma folicular no tratado. Reciben alguna forma de quimioterapia y se puede observar aquí que esa quimioterapia no tiene Rituxan, y los pacientes que están recibiendo Rituxan como terapia de mantenimiento o aleatorizados para fines de observación. O sea que es una población ligeramente distinta de la clase de pacientes de la que estamos hablando hoy, en la cual la mayoría de los pacientes, si están recibiendo quimioterapia, están recibiendo Rituxan agregado a esa terapia inicial. Diapositiva 52. El criterio principal de valoración (supervivencia sin progresión) se cumplió en el análisis interino planificado Y, repito, en este caso en particular, esos pacientes que reciben mantenimiento con Rituxan, con miras a la supervivencia sin progresión, parecen obtener un beneficio en comparación con los pacientes que no reciben mantenimiento con Rituxan. Diapositiva 53. Resultados de los análisis de subgrupos Cuando se consideran los diferentes subgrupos, se puede ver que todos los distintos subgrupos de pacientes, independientemente de su edad, tipo de quimioterapia o puntaje según el Índice Pronóstico Internacional para el Linfoma Folicular (FLIPI, por sus siglas en inglés), en realidad parecen obtener algún beneficio de esa terapia de mantenimiento. Diapositiva 54. La eficacia en todos los criterios de valoración secundarios Y, como ya he dicho antes, cuando uno considera la eficacia en cuanto a diferentes criterios de valoración, el tiempo hasta la próxima terapia antilinfoma o el tiempo hasta la próxima quimioterapia,


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vemos que hay ventajas estadísticamente significativas en este Estudio PRIMA para los pacientes que reciben mantenimiento con Rituxan. Diapositiva 55. Seguimiento a los 6 años en el Estudio PRIMA: supervivencia sin progresión a partir de la aleatorización Hace poco, Gilles Salles presentó datos actualizados que todavía son válidos. Cuando uno examina la supervivencia sin progresión a los seis años, el 59% de los pacientes no han recaído, en comparación con el 42% en aquellos pacientes que fueron atendidos con observación. Diapositiva 56. Seguimiento a los 6 años en el Estudio PRIMA: supervivencia general Y esta es una de las conclusiones en la que mucha gente desea concentrarse, que es que la supervivencia a los seis años es idéntica en ambas poblaciones. De manera que el tiempo hasta la recaída puede ser mejor, pero los pacientes no están viviendo más tiempo, al menos hasta la fecha según los datos. Diapositiva 57. ECOG 4402 (RESORT) Y es este ensayo RESORT del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG, por sus siglas en inglés) el que está contestando esta pregunta probablemente de la manera más clara hasta la fecha. En este ensayo, los pacientes están recibiendo Rituxan como inducción y luego son aleatorizados a la terapia de mantenimiento en comparación con la repetición del tratamiento. Todavía estamos esperando con ansias los resultados del estudio RESORT, pero es este ensayo el que debe responder realmente la pregunta sobre el beneficio en comparación con la supervivencia general. Va a tomar muchos, muchos años, porque a los pacientes les va cada vez mejor con las nuevas terapias para esas enfermedades. Diapositiva 58. Terapia de mantenimiento con rituximab en el linfoma folicular: ¿dónde estamos? Entonces, ¿dónde estamos? Voy a pasar desde aquí hasta el último tema. He destacado algunos de los puntos en esta diapositiva. Diapositiva 59. Enfoques biológicos novedosos que están surgiendo rápidamente Ahora quiero hablar de algunos de los agentes biológicos que están surgiendo rápidamente. Diapositiva 60. Enfoques nuevos sumamente prometedores Si recuerdan, al principio de la presentación hablé de la expresión de diferentes proteínas en la superficie de los linfocitos y los linfomas. Les dije que estas proteínas pueden proporcionar una característica distintiva que nos permite distinguir un linfoma de otro. Pero además de ser informativas, cuando el medicamento correcto se dirige a ellas, ellas también pueden tener efectos terapéuticos. Por eso, creo que esta es una de las áreas más prometedoras e interesantes en la investigación del linfoma de baja malignidad en este momento. Y eso se trata de modificar diferentes clases de anticuerpos o conjugados anticuerpo-medicamento mediante bioingeniería, para que ataquen esas proteínas que están expresadas


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en la superficie de esas células tumorales de una manera sumamente selectiva. No quiere decir que un medicamento que se dirige al CD20 no afecta tampoco los linfocitos B normales, pero si el paciente tiene una enfermedad muy extendida, habrá un efecto tanto en las células normales como en las malignas, y por lo general, el índice terapéutico de esos enfoques es bastante alto. Diapositiva 61. El objetivo son las proteínas de la superficie celular Y el concepto está expresado aquí en esta diapositiva. Es lo que señalé antes, que cuando uno examina la célula madre hematopoyética y su propensión a producir todas las diferentes clases de glóbulos blancos que uno ve en el organismo, todos esos glóbulos blancos expresan distintas clases de proteínas en la superficie. No se puede leer la información en la diapositiva tan fácilmente; solo quiero que comprendan que son distintas. Así, esta tecnología se puede aplicar no solo al linfoma, sino también al mieloma. Y ahora hay muchos medicamentos que se dirigen a estas proteínas de la superficie celular en el mieloma, los cuales van a cambiar, creo, la historia natural de la enfermedad. Ya se han implementado en la leucemia mieloide con efectos muy interesantes, pero estas moléculas modificadas dirigidas contra el CD20 tienen muchos componentes y tienden a matar las células de varias maneras distintas. Y luego esos anticuerpos se pueden modificar para servir un mecanismo de matanza celular sobre otro. Así que hay muchas oportunidades. Diapositiva 62. Los cúmulos de diferenciación definen distintas estirpes de células hematopoyéticas Esta diapositiva refuerza el punto en lo que respecta a examinar algunas de esas proteínas expresadas en diferentes clases de glóbulos blancos, de lo cual hablamos al principio, y todo lo que está dentro de una casilla roja representa un objetivo para el que ahora tenemos un medicamento que ataca esta proteína en particular, en la superficie de esa célula hematopoyética en particular. Diapositiva 63. La anatomía de los conjugados anticuerpo-medicamento Ahora, hablemos un poco de uno de los sucesos más prometedores en el área, y es el desarrollo de los conjugados anticuerpo-medicamento. Este es un campo que se está moviendo increíblemente rápido; es muy difícil permanecer al tanto de todos los detalles porque va muy rápido. Sin embargo, todos ustedes están familiarizados con el rituximab y su capacidad de dirigirse al CD20. Y también saben que, a veces, cuando se le administra rituximab, en la otra vía intravenosa, en el otro brazo, también está recibiendo algo de quimioterapia: bendamustina, CVP, R-CHOP o quimioterapia a base de CHOP. Pero imagínense si pudiéramos encontrar una manera de enlazar la quimioterapia directamente con el anticuerpo. Tendríamos una manera de administrar esa quimioterapia, no necesariamente a través de una vena de manera que afecte cada célula u órgano del cuerpo, sino permitir que esa quimioterapia se dirija directamente a la propia célula tumoral. Y ese es el concepto detrás del conjugado anticuerpo-medicamento. El medicamento se conjuga, o sea se añade, al anticuerpo y se administra con mejor precisión solo a la célula tumoral. Eso no quiere decir que no cause otras toxicidades, porque sí lo hace, pero es una manera de tratar de permitir selectivamente la acumulación del medicamento en la célula tumoral.


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Y la anatomía de estos conjugados anticuerpo-medicamento es que usted necesita un anticuerpo muy bueno que ataque ese objetivo único, y ese objetivo único podría ser cualquier proteína sobre la superficie de esas células de linfoma de las que hemos hablado. El medicamento, en verde a la derecha de la diapositiva (uno de los medicamentos que se usan comúnmente, el monometil auristatina E) es, en realidad, tan potente que si uno no pudiera inyectar ese medicamento por sí solo en una vena del cuerpo; sería tan tóxico que la persona moriría. Sin embargo, cuando se conjuga por vía de este enlace en amarillo, sí se puede administrar ese monometil auristatina E, que es sumamente tóxico, directamente al tumor, donde puede producir efectos verdaderamente dramáticos en la reducción de ese linfoma. Diapositiva 64. La farmacología del brentuximab vedotin Esa es la ingeniería, esa es la anatomía. Uno de los primeros medicamentos en el tratamiento del linfoma fue el brentuximab vedotin, y el brentuximab vedotin, como pueden ver, es un anticuerpo que se dirige al CD30. En la parte superior de la diapositiva, lo que ven en azul es el monometil auristatina E, y lo que ven en marrón es el enlace. De manera que cuando ese conjugado anticuerpo-medicamento se une, en el paso uno, a la proteína sobre la superficie de la célula tumoral, se internaliza. Una vez internalizado, ese medicamento se despega del anticuerpo y entonces envenena la célula desde adentro, y en realidad, puede matar muy eficazmente esa célula de una manera muy selectiva. Así, ahora, más allá del brentuximab vedotin, hay conjugados anticuerpo-medicamento que están atacando otros objetivos que son expresados en diferentes clases de linfoma. De manera que el CD30 se expresa en el linfoma anaplásico de células grandes y el linfoma de Hodgkin. Es ahí donde ha sido aprobado. Sin embargo, no está expresado universalmente en todas las clases de linfoma. Por eso, ahora los científicos están tratando de encontrar algunos objetivos, o sea algunas proteínas expresadas en una mayor variedad de células. Diapositiva 65. El CD37 está fuertemente expresado en el linfoma no Hodgkin y la leucemia linfocítica crónica, pero no en el linfoma de Hodgkin El CD37 es un ejemplo que está expresado en todas las formas de linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica, pero no está expresado en el linfoma de Hodgkin. Y ese anticuerpo también está conjugado al monometil auristatina E. Diapositiva 66. El mecanismo de acción de SGN-CD19A Craig Moskowitz ha presentado datos hace poco sobre un medicamento que se dirige a una proteína en las células B, también presentes en esas células de leucemia muy inmaduras, llamada CD19. Este medicamento usa la misma tecnología que se usa para producir el brentuximab vedotin, y además usa un novedoso anticuerpo que ataca el CD19 de una manera selectiva. O sea que ataca un repertorio diferente de tipos distintos de linfomas y mata la célula casi de manera idéntica.

Diapositiva 67. El mejor cambio porcentual por paciente en las lesiones indicadoras Y si nos fijamos en estos datos, este es otro ejemplo de uno de esos gráficos en cascada, pero este es un estudio de Fase I. Pues bien, en el extremo izquierdo podemos ver casos en los que unas dosis


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menores del medicamento, incluso dosis más bajas, tuvieron efectos bastante buenos. Y, a medida que se aumenta la dosis del medicamento, vemos que en las columnas 5 y 6, comparativamente más pacientes parecen responder, y esto parece ocurrir en todos los subtipos de linfoma que expresan el CD19. De manera que estos medicamentos están expresando una actividad potente. Diapositiva 68. Pinatuzumab vedotin (CD22-CAM) y polatuzumab vedotin (CD79b-CAM) Franck Morschhauser, de París, también lo ha hecho con objetivos de anticuerpos que atacan el CD22 y el CD79B. Estos medicamentos actúan de manera similar. Diapositiva 69. Diseño del estudio ROMULUS Y Frank hizo un estudio interesante con la teoría de que tal vez el futuro del manejo de los pacientes con linfoma de baja malignidad no sea pensar en cómo combinar Rituxan con una quimioterapia, sino cómo podríamos unir diferentes combinaciones de estos conjugados anticuerpo-medicamento para crear, no una quimioterapia de combinación, sino una terapia biológica de combinación. Frank comenzó a hacerlo —Franck Morschhauser empezó a hacer esto— en pacientes con linfoma de células grandes y linfoma folicular. Diapositiva 70. Las mejores respuestas evaluadas por el investigador en pacientes tratados Y pueden ver que estos pacientes, uniformemente, habían sido tratados antes para la enfermedad. Tuvieron tasas de respuesta bastante buenas. Podemos ver la duración mediana de la respuesta en algunos de estos pacientes de forma uniforme. Y él pudo convertir los pacientes que habían sido tratados con un medicamento al siguiente. Diapositiva 71. Respuestas antitumorales observadas por subtipos de linfoma y resistencia al último tratamiento anterior Estos son los gráficos de cascada que les mostré antes, y al examinarlos podemos percibir que esta actividad es muy, pero muy buena para estos conjugados anticuerpo-medicamento en particular. Y cuando un paciente había progresado con uno, pudo hacer el cambio y recibir el otro con una buena probabilidad de respuesta al convertir al otro anticuerpo.

Diapositiva 72. Obstrucción del PD-1 con pembrolizumab en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico después del fracaso del brentuximab: estudio de Fase 1B Otro de los anticuerpos en fase de desarrollo es el llamado anticuerpo contra PD-1, la abreviatura en inglés de proteína de muerte celular programada 1. Estos probablemente sean los avances más recientes y mayores en el manejo de muchos tipos de cáncer. Algunos de estos anticuerpos tipo PD-1 educan al sistema inmunitario para volver a combatir el linfoma, y su actividad en el melanoma, el cáncer de pulmón y la enfermedad de Hodgkin ha sido asombrosa. Y como vemos aquí, a medida que entendemos más y más y más sobre el sistema inmunitario y tratamos de manipularlo... aquí se ve un gráfico sobre pacientes con la enfermedad de Hodgkin, básicamente todos los pacientes presentaron alguna reducción después del tratamiento con este


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anticuerpo. Y estos eran pacientes que habían sido tratados muy intensamente y habían recibido brentuximab. Estos dos anticuerpos, el brentuximab y los del tipo PD-1, probablemente cambien la historia natural de la enfermedad de Hodgkin para siempre. Diapositiva 73. Introducción a los principios del tratamiento Entonces, para terminar, quiero mencionar brevemente dos cosas en particular. Y menciono estos para tratar de establecer algunos principios de tratamiento. Diapositiva 74. Principios de tratamiento A veces, los pacientes se preguntan por qué necesitan tantos ciclos de tratamiento. No quiero que nadie se asuste, solo quiero instruir, pero un tumor pequeño —cualquier clase de enfermedad maligna en el cuerpo, el tumor más pequeño que se pueda palpar— tiene aproximadamente mil millones de células, y eso es un 1 con nueve ceros. Ese es el más pequeño que se puede ver. Con las tomografías computarizadas y otras pruebas diagnósticas similares probablemente se pueda ver algo así como 100 millones de células. Pero imaginemos que la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma ha creado el mejor tratamiento del mundo contra el linfoma, como todo en la vida, nada es 100%. Mata el 99% de cada tumor, incluso en el tumor más pequeño que se pueda sentir en el cuerpo. Y bien, si se mata el 99% de esos mil millones de células, todavía quedan 10 millones de células. Si se mata el 99% de esos 10 millones de células, todavía quedan 100,000. Si se mata el 99% de esas 100,000, todavía quedan 1,000. Si se mata el 99% de esas 1,000, todavía quedan 10. O sea que la meta en las diferentes clases de tratamiento es que podamos llevarlo a usted a un punto en el que no tenga ninguna célula cancerosa. Sabemos que podemos lograrlo porque podemos curar enfermedades como el linfoma de Hodgkin y el linfoma de células grandes. No sabemos si podemos curar todas las clases de linfoma folicular o linfoma linfocítico de células pequeñas. Pero vemos que, con cada ciclo de tratamiento, la meta es continuar reduciendo esa carga de células en el cuerpo hasta un punto en el que haya muy pocas células cancerosas y el sistema inmunitario pueda tomar el control, o en que esas enfermedades se vuelvan inactivas o latentes por un tiempo. Me gustaría que comprendieran parte de las matemáticas en lo que respecta al razonamiento para administrar cuatro o cinco o seis ciclos de tratamiento. Y como vemos aquí, incluso cuando tenemos situaciones muy optimistas, un volumen bajo y un medicamento sumamente eficaz, que incluso después de cuatro ciclos de tratamiento todavía quedan algo menos de 100 células. De ahí la necesidad de pensar en más tratamiento. Y tal vez esto constituya un razonamiento para pensar en cómo podríamos integrar las terapias de mantenimiento para seguir aplicando presión contra esas cantidades relativamente pequeñas de células.

Diapositiva 75. Los efectos del tratamiento en la carga tumoral Esta diapositiva demuestra realmente el crecimiento de una célula tumoral. Y uno de los puntos importantes es que, después de que el paciente recibe algún tipo de quimioterapia, lo que se ve en esa línea verde oscura intermedia, es posible que la enfermedad se reduzca. Pero antes de llegar al próximo ciclo, hay un poquito de crecimiento nuevo. Si vuelve a crecer hasta tener la misma extensión que tenía al principio del tratamiento, esa terapia no es muy buena, pero siempre vuelve a crecer un poco mientras esperamos que el cuerpo se recupere. En teoría, con muchos de los agentes biológicos, podría no ser


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necesario esperar tanto tiempo a que el organismo se recupere, pero podemos ver que, con cada tratamiento, la línea desciende. Puede haber crecimiento; la línea desciende... Puede haber crecimiento, pero es la continuación del tratamiento lo que en realidad empieza a tratar de reducir esa cantidad de células a algo increíblemente pequeño. Diapositiva 76. Resumen del linfoma de baja malignidad Gracias a todos por su paciencia. Voy a resumir destacando lo que creo es evidente. Estas enfermedades, como ya he dicho, son increíblemente heterogéneas. Cada una tiene sus propias características en lo que respecta a la biología, el comportamiento clínico, e incluso en lo que respecta a cómo podríamos tratarla específicamente. La era cuando se creía en la idea de que hay una “talla única” para todos está llegando a su fin lentamente, a medida que comenzamos a pensar en estas enfermedades en un contexto biológico muy distintivo. Y ahora incluso tenemos las herramientas, potencialmente, para tratar diferentes enfermedades de manera dirigida con base en la composición de la enfermedad de la persona. Muchas veces, el tratamiento se planifica con base en el grado de la carga tumoral, la afectación de los órganos vitales, los síntomas y las enfermedades concomitantes. Muchos pacientes que conversan en la sala de espera se preguntan por qué unos reciben una cosa y otros, algo diferente. Suponen que el médico tiene preferencias sobre uno y otro paciente porque les administra medicamentos distintos. Al tratar de determinar cuál es el mejor tratamiento para un paciente, hay muchos detalles a tener en cuenta. Y muchos de esos detalles son muy técnicos. Algunos tienen que ver con la salud y las enfermedades concomitantes del paciente, las cuales es necesario abordar cuidadosamente. La quimioterapia desempeña una función bastante importante en los pacientes que tienen una carga avanzada. Sin embargo, creo que vamos a empezar a ver que, en muchos casos, el uso de una terapia biológica integrada, y quizás incorporando estrategias similares a la quimioterapia, puede ser muy eficaz. Y no dudo que, en un futuro muy cercano, va a ser una combinación de agentes biológicos lo que se va a usar como tratamiento de primera línea, como enfaticé al final, donde creo que el énfasis se hará en usar aquellas pequeñas moléculas y aquellas terapias biológicas para crear las plataformas de tratamiento de primera línea que un día podrían sustituir a muchas de las quimioterapias convencionales. Diapositiva 77. GRACIAS. Quiero darles las gracias. Este es nuestro local en el centro de Manhattan. La Universidad de Columbia tiene un lugar aquí, en el centro de Manhattan, cerca de la catedral de San Patricio, además de su centro médico de la calle 168. Y es en este local donde podemos atender a todos los pacientes. Podemos administrarles las terapias sistémicas intravenosas, hacerles las tomografías axiales computarizadas, las biopsias; básicamente, todo lo necesario para controlar a los pacientes con diferentes neoplasias malignas se puede hacer en este local del centro, justo al frente del hermoso Radio City Music Hall. Así que gracias a todos por su atención.

Diapositiva 78. El profesorado de Columbia


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Diapositiva 79. Sesión de preguntas y respuestas MODERADOR: Muchas gracias, Dr. O’Connor, por una presentación tan clara e informativa. Tomaremos la primera pregunta de la audiencia por Internet, doctor. Thomas pregunta: ¿Cuál es el momento adecuado para obtener una segunda opinión cuando se ha determinado que el linfoma es de crecimiento lento y no se ha recetado ningún tratamiento? ¿Debe posponerse la segunda opinión hasta que se haya sugerido algún tipo de tratamiento? DR. OWEN O’CONNOR: Creo que eso depende de muchos factores. En primer lugar, depende del nivel de comodidad del paciente en el ambiente donde lo están evaluando. Depende del nivel de comodidad del médico que evalúa al paciente. Tal como aludí, estas son enfermedades infrecuentes. Por ejemplo, solo hay entre 13,000 y 14,000 casos de linfoma folicular por año en los Estados Unidos, aproximadamente. Hay unos 15,000 oncólogos en los Estados Unidos. O sea que si uno lo esparce como si fuera mermelada, se puede decir que cada oncólogo verá un caso al año de linfoma folicular. Con ese volumen, no es fácil desarrollar el conocimiento ni la pericia para poder conocer todas las posibles situaciones que podrían presentarse. Creo que probablemente sea prudente buscar una segunda opinión, no solo para verificar las recomendaciones o la perspectiva del tratamiento, sino también para confirmar el diagnóstico. Así que, todo lo que un oncólogo recomienda depende de lo que le diga el patólogo respecto a lo que es. Y estas enfermedades, si son infrecuentes para los oncólogos, en algunas instituciones los patólogos las diagnostican muy pocas veces también. Es decir, como pueden imaginar, hay algunos hospitales que tienen patólogos con más experiencia relativamente en el diagnóstico de estas enfermedades, y hay lugares con menos experiencia. Por eso, me parece prudente confirmar el diagnóstico. En general, probablemente de un 10% a un 20% de los diagnósticos de linfoma se modifican cuando se evalúan los tejidos en diferentes centros. Y aunque las recomendaciones del oncólogo puedan dar en el clavo, es mejor asegurarse de que el diagnóstico del patólogo, el diagnóstico patológico en la institución, sea exacto. Lo otro que hay que tener en cuenta es lo siguiente: he pasado mucho tiempo hablando de lo prometedor e interesante que son las nuevas terapias, y creo que los pacientes deben estar muy abiertos a la idea de considerar participar en los ensayos clínicos. Es posible que haya ensayos clínicos en centros que se concentren en estas enfermedades y que valga la pena participar en ellos, ya sea para que podamos aprender más acerca de estas enfermedades o para que podamos explorar nuevas opciones de tratamiento, tanto en el tratamiento inicial como en el marco de la recaída. Pues así, mientras que usted tal vez no necesite tratamiento con terapias convencionales, podría haber una vacuna nueva en desarrollo en una institución que tal vez procure estudiar diferentes tipos de asuntos que puedan ser de su interés. Por lo tanto, creo que bien vale la pena buscar una segunda opinión por muchas razones distintas. MODERADOR: Gracias, doctor. La siguiente pregunta viene de la audiencia por teléfono. Bonnie dice: Tengo leucemia


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linfocítica crónica y trombocitopenia inmunitaria, y quería saber si hay algún suplemento que sirva para reforzar el sistema inmunitario. Y también deseo saber si hay algún alimento que se deba comer, especialmente para ayudar a reforzar el sistema inmunitario. DR. OWEN O’CONNOR: Probablemente una de las preguntas que se hacen con más frecuencia muchos de los pacientes es si hay suplementos que puedan tomar, y cuáles son las consideraciones nutricionales. La mayoría de los médicos que atienden a muchos pacientes con estas enfermedades les dirán que no tomen suplementos. Aunque en el caso de la leucemia linfocítica crónica hay pruebas anecdóticas de que el té verde y algunos de sus componentes podrían tener un efecto en la leucemia linfocítica crónica. Siempre hay efectos anecdóticos sobre toda una serie de terapias alternativas. En algunos casos, tengo pacientes aquí en Nueva York que van a consultar a personas que se especializan en terapias alternativas, y dicen que tal cosa definitivamente surte efecto en cierta situación, que la persona debe tomar equinacea u otra combinación. Los pacientes pueden gastar miles de dólares al mes en esos tipos de terapias alternativas. Y lo que a mí me gusta preguntar es: “¿Cuáles son los datos? ¿Me pueden mostrar algún dato?” Yo no les mostré realmente muchos datos, pero sí traté de darles un vislumbre de los datos. Si alguien va a recomendar una terapia alternativa, no creo que uno deba considerarla de una manera distinta a como podría considerar otras terapias convencionales para su enfermedad. Que si voy a gastar varios miles de dólares al mes, ¿qué datos tiene que hayan sido publicados en revistas científicas revisadas por otros especialistas en esa área de estudio que respalden las declaraciones que la persona hace? Todo lo que yo he dicho aquí se ha publicado, lo han examinado minuciosamente colegas y otros especialistas en centros académicos y en la comunidad médica, y se prueba con el tiempo. La gente tiene oportunidades de criticar los datos, nosotros presentamos los datos y luego se publican. Y si cumple con ciertos requisitos de calidad, se publican en buenas revistas médicas. Así, el problema que tienen muchos remedios herbarios que la gente tiende a vender, y ante los cuales los pacientes se sienten seducidos, es que esa clase de datos rigurosos no existe. Si se publican, no se publican en revistas médicas de alta calidad. Así que yo pienso que es necesario abordarlos con precaución, es necesario abordarlos con una mentalidad crítica, y es necesario hacer muchas preguntas directas acerca de los datos que se usan para respaldar las declaraciones. En cuanto a la dieta, creo que la dieta debe ser saludable. Si usted tiene sobrepeso, mi más encarecida recomendación es que comience a consultar con un nutricionista para bajar de peso. Y tal vez haya cosas sencillas en el comportamiento humano que sean mucho más importantes que pensar en los detalles de algunos micronutrientes o macronutrientes. Por eso, si usted tiene sobrepeso, probablemente lo mejor que pueda hacer sea bajar de peso. Si tiene una diabetes descontrolada como resultado del sobrepeso y eso representa una enfermedad concurrente que podría limitar la capacidad de su médico de hacer cosas en el futuro, baje de peso y controle la diabetes. Si fuma, deje de fumar. Yo les garantizo que si los cigarrillos desaparecieran, mañana la tasa de cáncer descendería un 30%. ¡Treinta por ciento! Empleamos demasiado tiempo aquí buscando medicamentos que van a mejorar los resultados de las enfermedades en un 10% o un 20%, pero el mayor impacto que yo podría causar hoy es quemar todos los cigarrillos en una pila enorme y lograr que la gente dejara de fumar. De manera que yo pienso que cuando se trata de factores del estilo de vida, ponerse en forma, cuidarse, estamos en una especie de batalla metafórica. Prepárese para la pelea que le espera. Manténgase en forma. Comer bien significa hacer tres comidas al día, evitar la comida chatarra, comer frutas y vegetales


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regularmente. Aparte de eso, en realidad no hay ensayos clínicos aleatorizados que digan que la dieta Paleo ayuda a los pacientes en comparación con la dieta Atkins o ninguna otra dieta. Creo que los principios son sencillos. Si usted no está en forma, póngase en forma. Si fuma, deje de fumar. Y haga tres comidas al día, y evite la comida chatarra. Es decir, es bastante simple; las recomendaciones simples son importantes. Sin embargo, creo que el ejercicio físico es clave. MODERADOR: Tomaremos la siguiente pregunta de la audiencia por Internet. Loretta pregunta: ¿Todavía se considera la radioinmunoterapia, como Zevalin®, una buena opción de tratamiento para los pacientes con linfoma folicular? DR. OWEN O’CONNOR: Me gustaría darle las gracias a nuestra invitada por esa fabulosa pregunta. No hablé de la radioinmunoterapia, pero sí hablé del concepto en general, y el concepto en general es el conjugado anticuerpo-medicamento. Y en el caso de los medicamentos radioinmunoterapéuticos, como Zevalin o Bexxar®, el medicamento es un isótopo radiactivo. Es itrio o yodo, pero esos son los medicamentos. El medicamento es una molécula radiactiva. Y de hecho, sí, los medicamentos radioinmunoterapéuticos son sumamente potentes para algunas clases de linfoma de células B. Así que tienen mucha actividad en el linfoma folicular. Para los pacientes en quienes se transforma el linfoma de muy baja malignidad, de baja malignidad a una enfermedad de alto grado, surte muy buen efecto. Y hay algunos datos que sugieren que la integración de la radioinmunoterapia con diferentes regímenes de acondicionamiento para trasplantes de médula ósea, ya sean autotrasplantes o alotrasplantes de células madre, puede ser muy valioso. Muchos médicos e instituciones han mostrado cierta preocupación por la radioinmunoterapia, y, a pesar de la promesa de los medicamentos, nunca se han popularizado mucho por toda una serie de razones. Y una de esas razones tiene que ver con quién administra el medicamento en una institución. En realidad, no es el oncólogo, sino un médico especialista en medicina nuclear en algunos casos. Eso está cambiando un poco. Y en parte, eso tiene que ver con los efectos que tiene en la médula ósea y las células madre de la médula ósea, porque si la enfermedad está en la médula y se concentra la radiación en la médula, eso puede tener profundas consecuencias a largo plazo en la célula madre hematopoyética. Me parece que el futuro de la radioinmunoterapia probablemente no mejore dramáticamente en comparación con lo que es hoy. Sobre todo a medida que esos otros conjugados anticuerpo-medicamento, que probablemente sean más seguros y fáciles de administrar, comienzan a surgir. Sin embargo, sigue siendo una alternativa importante para muchos pacientes y un medicamento que todavía usamos hoy en nuestro centro de Columbia. MODERADOR: Tomaremos la siguiente pregunta de la audiencia por teléfono. Patty dice: Sí, Dr. O’Connor, gracias por su presentación tan impresionante. Yo quería saber más sobre el linfoma transformado. Hace 10 años


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que soy sobreviviente del linfoma folicular, sin recaída, y me trataron con R-CHOP. ¿Qué métodos más fáciles se están desarrollando para tratar el linfoma de baja malignidad que se transformó en agresivo? DR. OWEN O’CONNOR: Otra pregunta fantástica. No hablé mucho de eso, pero los linfomas transformados probablemente se producen con una incidencia del 2% al 3% por año, dependiendo del estudio que uno esté considerando. Es decir que, si usted tiene linfoma folicular o algún otro linfoma de baja malignidad por diez años, tiene una probabilidad del 30% al 40% de presentar una transformación histológica de la enfermedad. O sea que el asunto es destacar una característica importante de la historia natural de estas enfermedades, y es que, con el paso del tiempo, puesto que no curamos la enfermedad que reside en el organismo, puede adquirir otras mutaciones que se puede prestar a transformar su comportamiento de crecimiento lento a un crecimiento más agresivo y rápido. Y la transformación histológica representa uno de los mayores desafíos que tenemos en el manejo de los pacientes con linfoma de baja malignidad, porque el tratamiento estándar sigue siendo un régimen como el CHOP que contenga una antraciclina (la H en el acrónimo CHOP), o algún régimen como ese. Ahora bien, hay una buena probabilidad de que uno se pueda curar del linfoma agresivo con la quimioterapia tipo R-CHOP, como parece que usted se ha curado. Pero cuando uno recibe esa quimioterapia R-CHOP, puede curar el nuevo linfoma agresivo que se ha presentado, pero no cura el linfoma folicular antecedente de donde vino. O sea que, básicamente, cuando el linfoma se transforma, la persona tiene dos linfomas: el agresivo y el lento. La CHOP puede curar el agresivo, pero le deja el de baja malignidad. También responde a la CHOP. Pero es probable que, en algún momento futuro, se produzca una recaída de la enfermedad de baja malignidad. Si vuelve a recaer con el linfoma transformado, entonces la respuesta es que tiene que tener un autotrasplante de células madre. Entonces, ¿qué ha cambiado? ¿Qué hay de nuevo? Desafortunadamente, en lo que respecta al manejo del linfoma transformado, no mucho, aunque el último anticuerpo del que hablé, los del tipo PD-1, podrían tener actividad en ese marco que podría ser significativa. El cuanto a Zevalin y la radioinmunoterapia, probablemente el medicamento singular más activo para el linfoma transformado sea la radioinmunoterapia. Muchas veces, para los pacientes que se van a hacer un trasplante, los datos sugieren que integrar la radioinmunoterapia con el régimen de acondicionamiento para el trasplante puede ser sumamente eficaz y beneficioso. Sin embargo, me atrevo a decir que no hemos hecho avances espectaculares en el descubrimiento de nuevas maneras, aparte de la quimioterapia a base de R-CHOP u otros enfoques quimioterapéuticos intensos, para curar la transformación histológica del linfoma de baja malignidad subyacente. Pero aunque espero que las cosas mejoren con menos regímenes dependientes de la quimioterapia, creo que los pacientes tienen que sentirse seguros de que todavía tenemos tratamientos sumamente eficaces y curativos para aquellos que podrían desarrollar linfoma transformado. Y como tal parece, a usted le ha ido excepcionalmente bien. MODERADOR: Gracias, doctor. Y tomaremos la siguiente pregunta de la audiencia por Internet. Michael pregunta: ¿Cómo determina un médico la secuencia de tratamiento que se debería adoptar para cada paciente?


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DR. OWEN O’CONNOR: ¡Ustedes hacen muy buenas preguntas! Desafortunadamente, no hay un consenso absoluto sobre cómo determinar la secuencia de las diferentes terapias. Yo diría que, en los Estados Unidos, ha habido un cambio gradual en lo que respecta a nuestra manera de pensar sobre cómo atender a los pacientes. Entonces, lo primero en lo que se piensa es, ¿necesita el paciente tratamiento en realidad? Pues bien, la manera en que la mayoría de los médicos lo abordan es lo miran y dicen, bien, cuando examino la enfermedad, ya sea por tomografía computarizada o por biopsia de médula ósea o de cualquier otra forma, lo clasificamos en uno de dos grupos en función de la siguiente pregunta: ¿Tiene usted una enfermedad de bajo volumen o de alto volumen? Si tiene... y esas dos situaciones están relativamente definidas en la bibliografía médica... si tiene una enfermedad de bajo volumen, por lo general tiene dos opciones: Una es la observación sin terapia, o se le puede administrar el rituximab como monofármaco. Si tiene una enfermedad de alto volumen, se le puede administrar Rituxan solo o con un poco de quimioterapia. Y la necesidad de usar quimioterapia depende, en gran medida, de lo agresiva que sea la enfermedad y la percepción del médico de cuán necesario es para usted lograr una reducción de la enfermedad. De manera que si usted es extremista, si se siente incómodo, si tiene indicios de afectación renal o si tiene indicios de afectación de la médula ósea, pues, es posible que sea un paciente con enfermedad de alto volumen que ha afectado la función de un órgano vital. Tenemos que controlar la situación rápidamente, le vamos a dar alguna forma de quimioterapia con rituximab. Solía ser que las terapias de primera línea eran alguna combinación de R-CHOP o algo llamado R-CVP. Algunos centros creen en administrar solo quimioterapia a base de R-CHOP. Algunos críticos, no obstante, no están de acuerdo, porque la H en el acrónimo CHOP, como dije antes, es el medicamento más activo para los pacientes que presentan una transformación histológica. O sea que si a usted lo tratan con R-CHOP como tratamiento de primera línea para el linfoma folicular y cuatro años después presenta una transformación histológica que necesita una quimioterapia agresiva, se da cuenta de que no se puede usar R-CHOP otra vez, por lo que necesita recibir algún tipo de quimioterapia seguida de un trasplante. Por tanto, los regímenes terapéuticos que no contienen antraciclina, o sea que no contienen doxorrubicina incluyen la combinación R-CVP o bendamustina. En los últimos años, la tendencia en los Estados Unidos ha sido claramente usar la combinación de rituximab con bendamustina, o sea R-bendamustina, por lo que la bendamustina se ha vuelto el medicamento que se usa más comúnmente en las quimioterapias de primera línea a base de rituximab para pacientes que necesitan quimioterapia y que tienen una enfermedad con una carga tumoral que requiere tratamiento. Dada la extraordinaria actividad de la R-bendamustina, creo que los médicos han dejado de prestar atención a la combinación R-CVP. Y para el futuro, creo que los pacientes van a considerar combinaciones de agentes biológicos, y tal vez Rituxan más tarde en el tratamiento, para tratar de controlar la enfermedad. Una característica es que si el paciente sufre una recaída en la que presenta un linfoma folicular de bajo grado después de haber tenido una enfermedad con una carga alta, algunos médicos creen que, porque el paciente ha recaído, tienen que administrarle más quimioterapia. Y nosotros creemos que hay que pensarlo dos veces. Porque en la estrategia de la baja carga tumoral o la definición de baja carga tumoral, hay pacientes que han sido... que pueden ser observados y pacientes a quienes se les podría administrar Rituxan como monofármaco. Entonces, si el paciente sufre una recaída en la que presenta una enfermedad relativamente de bajo volumen, por lo general creemos que no es necesario iniciar un tratamiento inmediatamente.


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La secuencia es una buena pregunta, y si les preguntamos a diez médicos cómo establecen la secuencia de las terapias para los pacientes con linfoma folicular, recibiremos 15 respuestas distintas, porque no hay consenso. Y en la mayoría de los casos, se establece, en gran parte, en forma individualizada según las condiciones específicas de la situación. Antes de que sigamos recomendando más Rituxan, nos preguntamos si el paciente necesita terapia, qué tan agresiva tiene que ser esa terapia, cuáles enfermedades concomitantes hay, y si presenta una sensibilidad o resistencia al rituximab y en qué grado. Y repito, una de las mejores características del Rituxan es que se puede usar una y otra y otra vez y obtener beneficios de la repetición del tratamiento.

MODERADOR: Vamos a tomar la última pregunta de la audiencia por Internet. Billy pregunta: ¿Cree usted que los linfomas de baja malignidad serán curables algún día? DR. OWEN O’CONNOR: En mi calidad de doctor en medicina, también con un doctorado en ciencias (MD, PhD en inglés), tengo la confianza de que, con el tiempo, la ciencia puede encontrar soluciones a toda clase de problemas. Y creo que, con el tiempo, al contar con organizaciones importantes como la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma que financian las investigaciones en este campo... pues sé que están financiando activamente las investigaciones para entender las células madre cancerosas, y el concepto en este respecto, del cual no hablé hoy, es determinar otras maneras de atacar estas células madre, o esas células que no mueren con la quimioterapia aunque algunas sí mueren. Creo que, con el tiempo, la ciencia encontrará la respuesta y bien podría encontrar estrategias para curar la enfermedad. Sí sabemos que el alotrasplante de células madre cura el linfoma folicular, eso sí lo sabemos. Sabemos que, en el contexto de un alotrasplante de células madre, en el cual se introduce un sistema inmunitario de un hermano u otro donante, esa diferencia en el reconocimiento de la enfermedad por parte del sistema inmunitario puede llevar a la cura. De manera que hay nuevas inmunoterapias prometedoras que pueden ofrecer esa posibilidad en el futuro. Yo creo que la pregunta que nos debemos hacer es: ¿tenemos que curar la enfermedad? Porque cuando se trata del manejo de los linfomas de baja malignidad, yo siempre le digo a la gente que resistan la tentación de pensar de la manera en que uno pensaba en, digamos, nuestros padres a quienes se les diagnosticó cáncer de pulmón o cáncer de colon. En esas situaciones, si la enfermedad hace metástasis, manejarla es desafiante. Pero en el caso de estas enfermedades —en los cuales la mediana de edad puede ser 60 y tantos años, o, en el caso de la leucemia linfocítica crónica, 70 y tantos años—, si le podemos dar una píldora para controlar su enfermedad, yo diría que eso es victoria. Y si podemos convertir la enfermedad en algo que se pueda manejar fácilmente, de la forma en que se maneja la hipertensión o la diabetes... y con esto no quiero subestimar un diagnóstico de cáncer, pero creo que estamos avanzando hacia una época en que algunas de estas enfermedades se podrán controlar como se controlan las enfermedades crónicas. Y con el advenimiento de los tratamientos orales que son seguros y eficaces —medicamentos como el idelalisib, el ibrutinib, ABT-199 y el emergente cóctel de conjugados anticuerpo-medicamento—, creo que todo eso nos da una buena oportunidad de manejar la enfermedad de manera inocua sin grandes impactos en la calidad de vida y con mucha comodidad. En conclusión, yo diría que tengo la confianza de que la ciencia va a resolver el problema. Creo que tomará su tiempo. Pero mientras tanto, no creo que sea el asunto más importante del universo. Pienso


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que tenemos una serie de enfoques prometedores para manejar la enfermedad y convertirla en una enfermedad crónica, lo cual me parece es una victoria total. MODERADOR: Gracias, doctor. Gracias a Billy, por su pregunta, y gracias a todos por sus preguntas. Dr. O’Connor, gracias por su continua dedicación a los pacientes con linfoma. Las investigaciones y los éxitos suyos y de sus colegas, así como el acceso de los pacientes a un mejor tratamiento, han tenido un tremendo beneficio en la vida de las personas. DR. OWEN O’CONNOR: Gracias.

MODERADOR: De nada, gracias por acompañarnos hoy. Esperamos que esta información los ayude, a ustedes y a sus familias, en los próximos pasos. Diapositiva 80. Recursos de la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma Si no tuvo la oportunidad de hacernos su pregunta el día de hoy, le rogamos que llame a los Especialistas en Información de la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma al 1-800-955-4572, de 9 a.m. a 9 p.m., hora del Este, o comuníquese con nosotros por correo electrónico a [email protected]. Los Especialistas en Información están disponibles para responder a sus preguntas sobre los tratamientos, incluidos los ensayos clínicos, o para responder a otras preguntas que pudiera tener sobre los servicios de apoyo, entre ellos la ayuda económica para el tratamiento. La Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma también tiene un programa de asistencia para ayudar a los pacientes con linfoma a cubrir los costos de los copagos. Para averiguar si usted reúne los requisitos, llame al 1-877-557-2672, y un especialista del programa lo ayudará. También puede presentar una solicitud por Internet en www.LLS.org/copagos. Dr. O’Connor, gracias nuevamente por brindarnos su tiempo el día de hoy. En nombre de la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma, gracias a todos por participar con nosotros en este programa. Les deseamos lo mejor. Adiós. FIN

mailto:[email protected]

http://www.lls.org/copagos

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