drugs for a new millennium

11
doi: 10.1098/rstb.1999.0538 , 1985-1994 354 1999 Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Solomon H. Snyder Drugs for a new millennium Email alerting service here right-hand corner of the article or click Receive free email alerts when new articles cite this article - sign up in the box at the top http://rstb.royalsocietypublishing.org/subscriptions go to: Phil. Trans. R. Soc. Lond. B To subscribe to This journal is © 1999 The Royal Society rstb.royalsocietypublishing.org Downloaded from

Upload: s-h

Post on 08-Dec-2016

212 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Drugs for a new millennium

doi: 10.1098/rstb.1999.0538, 1985-1994354 1999 Phil. Trans. R. Soc. Lond. B

 Solomon H. Snyder Drugs for a new millennium 

Email alerting service hereright-hand corner of the article or click

Receive free email alerts when new articles cite this article - sign up in the box at the top

http://rstb.royalsocietypublishing.org/subscriptions go to: Phil. Trans. R. Soc. Lond. BTo subscribe to

This journal is © 1999 The Royal Society

rstb.royalsocietypublishing.orgDownloaded from

Page 2: Drugs for a new millennium

����� ��� � � � �� ��

������� �� �������������� ���� ������� ��� ����� ������ ��� ���� ��������� ��� ������� ������� �������� �� �!�"�� ��#

� ����������� ����� � ���� ���� �� ���� ��������� ��� ��������� ���� � ������ �������� �������� ������ �� ��� ��� ��� ����� ��� ���� �� ���������� �� ������� � �������������� �� ��� � ������ �� ���� ������������ �������� �� �� �������� �� ������ ������� ��������� ��������� �� ������� � � �� ���� ��� ����� ������� �� ������� �� ������� ��� ������ ��� ���� � ���� �� �� ��� � �� �� ����� ���� �� �� �� ����� �������������� ��� ������� �� ������������ ������ ����� ������ �� ��������� ������� � ���������� ����� ���� ������ �� ������� ��� � �� ���� ������� �������� �� ���� �������� ��������� !���� ��� ������ ������� ����������� ������� � ���� ��"�� � ���� �� ��� #��� ������$������� ��������� ������� �� ����" ������ ��� �� ��� ������� ������ ����� ���� ��� ����� �����

�������� ���%�������& �����������& �������������& ��� '�()�������* ��� �����& ����&����� �����

�� ���� ����

� ������������� ����� �� ������ ���� ���������������� �� �� ����� ��� �� ���� "�� ��� �������������� �� �� �������� ���� �� �� ������� ����������� ����" ����������� �� ��� �� ����� �� ������+������� ����� ���� ������ �� ������� ��� ������� �������� �����,���� ���� ����� � �������� ������ ���� ������ �� �������� � ������ ��� �� � ����� �� ��� �-�� ������ ������� ��� �����������.�������� ������� ��� ���� �� ������� � ��� ����� ��� ����� /�� �� ������� ��� �������� �������%���� �� ��� �� ��� ���� �������� ����� �� �� ��������� ,� ��� ����� ������%���� � �������� ���� ������ �������� ������ ��� ����� ��� �� ���������� ���� ���������� ����� ���� �� ����� �������� �������� ��������� �������� ��� ���� ������������ ������� �������� �� ��� �� ����� �� ��� �������� �� � �������� 0������ ������� ���� ������ ������ ������������ ������� ���� ����� ���� ������ ������������� �� � ������� ���� ����������� +�� �-�� ���������� ���� ��������� ������� � ������������ �� ������ ����� ���� ������ ������� � ��� �-�� ����� ���� ���� ������� ���� ������������� ������ �� �������� �� ������� ��������1��� ���� �� ��������� �� ������� ��� 2�� ���

������ ������ �� ������ �� ��� ���� �������� ���������� ����� ��������� � � �������� ������� ������ � ���� � ������ �� ���������������� ���������� ��� �� �� ���� �� ���� �� ���� ������� ��� �������� ����� �� ��� �� �� ������ �� ����������������������� � ���� � � ����� ������� �� ���� �� ���������� ����� �������� � ������������ ��� �� ����� ���� ��� ���� �� ���������� ����� ��� ���� ������ ��������� ��� ���� ������ � ������� ��������� ��������� ���� �� ���$� ���� ��� #����$ �� ��� ��������������� ���������

+�� ���� �� ��� 3445� �� ��������� � ��������� ���������� ������� 6�� �� ��� "��� ����� �� ������������ ��� ����� �� � ���� ��� ������� � � ������ ���� ���� 6�� �� ����� �� ���� ��������� ������� �� ��������� +�� ����� �� ����������� �������� ������� �������� �� � �������� +�� ����������������� �� ������� ��� ���� ��� ������ ����������������� ��������� 7�� ������� �� ��� ����� �������� � �� ������� �� �������� �� ���� ��� ������� � �� �������� �� ��� ���� ����� 8��������� ��������� ��� ���� ���� ����� ����� ������������ ����� ��� ������ ��� � ��������� �������������� ��� ��� �� ����� ���� �� ��� ��� � +���� ����� ����� � �� ��� � �� �� ��� ���� ��� ���� ���������� ��������� ��� � ������ �� � ����������� 6�� ������������� ���������� ������ ��� �������� ��� � � ������� ����� �� ��� ��� �������� ������������ ���� ��� �� ��� ������ ������ �� �������������� ����� �� �� ���� ��� ��� ������� ���������������� ������ �������� ������ �� ������ ���� ��� �� � ������

������� ��������� ��� ������� �� ������ ������������ �� ���� ������ ��� ������ �� ��������������� ������ ������� ����� � �� �������� ���������� �� ��� ������������� ��� ����������� ��������� �� ��� ������ �� ��������� ���� ���������� ������� ���� ��� ������ ����� �� �� ������������ ��� ������� ������ ������ ������ � ��������� �� ��� ��������� ������� �9������ ��� ������ ����� �������� ������ ������ ��

������� ��� ���� ������� +�� "��� �����������%�� ����� � ������� ���� ���:� 9��: �� ������������6���� �������� �� ��� ���: �� ������ ������� �� ������������ �������� � �� ��� ������ �� ���� ��� ����� ��������� ����� ����� �� �� ������� ����� ��� �������� ��� � ��� �� ���:� ����� �� ��� ������ �� ������������� ����� ��������� �� ��� #���� �����$ ����� ��

$���%&��� % '% ��% (��% 9 '3444* ��� 34;<=344> 34;< � 3444 +�� !� � �����

rstb.royalsocietypublishing.orgDownloaded from

Page 3: Drugs for a new millennium

�������� /��� ��� ���� ��� ���� ����������� ������ ��� ���: ���� �� ������

� ��� �� ��� �� ������� �������

,���� ������ �� � ����� ����� ������� ��� �� ����� ������ ��� ����� ������ ������������ .������������� � ���� �� ����� ���� � ���� ��� ���������� �������� .�������� �� ���� �� ����� ����������� ���� �� ������� ��� ���� � �� ��������� �������������� �� ��� �� ��� ����� ������ ���� �� ���� ��

,������ ��������� ������� ��� ��� �� � ����������� �� �� ��� �� ��� ��� �-�� ������� ��� ���� ����������� ������� �� ��������� �� ����� ���� ��� �������������� ������� ������ ���������� ������ '+)�* ������ ������� ��� ��� ��� �������� �� ������� +)���������� ���� �� ������ ������� -��� � �� ����� �������� �������� +)� � ������� � ����� �������� ����������� �� �� ��� � ���� ��� ����� ������� � ������� ��� �� � ����� �� ������ ������ ��� �� ����� ������ ����� ����� �� ��� "��� � ������� ,����������� ���� ��� ���� ��� ����� �� ��� �������������� � ������ �� ������ �� � ���� ���� �����������%%����� �� ����� �������� ����� �� ���� ���������� ������� �� ��� ��� �� �� ���� � ������� � ��������� ����� ���� ������ ������� �� ��� ���� ������� ��� ������� ��� � �� ���� +)� ��������������� �� ��� ���� ���� � ����� ������� ����������� ��� ����� � +)�������� �������������������� � �� ������� �� ���� ������� � ��������� ����� ��� ���� �� ������ ��������9���� �� ����� ������������� ������ �������� �-��

��������� ����,��� � �� ����� �������� �� ��������� ��� ����� ������ ������� �� ���� ������ ��� ����� ����� �� �������� � ���� ���� �� ����� ������������� � ���� ������ �� ��� �������� �� ��� ��������� ?����� �������� �� ������� �� ��� ��� �������� � �� ��� ������ ��� ��� �-�� ������ ������������ ��� ���� ��� ���� ������ ���� � ������ �� ������� ������ ����� ����� ������� ���������� � ���� ������� ������ ������ �� ��� ���� ��������� '"���� 3& /����� @ !�������� 344>*� 9������ ������� � ���������� �� �������� �� �� �� �� �� ����������� ���������� ������� �� ����������������?������ �� ��� �-�� ������� ��������������� �������� ��� ���� ������ �� �� ������������ �������� ������� ��� �� <5� �� 355����� ������ �� ��������� �� �������� �� �� ���� ��� ���� ������� ������������ ������ ������ � ���� ���� �� ����� A��������� ���� ������ �� ���� ��� ����������� �� ����� ������� �������� ��� ������� �� ����� �� ����������� ����� ���� �� ������ � <5=B5C� ���� ������� ����� �� �� ����� ���� �� ��� �� ��� ��� ����� �� ��� ���� ���������� �� � ������� �-������"�� ?������ � ����� �� �������� � �������� �� �������� �� ���� ��������� ������ �� ������ ��������� ������ ��� ���� ������������ ��������� �� ������ ������� ��������� �� ��� � ����������� � � ��"���� ��� ���� � ���� ����������� ������� �� ������ �������������� ������� ������� �������� ����� �� �������

� ���� � �������� ���������� ������� ���������� � ��� �� ������ � ������ ������������ ��

��������� ������ ����� �������� �������� �������� � �� � ����� �������� ������� �� ����������������A��� ��� ���� ��� #������������$ � ������� ����

����D � ����� �� ������ ������� ��� ����� ���������������������� ����� ������ �� ����������� ��� �������� �� ��� ���� ���� �� ������� �� ������ �� ���������� �� ����������� '"���� 3& /����� �� ��� 344E*� +������� ����� ������� ��� �������� ��� �������� ��������� ��������� ��� �������� �� ����� ������ ����� �� ������� �� �-��� ����� (���� ��� ���� ����������� �� ����� ����� ������� ������ ����� .��������� ��� ���� ������� �������� �� ��� ���� ��� ���������� �������� �� �������� �� ������ ����� ������������ ����� ����� �������� � �� � ���� �� ���������� ��� ������� ������� � ���� ������� � ���������� �� ����� �� ��� ���� ������ ��� ��������9�� ������������ ����� ����� ��� ������� �

������� ������ �� ������� ���� ����� ���� ����������� � �� #��� �����D$ 8���� ����� ������ �� ����������� ��� "� ���� � ����������$� ����� 8���� ����� �� ���� ����� ���� �� �� ����� ������ ������ ������ �� ������ �������� �� ����� �������������������� ����� ����� �� ��� �������� ����� ��������� ��� ����� �� ���� ������� ���� ��� ���������� ��������� ��������� ������� ����������� ���������� �� ������� ���� �� �� ��� ��� ���� ��� �� ������ � ��������������� ���������� ������� ����� ����� ��������� ����� �� ���� �� ���� ���� ������� ����

34;B �� �� �� ��� ���) � � ��* ����������

$���%&��� % '% ��% (��% 9 '3444*

hypoxia

peroxynitrite

hydroxyl free radicals

glutamate release

NO

superoxide releasefrom mitochondria

DNA strand breaks protein damagelipid peroxidationof cell membrane

PARP overactivation

calcium entry andactivation of proteases NAD depletion

ATP loss and cell death

7����� 3� .������� �� ������� ���� �� �������

rstb.royalsocietypublishing.orgDownloaded from

Page 4: Drugs for a new millennium

����� �������� )���� ������� �� ���� ���������� ���� ���� ���� � ���� ����� ��� �� ��� ���� ���� �� �� ���������� +���� �� � ������ �� ����� ������������������ �������� ��� ����� ������� �� � ���� � ��������� �� ��� �� ����� ��� �� ��� ��������A��� �� ��� ����� �� ����� ������ � ���� �����

������ ���� ������� ����� ���� ������ ����������� ������ ���� � ���� � ���� ���� ������� ��� ������������� �� ����� ������ ����� ��� ������ ��� ������� �� ���� ����� �� ������� �� ��������� ���������� � ����� ���� �� ����� ������� �� ��� ���������������� ����� �� ����� ������ ���� ��������� ����������� ��� ���� ���� ��� �-�� ������� �� ������� ��������� ����� ���� ������� ���� �������� ��������� � ���� ������ � ��� �� ��� ������������ ��������� ��� �������� ����� ���� �������������� ����� ���� ��� ����� �� �� ��� ��� ������ � ���� ������ �� ����������� ���� ����������� ���� �������� +��� ���� �� ���� ��������� �� �� ��� ���������� ���� ���� ������ ���� ������ �� �� ����� �� �������� ������� �� ������� ���������� ������ ���������� �������� �� � ����� ����� � ����� �� ������� A������ ��� ���� ������� ��� "����� ����������� �� ��� ��% �� ���������� ��������� ���������� � ����������� ������ � ����� ����� ������ ���� ����� �� ������+���� ���� �� � ����� ����� �� �� ������� �����

���� ���� �� ����� ��� �� ��� ���� ����� ��������D ���� ������ ����� �������� ,��� ��� ��������� ����� ���� ���� +�� ��� ������� ������������ ��������� ����� ��� ������ ��� �� �� ��������� ����� ��������� 1��� ������� ������� ��� ������ ���� ���� ��� � ���� ������� �� ���� ������������ �� ��� ���� ������ ���� ��� ��� �� ���� ���� � ������� ���������������� ��% ���=��������� ���� ���� ���� �������� �� ����� 7�������� ��� ���� (8���� ����� � � �� �������������� ������� ��� �������

�������� �� ����� ������ �����������D .�� �������� ������ �� ����������� �������� ��� ������ (���� ��� ������� ����� ��% ��� �� � �� ���������� ����� ��� ���� �� ����� �� ������������������ 8����� ����� �� ��� ��� ���� ��������� ������������� �� (8� ����� 1����� ���� (8����� �������� ���� ��������� ����� �� �����/������ ������ �� (8� ���� ��� ������� ����� ���� ��� ������� ��������� ��% ��� � ����� ������� ��� ����� �������� ����� ���� � ��� ������� ��������� 9 ���� � �� � ��������� ���������� ����� ����� �� �� ������ �� ����� ��� ������ ��� "� �� ���� ��� ������� ���� �� ���������������� ������� � � ���� �� ����� ���� ������ �� (8����� �� ���� � �� ��������� ������ �� ������������8���� ����� �� ��� ������� ������� ��� ������

��� ��� ����� �� ������ ������ �� (8� ����� �������� ��� � ���� ������ � ���� ���� ����� ����� +��������� �������� � ��% �� �� ��� ������ ���� ��� '�()�������* ��� ����� ')�!)* '"���� 3& )����� �� ���3444*� )�!) �� ���������� ����� ����� ��� ���������� ��� �� ������ � (8� ����� )�!) ���� ����������� ������ 8�( �� ����� ������ ���� �()������� �� ����� �� ����� ��������� ������� )�!)

������� +���� �������� ������ ��� ����� (8� ��������� �� ����� ���� ���������� ����� ��% ���� ,�������� ���� �� (8� ���� ���� )�!) �� ������� ������� ��� ���������� ����� ������� ��� ���� ������ 8�( �� ����� �� ����� �� ����� ��� ������� 8�(��+) '��� �������� ����� �����* �� ������� �� ������ ���� �� ����� ���������� ,���� )�!) ������������ �� ������ �� ���������� ���� ���� ����� (8������ ��� ����������� �� ������ �� � ������������� ����� ��������� �� ��� ���� � ����� ����������� A������ �� ����� �� ���� ������ ���� ���� "������� ��� )�!) ���������� � ����� ������ ��� ����� ����� ���� �� ����������� ��������������� � .�������� ��� ���� ������� �������� ����� ���� ��� )�!) ����� B5=;5C ��������� �� ����������� )�!) ��������� ����� � �� �������� ���������� ����� �� �� ����� �������� � ��� ���������� ������� �

�� ���� ������

A������� �������� �� �� �������� ���� ��������� �����$� ��"������ �� �� ����� �������� ���� ��� ��� ����� ��������� �� ���� 2���� � ��� ���� �� �������� ����� ������ +�� �� ����� �������� �� ������������ ������ ���� �� �� ��������� ����������� � ������� ���� �� ����� ����� ����� �-�� ��������� ���%�������� �������������� ������� �� ����� ������� ���������� 8������ �� ����� ����������������� �� ���� ������ ������� �� ��� �� ���� ���� �� �������� ��"������� (��������� �� ��� ���������� ���� ������� ����� 2����� 35C �� ���� �� ������������� !������� ��"������� �� ���%������� ��� ��� ������� �� ���� 3=:C �� ��� ���������� +���� ����%������� �� ��� �� ��� ���� ����� �� ����� �������������� � ������� ������ �� �������� �������� �� �� ������� ��������� �� ����� ������� ���%�������� ���� ����� �� ��� �������� �� ��� ���� �����0����� �� �� ������� ��� �������� ��������� ����� ����� �� ����� ��� �������� ��� ���� �� ����� ������ +�� ������ ����� �� ������ �� ��� ������� �� ����� ������� �����������+�� � ������ �� ���%������� �� �� ������� �� ����

�� �� ��� �� �� ��F��� �� ������� ����� ������� )���������� ��� ��� ��� ���� ������ �� ����� ������ ������������ ����� �������� ���� ����� ������ +���� ����������� ����� ������ ���� +�� ����� ������ ������������ �� �����"�� ����� � .� �� �������� �������%� ��� ������ ���� ����� �� ���%�������� � ����������� +�� �������� �� ���%�������� �� �� ������������� ����� �� ����� ������ �� �������� �� ����� ���������� +���� ������� ������ �� ����� �� ������ ���� �� ����� $� ����� �� ���� �� ������ ���%�������� ���� ��� � ��� ������ ��� ����� ��������,�� �� �� �� ����D � ������� �� ������ ������� ����

��� ��� <5 ��� �� ���������� �������� �������������������� �� ��� ������� ���� �� ��� ���� ����������� ���� ���� �������� .���% ���� �� ������� �������� ������� ������ ������ ��% ���� �� ������� ������� �� ���� ������ �������� ��� ��������� +��� �������������� ������ ����� �� �������� ���������������� ������ ������ �� ��� �� ��� �� ����% ���� ������� ���%�������� ��� ���������� �� ��� ����� ���� ���

���) � � ��* ���������� �� �� �� ��� 34;E

$���%&��� % '% ��% (��% 9 '3444*

rstb.royalsocietypublishing.orgDownloaded from

Page 5: Drugs for a new millennium

���������� ���%������� �� B5=;5C� 7�� ��% ���� �������� ������� #�������$ ��� �� ��� ���� 3<=:5C�������� �� ����% ���� ����� ������� � ����� ��� ������� ����������� �� ��� ������ ������ ���%����������� ���� �� ������ ��� <5C ��� ��� ����� ���� �������� �� ��� �������.� ������ ������ ��� ���� ������� ��� ���

�������� ������ ����'�*� ��������� ����� �� �������� �� ����� ��� ��� ��������� ������"�� ����������� �� ������� ��� � ��� "������ �� ������� ������ � 9���G � ��� ������ ����� ���� ���� ����������� �� ���� ������� ��� ��� ���� ������� ����� ������� +���� ��� ����� ����������� �� ��� ������� ���������� ��G���� ���� ��� �������� +���� ��� ��������� �� ����" ����������� �� ������� ����������� �� ���%�������� ��� ������� ��"������� ������� ����� � ����� ����� ��������� �� ������� ��� �� ���� ����� ����� ������ �������� ���� �� �������������� �� ������� ���%�������� �� �� ������� ���� ��� �� ��� ���� ���������� ���%������� � ������� ��������� �� ���� ��� ��� ����� ���� � ������ ���%������� � �� �������� �� �� ������������ �� ���� ��� ��� ������ ������ ��� �������� ����� ��� ��� ���� ��� ��� #���$ � ���������� ��������A��� �� ��� "��� ��� ������ ����� ���� ���� ���

�������� ������� ���� ������ ����� � +�� ���������� ����� ��� ��� � ��% �� �� ������� �� ��� ������� ������� ����� �� ����� �� ������� ��� ������������� �������� �� �� ����� �������� ��� ��� ���������� ���� ��� ������� ����� ������� �� ��� ����� ��������� �� ������� �� �������� ����������$�������� ����� 3<� �� ���� ���������� ������������ � ������ �� �������� ������� ��� �������� ���� ������������$� ������ �� ������"�� � ��� ����� ��� ������� ���� ������� ���� ����������� H���������� ������ ������� ����������� ������ � ������ �� ����� ��� ���� ��������+�� ������ �� ������%�� � ������������ ��

������� ���� �������� ���� ���������� ��� ����������� ���� �������� ��� ���������� �� �������������� ������� ���� ����������$� ������ ����� ������ ������ ���������� ���� ��� �� ��� ������ ��� ������ ��������� #����������$� ����$� 6�� ����� ��������������� �� �� ����� ��������� �� ��� ����������� 9�� ���������� ���� �� ������ ��������������������� ��� ����� �� ���� ���� � ���� � �� ���������� �� ������� �� ���� ��� ��� � +��� �� ��������������������� ��� ��� � ������ �� ���� ����"� +���������� �� ��� ���������� ������� �� ��������������� ����� ������� �������� �� ��� ���� ����������� !�������� ������� ��� ���������� ������ ������ �� ������� ����� ���� ���� #��� ���������$ �� ���� ��� �������� ������ ���� �� ������������� ���� �� ���� ����"� 8� ����� ���������� ��� ������������������ �������� ��� ������� ������ �� �� ���� �������� +�� ������ ������������$� ������ ����� �� ��� "����� ��������� ���� �� ����� ��� ��� "��� ���� �� ���� ��������� ������ �� ����� ����� �+�� ������ �� ���� ����������� ��� ���%�������

��G��� ��� ���� �� ���������� �� � ����� ������������ ������

�� ��������� ���� �� ��������+�� ����������� �� ��� ��������%��� ���������� ����

��������%��� �� ��� �������� �� ���%������� ��������� � �� � ��� ���� �������� ����� �� :5�������� �� ���� '���� 3& ��%� 34E>*� )���� �� ���������%��� ���� ���%�������� ���� ���� ������ �� �������� �� ���� ����� �������� +����� ���������%��� �� ��� ������� ���������� ����� �� ��� #���$ ���������� ��� ������� ��G���� ��� ��������� � ������� �� ��� ��� ���� ������� � ������� ������� ����� +������� ���� ��� ����� �� ��� ������� ���������� ��������� ��� ����������� ��� ����� ������� ������� ��� ��� ���� �� ���� ���� ����� �������� ���������� �� ����� ���� ������� ��� �� ������ ��������������� ��� ���� ���� ��������+�� ���� ��������%��� ������ �� ������������

����� �������� ���� ������� '���* �� ��������'%���* �� ��� ����� ���� G���� � ��� ���� � '�����*������� )�������%��� �� "��� ��������� � � �� ������ �� ��� 34�������� ���������� �� ��� � � ������� ������� ���� � ����� �� ����� ������� � +����� :5�� ����� ��������� ��� ���������� �� ��������� ��������� ������� � ����� ����������������� ����� ��������� �� ����� ��� ����� ������������� ���� � �� �� ������ ����� ��� "��� �������������� �� ���� � ��� ���� ����� �������� �� ��������� �� ��� ���������������� �� ������� ������������� '��� ���� ���������������� �� � ��������������� ��������������� �� ��� ����� ����� ��� ���34>5�*� +�� ������ �� ������������ ����� �������� ����� ���� ������ �� ��� ���� ����� ��������� ������� �������� �� ��� �� ������� ������ ���������������� ����� ��������� +�� ������� � ��� ���� (���� 3433 �� �������� �� ��� �������� �������� ��� ���� �� ���� �� �������� ��� �� � �������� �� ����� �������� ���� ��� � ��� �� ��������� +�� "��� ���������������� � ������������ ���� ������� ������ ���������� 6�� �� ����� �������%���� ���������� �����������%��� ������� ��� ��� 34>5�� ����� /������ 7���� ������

�������� �������� ��� ��� �������� ��������� ������� � ���� ����� � �������� �� �� ���������������� ������ ��������� �������� � �� ������ ����� ������������ � �� ���������� �� ����������������� �� ������ �� �� ����� � ��� � ��������� ���������%��� �� ����� ������� ������ ������ I������������� ����� �� ��� ������� ���������� �� ����������������� ������� �������%���� �� ���� ���

34;; �� �� �� ��� ���) � � ��* ����������

$���%&��� % '% ��% (��% 9 '3444*

+��� 3� �� ��� ��������+��� ����������

3;;J ��������%��� � ������%�� � � �34>B �������%��� ��������� � ��������%���

�����������34<5 �������%��� ����� �� � ����������� �����

���� � /������ ������� �� ��������%���� ��� ���������������%��� �����������

34<3 /����� ������ �������%��� ���� ��������%������ ���������� ��������

34<: (�� �� (������ ������� ����� ���� ����� ����������%���

rstb.royalsocietypublishing.orgDownloaded from

Page 6: Drugs for a new millennium

!��K ���)����� (��� 1���� �� ������� ��� ���������� ����������� ��� ����� �� ���� ���� ��������1��������%��� �� ���� � ������%�� � � ������������ ��� �� ������� ����� �� �� ��� ��� ���������� ��� ���� /����� �� �� ����� � ��� #�����"��������$ ��� ���� ������� �� ��� ������� ��� �� �������� �� ������� �������� L�� (�� �� )����� (�������� �� �� �� �� ����� �������� (�� �� (������ ������������ ��������%��� �� ��� ����������� �� �������� ����� � �� ��������� +�� ��������� ����� "������� �� (������ 34<: ��� ������ ��� ��� ���� ������� ���������� ����� ��� )� �������� ����� �� ���������� ��������� �� ���� �������� ��� �� ������� ������ ������%������� � �� '� � @ 9������ 34;3*�������� � ������� ������� ��� ��������%��� ��

������ ����� ���� ���� ������� � ����������������� ���� ������� ������� ����������� �������������� ��� ���� ����� ���������� ����� �������������� �������� ���� ��� � ����� �� ���%��������.�������� �� ��� �� � ����� ��������� ������� ��������� ����������� �� ������� ���%������� � ��������� � ��������� �� ������������ �������� � ������������� ��� ������� ������� �� ���� ����� ��������� ����� �� ��� ������$� ������ ������ �1���� �� ��� ������� �� ���� �� ��������%���

�� �� ��� "��� ����� ������� �� (�� �� (������'���� :*� +�� �� �� ��� � �� ��� ����� �� � ���������� ���� �� ����� ������� ������� ���� ��� ������"�� �� ����������� � ����� ������ ���� ������ "������ �� �� ����� �������� ��� ������� ��������������� ���� � ��� �������� ��� � ������ ��)�������$� ������� +�� ������ ��� ����� #�����������$���� ��� ?���� ������ #�� ��� ��� ������$� ������������� ��������� ��������� ����" ������� ������ �� ������� �� ���� ��� ��������� � ��������������� � ���� �� �������� ����������

���������� ��� ����������� � � ������� ���������������� ������� ���� �� ��������� (�: '1������34;;& �� ��� 34E>*� +�� ���� ��������� ����� ��������� ������� �� ��� ���� ��������� �� ��� ���������� �� ���������� �� )�������$� ������ �� ���������� ��"��� �� ����� ������� � ��� ���������� �� � ������� 9 ������� ������� �������������������� ���� �������� ��"��� �� ���������������� ��� )��������� ������ ���� 9 �������������� �������� �� ��� �� ��� ���� ������������������ ��������� ��� � ��� ����� � ����� ��� ������������� ����� ����� ������%������� ������M�������� ��� ��� ����� � � ������� �������

�������� ��� �� #������� � ��������$ �� ���%��������

���������� ��� ����� ������� ����� �� ��� ���� ���������� �� ��� ������� �� � ������� +��� ������ ����������� � ����������� ��� ����������� ���� �� �������� �������� ������ ������ ���%�������� ������� 8������� ������� �� ����������� ���%�������� ����� �� ������ ������� �� ������� ���������� ������� ��� ����� �� "�� ������� ��� ����"�������� ����������� �� ������� � ����� �� ���%��������� 8����������� ���� �� ����������� �� ����������������������� �� ��� ��������� �� ����� ����� ���������� �� � ���� ����� � ���� �������� � �� ���������� �� � ������� 1������ � ��������� ����� �� ������������� ������� ���������������� �������� ��� ������ � �� �������� ����� ��� ���� �� ��������� �� ���%���������(������ ����� �������� �� �� ���� � ��� �����������

�� � �� ���� �������� A��� ������� ��� ��������������� ���� �� ����������� ����� ���������� ����"��� � ������ ����� G���� ����������� �� ���������I��� #��������$ � ������ �� ���%�������I�� ���������������� ����� ��������� ������ ���� ��� ������������� +��� #���G����$ � ������ �� ������ � �������� ������ ��������� ��� #������� � ������ �����%�������$ �� ����� �� ��� ���� �������� ����� +��"��� ������� �� � ����� �������� �� ��� ������� � ������� �� ���� ��� ���� ��%�����1��%���� �� �������� � #�� ���$ ����������

'��� 344B*� 9���� �� �-�� ���� � ��� �� ���������� ���� ��� ����� �� ���� �������� ��������� ���� ������ ��� �������� ����� ������ �� �����+��� ������ ����� �������� )� �������� �� ����A����� '��� ���� �� ����� ���� ��������� �� ��� H��*���� ��������� ��� ��� ���� ������ ����� ��������� ����� )������ ��� ����� �� ������� �� ����������� ����������� ����� �� ���� ���� ��%����� .������������ � ��%���� �� ��������� ��� ������� � ������������������ ������� ��� �� ���� ��������� ��� ��� ��� ���� �������� ���� ��������� ���� ������������ ��������� ����� ��"���� ����� ������ �������������� ���� �� ����������� �� ��� ����� ���� ������������������ ��� ���������� ��� ���������� �� ������� ����� '���� �� ����� ����� ����* ��������� ��������������� ������ ���� ���� ���� �� ������ ������� ����� ���

����� ���� ��� ��� ���������� � �� �� ��� ���� ��������� � ������� 9 ����� ������� ��� ����� �������� ���� ��� �������� �� ��������� ���"�� ����%���� �� ������ ��������� ��������� ������ ����%��������� ������ �� ��� H��� ����� �� �������� �������N ������������ ���%���� �� ���������� +��������� ����� ����"�� � ��� �� ������� � ���� � ��������� � ������ �� �� ��� ��� ������ ������ ���������� �� �������� ���� ��� ��� �� ��� � � ����� ���%���� �� ������ ���� ��� ������� � �������(���������� ��� ������� ������� ������ ��%�

���� ��� ������� � ������ ������ ��� �-��������� ���� ����� �������� +��� ��� ����� ��� ���� �� �������� ��� �� ����� ������ 6�� �� ��� ���� ������� ����� ��%���� �������� ������� � ������ � ����������� ��� �� �������� ��� ��� ��������������� ��������������� ����� ��� ���� ���� ���� �� ��������� ������� ����� � ������� (�: �������� �� ��� ����� ���������������� �� �����

���) � � ��* ���������� �� �� �� ��� 34;4

$���%&��� % '% ��% (��% 9 '3444*

+��� :� �* ���������� ���, �-����� �� �)��

����������� � ��������� ����� ����� )��������� � ���)�������$� ������ �������� ������� ��"��� ����������� ���� ������� '(:* ������������������� ������� �������� ��� ������� � ��������%���� �������� ������� �� �������� � ��������%���� �������� ���� ��������� <��+: ���� ����������

������N ,�� ���������� � ����� ���� ������ ���� � ���D ������ ������ �� ���%�������D

rstb.royalsocietypublishing.orgDownloaded from

Page 7: Drugs for a new millennium

�� ���� ��������(���������� �� ����� ������� ������ ����� ��

������������ ���%������� ������� "����� ��� ��������� �������� '��������� 34B;*� 8������� ����� ���� ���������� '���� J*� 7�� ����� ��� �������� ����� ���� ����� ���� ����������� �� ���%�������� ��������� ��� ����� ���� ��� ������������������ ��������� ���� ����� �������� ����� �� ���%�������� ����� �� ���� ���������� ���������� �������� ���%������� � ������� 8������%����������������� ��� ���� ����� �� ���������� ������� ����� �� ����� ���� ���������� ����� ���������� ���� ������ ���� �� ���%�������� ���� ������������ ���� ���� ���������� �� ������� ��� ������� ����� �� ���%�������� 6����� ���� ��� ��� �� ����� ����� ��������� �� ��� ���� ������ �� ��� � ������������ �� ���%������� �� �� ������� � ���� ����� ����� �������� )� ������ ������ ��� � /�( �� ����������� ����������� �� ���� �������� ��� ��� ��������� �� ����� ���%������� ��� �� ����������� ����� ���� ��������� � ���� ������� �� ��� �������'?�������� @ 9���34E4*�� ��������� ���� �������� ���� �� ����� ����� ��

���%������� �� ������� �� ����� ��� ���� ������� ����� ���� ���� ������ ')1)* '1������ @ 1������3445*� )1) �� "��� ��������� � � �������� ��� ������� �� �� �� ���������� �� ���� ���-���� 7�� �� ��� �� ��� ���� ��� �� ���� �� ��� 34;5�� ������ ������� ��G����� �� �������� ��� �-�� ������� ���������������� �� ��� ����� �������� ����� ?������ ���� ������ �� ������� ���� ��� �� ���� ��� �� ��� ����������� �� ��� 8����� ��(������� '8.(�* ��������+�� 8.(� ������� �� � ��� ����� ��� ����������� � ���� � ���� ���� ��������� ��� ������� ���������� )1) ��G����� ��� 8.(� ������� � ��� �������� ���� �� ���� ������������ +��� ����������� � �� ����� ��� ��� �������� �������� �� ��� �����7�� ������ ��� �� ��� ��������� ���� ������� 8.(��������� � ���� ���� ��� ���� �� �� ���� �������������)� �������� ����� ������� )1) �� ����� ������������%�������� ��� ���������� �������� �� �������� +��������� �������� �� ��� )1) �� ����� �� ��� ���� ��������� �� ���%������� �� ����������A������ �������� ���� ����� �� ������� ���� �����

����� ����� �� ���%�������� +�� ����� ������� �������� ���������� 8.(� �������� ������ �� ����������� ���� ������� �� � ������� ����������������

������� ���������� ��� �������� ���� ��� ���� �������� ����� ��� ������� ����� ������ ����� ��� � ��� �� ������� ������� �� ����� ��� ���%�����!�������� ��� ���� ������ �� ����� �� ��� 8.(�������� ��� �� ������ �� ���� ���� �� �� ��������������� 8.(� �������� ���� ������� ������ ������ ���� �� ��� ������� ��� ������� ���� �� ��� ����� ( ������ �� ������ �� ������� � ������ �� ��������� ����������� ���� ����� �� �� ��� �� ���������� ��������� �� ���%�������� �� ������� ����� ���������� ����������,���� ����� ��� 8.(� ������ ��� ��D ?���� ���

��� ������ ���� ��� �� 8.(� �������� ��� ���������� 6�� ����� ������ ������� ���%������������� ����������� �� � �� ����� ������ A��� �� ��� �� ���� ��� ���������� �� ���������� ��������� ������������ ���� ������� �� �����%���� ?� ��� �� ���������� ��� ����� ���� ������� �� ���������� ������+�� �� �������� ����� �� �� ��� �������� ��������=���� ������ ��� ����� (��������� ��� ��������� ��������� �������� � �� ���� � ����� ���������� ����� �� ������� ����� �� ������� ����� ���8.(� � ���� �� �������� )������� �������� �������� ������ �� ����� ������ ��������� ������ �� ��� ������� ������ �� ����%� ��������������� ���������� ������ ��� ������ ������� ������� ���%��������� �� ������ ���-��� � �� �������

�� ����� � �����

6�� �-�� ���� �� ������ �������� ������ ������� ��� "�� ���� �� ��� :5�� ����� �������� -���������� ���� ��� �������� �� ������ ����� �� ������+�������� �������� ����� ��� ����� �� �������� ����� ������� � ������ �� �-�� ���������� ,��� ��� ������� #����� ��$ �� ����� ��������� �� ����� ����� ��� ���������� #������������$� �� �������� )������������ ������� �� ������ ��� ��� "�������� �� �� ����� 7�� ������� ���� ��� ����������������� ���� ������ ���� -����� ��� ��� �� �� ������ ���������� �� ��������%�����0����� ���� ��� ���������� �� �������������

�� � �� ���� ������� �� ��� H��� ��� ��� ������������ ��������� ����� �� ��� ����� ��� ���������� ��� ����� ��� �� ����� �� ���������� ������� ������� � ����� �� ����� /��� ��� ���� ���� ������� �� �������� � ����� ����� ����� ��� ��� �� ������� �� ������� ������� ���� ��� ������ � ����� .������������ � ����� ����� ������ ����� ����� �� �������������� ��� � ��� ��� ���� ����� �� 344<� �� �� ��������� ��� ;5C �� ��� ������ �� ������ �� ����������� �� ��� H�� ���� ����� ����� �� ����� �������� ���� ����� +�� ��� �� ��� H�� ���� ��� ���� �� �������� ������� ���� ���� ������ ����� �� �������� ���� H�O<5 ������� ��� ��� 7�� ������ ������ ���� �������� �� ������� ���� �� � ��� ������ 9 ����������� ������� ��� ����� ������ �� ���������� �������� ����� �� �������� �������� ��������� ������ ���������� ���� ���� ����������� ���� ���� �� ����������� ��� ��������� ��������� �� ���� ����� �� ��� ����������� � �� ���%��� �� ��� ����� ����� �� ���H��� +�� "���� ���� ���� ���� ������ �� �� ���� ������ "���� ���� �� ������ ���������

3445 �� �� �� ��� ���) � � ��* ����������

$���%&��� % '% ��% (��% 9 '3444*

+��� J� $ ����������� ���) � ���� � ������ �����

/�(� ������� �� ����� �� ������ ����� ��� �� ������9�� ����� �������� �� �������� ����� �� ��� �����������%�������

��������� �� ���� �� ����� ���� ���� ��� �����%�������� ��� ����� �� �� ���� ������� �������� ��������� � ������

���� ������ ')1)* �� ����� �������� ��������� ����%�������� ������ ���� � �� ��������� ���� )1) ����������� �� ���� 8.(� ���� ��� �� ������� ���������?� ��� �� ��������� ���� �������� 8.(� ����������� ����� ����

rstb.royalsocietypublishing.orgDownloaded from

Page 8: Drugs for a new millennium

�� �������� ��� ������(��� ���� �� ���� ������� ���� �� �������� ���

����������������� �� ���� ��� ��������� ����� ������������ ����� +�� ���� #����$ ������� ��� ����� �������� � ��� �� ��� ���� ���� ������ ����� �� � ������� ��� � ����� �� �������� �� ������� ��� ����-��� ������ �� �����+�� ���� #�������$ ������� ��� ������� ��� �� �����

������ �� �������� �� ��� ��������� �� ������+������ ����� ���� ��� ����� ���� ���� ����������� �� ���� �� ����� ��� ������� � �� ��� ���� ������� �� "��� ����� ��� 9���� ����� �� �������%������ ����� ���� ����� ���� ��� #������� �������$� ��� ���� ���������� ����� ��� � ����������,��� �� ������ ������ ��� ���� ������� ���� �������� �� ����� ������ �� ��� ���� �� ��� ��� �� ��������� �� ���� ���-��� ���������� ���� #�������������$�(�������� ������ �� ��� �������� �� ��������

� ������ ���� ���� ������������ �� ������ ����������� ,������� � ������ � �� �� ���� ��� � ������������ �� ��������� ��������� �������� �� ��������� �� �������� ��� � ��� ���������� ����� �� � ����������� �������� ��� ����� ��� �� ����� +���� ������� ���� �� ������� ���������� �� #�� ��� ���������$�� #�� ������� ���������$� 6���� ��"������� ��������� �������� ��� ������� �� �� ��� �������������� ����� �� ��� �� ������� �� ��� � ������ ���������� ���� ����� ���� ������� �������� ������� �� ��� ������� � ������� ����� ������������� ����� ����� �� ����� ������ �� ����� �� ��������� ��� ��������� � #�����������$ � ����� ������������ �������� ���� ���������� ��� ���� ��� �� �������� �� �� ��� ��������� �� �� ������������������ ������� �� ��������� ���� ��� ������ �� ����

����� ���� �� ����� ��� ��� �������� �������� 6��� ����� ������� � ���� ���� ��� �� ��� ���� ������ ������ �� ������ �������� � ������ ���������� ����� �������� � ������ ������� ��������� � ����� �� /��������� MP� H��� �� �������� ����� ��������� ���� ��� ��� �� ��� ���� H���������� ����� ��� �� �������� �� ����� ���� ������������ ��� ����� ������ -��� � ����� �� ��� ��� �� ��� � ����������� ���� �� ���� ��������� �� ��� �� ���������������� �������� ������ �� ������� ��� �������������� ���������� ������ �� ���� ���� ����� �� ���������� ������������ ��������� ���� ����� �� ��� �������� ����� �� ���� � �� ����������� �������� ���� ������ �������� �������� +���� ���������� ������������ �������� �� ���� �������� �� �����"������ �� �������� �� ����� ��� ����������������� ��� � ��� ������� �� �������� ������� ����� ���� ������ ����� ��� ��� �� ���������� ������ �����������,�� �� ��� �-�� ����� �� ������� �����D ������

�� ������� �� ������ ��� ���� ����� ����� �������� �� �� � �� �� ���� ���������� �� ���� ������� ���� ������ �������� ��� � ������ �� ����������� �� ������� �� � � ��������� ��� ����� �� ����-�� ��������� ��������������� �� ��� ����� ���������� �� �� '?�9�* �� � ����������� ��� � ��� ���������� ��� �-�� ������� ��������������� �� ���

����� +�� ���� ��������� ������ ������ ����� ���� � ��������� ��� � ��� �� ?�9� �� ��� ������������� �� ���� � � ������ ����� �� � �� ��� ��� ������� ������ ������ �� ����� #������$ ����� ��� ����������� �� ���%���%������ '0���� �� ��������������*�8������ �� ��� �� ������ ���������� �� ��������

�� ��"����� ����� ��� ��� ������� ����� �� �������� �������� 8������ ����� ��� ��������������� ��� ������� � ��� �� ��� �������� �� ��� ��������� ������� ��������� 8������ ���������� ���������� ��������� � ������� ����"�� � ������� � ���� �� ��� ��� ��� ������� ����������� ,��� "��� ����������� �� � ����������������� ��� ���� �������� ��%%����� �� ����� ������������� ��� ����� ������ ������� ������������ ����� ������� �� ����� � ���� 8������������ ���� ������ ��������� �������������������� ��� � ����� ������� �������� � �� ������ ��F��� �� ������� ������� ������� ��� ������� � ����� ���� �� �����6���� ����� ������� �������� �� ��� ��

� ������ ����������� �������� ������� 6����� � � �������� ����������� ������� ������������� ���������������� �������� ������ ��� ��������� �� ������������.� ����� ������������ ����� �� ������ ��� ����

�� ���� �� ��� ���� �������� A������ ������ ����-�� �� ��� �� ���������� ����� ��� � /�( ������ ������� ��� ����� � )1) �� ���� ����� +������� ������ ��� ����� ����� �� ������ ����� ��������� � ������ �� ������ �� ����� �� ������ ���������� ���� ��������

�� ��������� �� ���������� ���� �� ����+�� �-�� ����� �� ����� ����� �������� ����

��� �� ����� ���-����� � ��� �� � �� �� ������������ � ������ �������� ����� ��� �� ������� ������� ��� ��� ����� ���������� �� �������� ���������� �� ��������� ���� �������� ��� �� ���� ��� � ��"�������#��������$ �� ��� ��� ��� ������ ���� #����$�� ��� ����� �� ����� �� �� �� ����������������� �� ����� ����� ��� ������� ������������������!�������� ��� ������ ��� �� ������� ��������������� ����� ����� � ������� ������ +���� �� ��� �� ������� ���������� ��� ������ ���� ������� ��������� ������ �� ��� #��������$ ����� �� �� �������� �� �-�� ����� ����� ��� ����� ����� �� ������� ��������������� ������� �� ����� ����� � ���� ������ �������� ������� �� ��� ������ ������ ��Q������������ �� ��� ������� ������� ����� �������������������� �������� ��� �������� ���������� �������������� �������� ������ ����� �� ������������ ������������ ������� ���� ��� ������� �� ���� �����

�������� �� ��� ���� �� �������� ����� �� �� ������������ �� ���� ��� ��� �-�� ������� �� ��������,��� ��� ���� ������� �� ��� "������ �� ��� "���� ������� ��� ��� ����� ��� �� ��� ����� � ����������� �-�� ������������ ���� � ������������ ���������� ��� �������� � ���� ��� �� ��� �������������� ��� ���� ��G���� ��� ������� ������ ��� ������� �� �����

���) � � ��* ���������� �� �� �� ��� 3443

$���%&��� % '% ��% (��% 9 '3444*

rstb.royalsocietypublishing.orgDownloaded from

Page 9: Drugs for a new millennium

�� ����� �� ����� �� ���� ���� ����� ��� ��� ��������� �������� �������� ��� ������ �������� �� ���34B5� ��� ����������� 0����� (��� �� ��� ����.��� 8 ������ ����������� ���� ����� �� ��� ������������� � ��������� ����� ��� ������� .�������� �� ���� ���� �� ���� ���� �� ��� ������ ������� ���� ������� ���� ����� ������ �� ����� ���������� ������ ����� ��� ������ �� :> �� 9 ������� ���������� �� ��-���� ����������� �� �� �� ����� ���� ���:=> � ��������� � ��-������ ��� ���� �� ���� ������������ �������� � ������ �� ������� ������� ��� ��� ����� 9���� �� ����� ������ ����$� ���� �� ��������� ��� �� ��� ����� +�� �������� ���������������� ��������� � (��� �� 8 ������� ������������ ����� �� �� ��� H�� �� A������ �� ����� ���������� ��� ������ ������� �� ������ ��������6�� ������%�� �� ��������� � ���� � ��� ���"����� ������� �� ����������� ����� 9���� ������ ��� ����� ���� ��� ��� �� ��������� ���� ���$� ������������������ �� �� ���� ����� ��� ��� � ����� ����� ��������� +����� ���� ���������� �� ������� ����������� �������� ����� ������ ������� �� �������� ���� ������� �� ������ ���� ��� �������� �� ������ �������� �� �� ������� ���� ���� �� ��� ����� ������� � +�� �� ��� ��� ������� ���� ����� �� ��������� ��� �� ��� �� ������� � �� ����� ��� �������������� �� ������ ��� ��� ����� �� ��������+�� �������� ���� ���� �� ����� �� ������ )�������

����� �� �� ������ �������� ��� ���� ���������������� ����� ����� �� ������������ ��� ����$�������� ����� � �� ����� 1���� �������� ���������� ��������� �� ��� ��������������� ��������.��� ����������������� �������� �������� �� ��������� ���� ������ � ����� ������ �� ���� ��� ����������� ��� �� ������� ����� 9 ������� ���� #�������� ����������$ ���� �������� ��� � ���� ������� �������� ������� �� ��� ����� � ����� ������������ ��� ��� ���� ������� �������� �� ����� ��� ���������������� ����������� ������ ��� ���������� � ���� �� ��� ��������� ���������� � ��� ����������� ��� ������H�� �� ������� ��� �������� ������� ���� ����

��� ���� ��G����� ��� ������� ��������������������� �������� ��������� ��� ���� �������'M�� � �� ��% 344B*� 1���� ���� ��� ������ ������ � ��� ������� ���������� ���� �� ��� ����������'"���� :*� ������� �� ����� �� ������ ���� ���� ��������� �� #���������� $ ��G����� ��� ���������� �� ���������� ���������� ���� �� ������� ������� ���������+���� �� ��������� ��� ������ �� ��� �� ������� ������� ����� ������ ���� ���� ��� ��� ���������� ������� ��� ��G���� ��� ���� �� ��� � ��� ���� ������ ������� ��� ���� ����� ����� ������� ��� ��� ���� ���������� ���� �� ���� ��� ��� ������� ��� ���� ����� �� ������� � ������������� �� ���� �� ����� �� �� ������� ���� ����������� �� ����� � ��� ����� �� ��� �� ��� #����$ ������������ �� ���� ����� ��� ��� �������� ��� ��������� ��� ���� ��� ����� ��� ���� ��� � ��� ������� ���� ���� ��������� 6� ������ ��� ����� ���������� ��� ��� ��� �������� ���� �� ��� �� ����� �� ����� ��� �� ���������� ���� ��������� ��� ���� ���������� �� � ��� ��� �� ��� ������� ����������� �

��� ����� ������� � ���� ��� ������ ����� ���� ��� �� ���� �� ������� ���� ����� �� ������������������� ��� ��� �� � � �������� �� ������� ���� ��� �� ���������������� ����� ��� ����� ������=�������� ����� ����� ���� �� ��� ����� � ���� ���� ����� ������� � ���������� �� �������� ���������� /������ ������� �� ������� ������ ��� ������������� � �� ��������� ����� � ����������� ����� ��������� � ��� ��� ���� ��������� ��� ��G������� ��������� ���� �� �������� ������� � ��� ����

�������� �� ������� ������ ������� �� ��� ������ � ��� ��������� ����� ����� �� ���� �����!���� �������� ������ ���� ��� ���� ������������������� ��� ������ ��� �� ��� ������ ��� ������ ������ ���� �� �����

�� � ������ �� ��� ��� ������� ��

� ��� ���������� ��������� � ������ �� �������� ��� ��������� �������� ������ ��� �� ����� ����� �� �-�� ���� ����� �� ��� ����� ����� ���� ������� ��� � ���� ����� �� ����� �� �� ��� ������������� ��� ���� ���� ������� ������� ����� �� ������� ���� ����� �� ����������� �������� ��� ����� ������ �� � ����� ��������� ������ ������������� �������������� ��% ��� ����� �� ��� ������� ������ ��� ���� ����������� � ���� �� ����

344: �� �� �� ��� ���) � � ��* ����������

$���%&��� % '% ��% (��% 9 '3444*

C

CA

C CA D

cocaine cocaine antagonist dopamine

D

X D

7����� :� .���� �� ������� '(* ����������� +������������ ��������� ������ ��� ���������� ��������������� ��� (� �� ����� 1���� �������� (� ���������������� � ��� ������� ����� ��� ���������� �� ��� (� ������ ���� (� ���� � ���� �������� ����� �� ��� �������������� ���� ��� ���� ��� ����� � ����������� ������ ��� (� ���� �� ��� ���� � ��� �� ������ ����� (��������� ������ ������

rstb.royalsocietypublishing.orgDownloaded from

Page 10: Drugs for a new millennium

�� ������� �� ����� ���� ���� ��� 8��� � ������������ �� ��������� ��� ���� ���� � �� ����������� ������ �� ��� �� ���� ��� ����� ���� ��� ��� �� � ������� .���� ������� ����� ���������� ��������� ���� � ��� �������� ������� �������� �����������7�� ��� �� ��� � ��� ��� �������� ��� ����� ����

�� ��� ����� �� �������� ������������ ������������� �� ���� ���������� ������� �� ��� �������+������ ���� ������� ������ ��������� � ��� �������� ��� ����� �������� ������������� ����� �� ����������� ������ �� ������ ���� ������� 1�������� ��� �� ����� ������ ��������� �� ������ �� �������� ������� ���� ������ �� �� ��������� ������������ � ������ �� ������� ������ ����� ������������� ������ ������� A������ ������ ��� "������������� ���� �� ����� ���������� ������ ����� �������� ����� ����� ��� ��������� �� ��� ����� ��������� ��� ����� ���� � ���� �� ��������� ���������� �� ������ ����� G��������� �� � ����� �������� �� ����" ������

�������� �� ���� �������� �������� ��� ��� ������� ��� ���� ������"��� ��� � �������� ����� ������� ������ �� ��� ���� ������ (���� ����� ������������� � �� ����� ������ �� ���� ������� +�� ��������� ���� ������ ������� ��� ����������� �� ���������� ����� �� ����� �������� �� ������ A���� ��������� ��������� � ��� �� +)�� ����� �� �� ��������� �� ��� ����� ������� ��� ����� ������ ��� �� ������ ��� H��� � ����� ��� ��������� �� ������ �������� �� ��� �� ��� ���� �������� ��������� ����� ����� ���� ��� ������8��������������� ���� �� �������� ���������

������� ������� ��� �������� ������ ����������$� ����%������$� �������� ��%������$� � ���� ���� �� �������� ������������� �� ��� ����� ������ ������ ������ �� ��� ����� �� ��� � ������ � ��� ������� +������ ������� ����� ��� ��� ���������� �� � ���������� �� �� ��� ��� ������ ������ �� ��� ��������� ���� ������ ������ ���� ��� ���������� �� >5=>:������� �������� ��������� � ��������� +��� �������� ������� ������� ���� �������� ��������� �� ���� �������� �������� ��������� �))��������� ��� �-���� �� ��� �� ������ �� ����

������� ��� ���� �������� ����� ��� ��� ������� �������� ��� ������ ����� �� ��%������$� ������������� ����� �� ������ ��%������$� ������ ��� ���������� �� ����" �������� �� �)) ���������� A������� ����� ����� �� ������ ��%������$� ������ ������� ������ �� �������� �� �� ����� ���� ����������� ��� ������������ !���� ������� ������� �������������� �� ���� �� ��������� �))� � ������������������� �� ��� ����������� ��� �� ������� ��������� �� ��� � �������� �������� � ����� �������������� ����%������$� ������ �������� ������� �������� �� ��� ����� ���� ��� �� ��� ����� ����� ������� ���������������A '���A*� ���������� ���� ���� ������ �� ���A>��� ���� ������� �� ��� ����� �� ��%������$�������� ������ ���������� ���� ���� ������ �� ���A:�� ��������� ������������ � ��� �� ����� ���� ��� �����A ��� �� �)) ����������+���� ��%������$� ������ ��G��� ����� ������ ���

���� � �� ������� ���� � �� ����� �������� ����

� �� 6�� ������ ��� ���������� ��������� ���������� �� �� ������� ��� ��% ��� ��� ���� ���� �� ��������� ������������� ��������� �� �))� (������ ���� ���� �� �������� ����������� ��� ��� ��% �� ����������� �� �� �� ������"��� ������� ��� ��������� �������� ���� ���������� � ���� ��������� ������������������� �� ������� ��������� �� �))� )���������������� �� ��� � ���� ����������� �������� �������� �� ��� ��% ��� �������� �� � ���� �� ������������ ���������� � .��� ��������� ���� ��� ����������� �� ���� ��Q�� ����������� ���� ���� ����������� �� ��� � �������� ������� �� ����� ��������� ��� ����� �� ��� ������� +����� ��� ��% ������ �� �� �� ������ ������ ��������� ���������� ���� ������"�� ���������� �� ��� ���� �������������� ���� � ����� � �������� ������������� �� ������ ������� ������ �� ��� �������"��� ��������� ���������

�� ���� � ����� ��������� ������ �� ����������������� �������� ������ �� �� ������� ���� ���� � 8������� ������ ���� �� �� ����� ���� ����� ������ ����� �� ���%������� �� ��� ����������� �������� �������� ����� ��� ���� �� ���� ������A��� �� ��� ����� �� ������"��� ��� � ��� ��� ����������� ��������� ���������� +����� ��������������������� �� �� ����� ������� ��� ������ ������������ ������������ �� ���� ��� ������ ���������� ������ � ��� ��� �������� ��� �� �� ������� ����������� A ����� ������������� ��� ���������� ���� ��� ����34<5� �� ��� ����� ����������� �������� ��������� ������� ���������� �� ����������������� ����"� ���� ������ ���� � ���� )��������� ��������� ������� �� ����� ������ ����� ����� ���������� ���� � ����� �� ���� ����� �� ����� ����� ���� ����� ������� � �� ��������� ��������� ������ �� ��� � ��������� �������������� ����� ��������� ����� � ��� ����� ��� �� ��� :5�� ����� ��

��������� ���������� �� ��� ����������� �� ����������������� ����� ��� �� �� ����� �������� ������� ����� 2����� ��� ������� � ����� +�� ������� ��� ��������" ���� �������� �� ���� � ����� �������� �� ���� ���� ������ �����������%� �������� �������� ��� �� ���� �� ��� �-�� ������� �� ��� �����������

+��� ���� �� ��������� � H�)�� ����� (��555:BB� .��3;<53� !����� �������� ���� (��555E>� �� ���� �� ���+������� ��0� ����� 7���������

����������

� �� 7� L� @ 9������� 9� '���* 34;3 �� ������ �� .��)����� ��������� )���������� )�N /���������

1������� �� 34;; +�� ������ ����� �� ��� ������� � ���������� ���%�������� ����� �����������)� �� 3E4=3;5�

1������� .� @ 1������� �� 3445 ���������� ������� ������������ �� ���������� � ����� ������ ��� ��� �����I���������� ��� ���%������� �� )�������$� �������&���� ���� ��� �� :E:=:EB�

?��������� /� @ 9���� L� 34E4 $ ��������� ���) ���� �������8��P���N 9�� 9�����

���) � � ��* ���������� �� �� �� ��� 344J

$���%&��� % '% ��% (��% 9 '3444*

rstb.royalsocietypublishing.orgDownloaded from

Page 11: Drugs for a new millennium

��� � (� 344B &�� � �����������)� � � /�����N 1���� @����

���������� /� A� 34B; /������� � ��� � � ������"���� �/N 1� 1�+�����

M�� �� ��� .����� M�� (���� +�� ,��� L� 9�� (��� �� @H��� ?� !� 344B (�������� �� ������� �� ���� ������������ �� ��� �� ������� ���������� ��������� �� 16� �����#��% �0#���% ���� ���� J;;=J4J�

/������ L�� �� ��� 1� �� 0� @ 9�������� ?� 344E ������ 1��� �������� ��� �� �� �� 1������� H�������� )�����

/������ �� �� @ !��������� )� �� 344> A������ ���� ���� "�� ����� ���� ��� ��������� ���������� �% 2�)�%�% ���� �� B3J=B::�

)������ �� ��� 0���� ��� R���� L� @ �� ���� �� �� 3444 )�� '�()�������* ��� ������ ����� ����� �� ��� ����� &���� $�������% ���� ��� 3E3=3E4�

�� ���� �� �� 34E> ����� ��� ��� .����� 8�� P���N .?�������

��%� � L� )� 34E> /�������+��� �� � ��������� 1�������� .�N.�+ )�����

344> �� �� �� ��� ���) � � ��* ����������

$���%&��� % '% ��% (��% 9 '3444*

rstb.royalsocietypublishing.orgDownloaded from