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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

BEATRIZ LAVRAS COSTALLAT

AVALIAÇÃO MICROESTRUTURAL DO CORPO CALOSO EM PACIENTES

COM LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO. UM ESTUDO POR IMAGEM DE

TENSOR DE DIFUSÃO PELA RESSONÂNCIA MAGNÉTICA.

CAMPINAS

2018

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BEATRIZ LAVRAS COSTALLAT

AVALIAÇÃO MICROESTRUTURAL DO CORPO CALOSO EM PACIENTES

COM LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO. UM ESTUDO POR IMAGEM DE

TENSOR DE DIFUSÃO PELA RESSONÂNCIA MAGNÉTICA.

Tese apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Doutora em Ciências na área de Clínica Médica.

ORIENTADORA: PROF.A DR.A SIMONE APPENZELLER

COORIENTADORA: PROF.A DR.A LETÍCIA RITTNER

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO

FINAL DA TESE DEFENDIDA PELA

ALUNA BEATRIZ LAVRAS COSTALLAT E ORIENTADA PELA

PROF.A DR.A SIMONE APPENZELLER.

CAMPINAS

2018

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BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE DOUTORADO

BEATRIZ LAVRAS COSTALLAT

ORIENTADORA: PROF.A DR.A SIMONE APPENZELLER

COORIENTADORA: PROF.A DR.A LETICIA RITTNER

MEMBROS:

1. PROF.A DR.A SIMONE APPENZELLER

2. PROF. DR. FABIANO REIS

3. PROF.A DR.A ZORAIDA SACHETTO

4. PROF. DR. LUIZ CARLOS LATORRE

5. PROF. DR. EDUARDO FERREIRA BORBA

Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica da Faculdade de Ciências

Médicas da Universidade Estadual de Campinas.

A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca

examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.

Data: 05/02/2018

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DEDICATÓRIA

Aos meus pais, Lilian e Luciano, meus pilares, pelo amor incondicional e

dedicação à família, por transmitirem seus valores com tanta leveza e

plenitude, por me nortearem em cada etapa da minha vida.

À minha mãe, Lilian, minha orientadora da vida, pelo seu exemplo de

dedicação ao trabalho e aos estudos, por me ajudar em cada momento da

minha formação profissional.

Ao meu marido, Daniel, pelo seu apoio incondicional e constante

incentivo, pela cumplicidade, pelo amor dedicado à nossa família. Sem ele

nada seria possível.

Aos meus filhos amados, Letícia e Henrique, que encheram minha vida

de amor, alegria e brilho.

Aos meus irmãos Fernanda e Guilherme, pelo amor, apoio e carinho

contínuos.

A minha avó, Ondina, por sempre estimular meus estudos.

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AGRADECIMENTOS

À minha orientadora, Prof.a Dr.a Simone Appenzeller, pela sua

dedicação, pelas horas noturnas de trabalho juntas, pelos seus ensinamentos,

pelo exemplo de médica e pesquisadora e pela amizade construída ao longo

desses anos.

À minha coorientadora, Prof.a Dr.a Letícia Rittner, pela atenção e

dedicação com o processamento das imagens.

Aos Prof. Dr. Ibsen Bellini Coimbra, Prof. Dr. Manoel Barros Bértolo e

Prof. Dr. Fabiano Reis pelos comentários e sugestões apresentados na aula de

qualificação.

Ao Prof. Dr. Fernando Cendes, por disponibilizar a utilização do aparelho

de ressonância magnética e o laboratório de Neuroimagem.

À amiga, Aline Tamires Lapa, pela paciência e colaboração em diversas

etapas dessa pesquisa, sempre disposta à ajudar.

Aos demais colegas do ambulatório e laboratório de Reumatologia.

Aos pacientes e voluntários, por concordarem em participar deste

estudo.

Às instituições CAPES, FAPESP e CNPq pelo apoio financeiro.

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RESUMO

Objetivo: Determinar as alterações microestruturais do corpo caloso (CC) em

pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) pelas imagens de

ressonância magnética, através da técnica de tensor de difusão (DTI) e

determinar associações com as manifestações clínicas e laboratoriais e com o

tratamento. Material e métodos: O estudo avaliou 116 pacientes com LES

(110 mulheres, média de idade 39,4 anos) e 48 controles saudáveis (40

mulheres, média de idade 35,5 anos). Todos os pacientes preenchiam 4 ou

mais critérios classificatórios de LES do Colégio Americano de Reumatologia

(ACR) e as manifestações neuropsiquiátricas foram analisadas segundo os

critérios do ACR para o acometimento neuropsiquiátrico, classificadas em

ativas, inativas ou ausentes na data de inclusão do estudo. Foram avaliadas as

manifestações clínicas, laboratoriais e atividade de doença (SLEDAI - Systemic

Lupus Erythematosus Disease Activity Index) e índice de dano (SLICC-

Systemic Lupus International Collaborating Clinics /ACR). Todos os pacientes e

controles foram submetidos ao exame de RM de crânio utilizando a técnica de

tensor de difusão (DTI) e os valores de anisotropia fracionada (FA),

difusividade média (MD), difusividade axial (AD) e radial (RD) foram calculados.

O CC foi segmentado em 5 sub-regiões, segundo classificação validada.

Resultados: Os pacientes com LES apresentaram valores significativamente

menores de FA (0,629±0,0612 vs 0,6781±0,0154; p<0,001) e significativamente

maiores de MD (0,0023±0,0036 vs 0,0010±0,0001; p=0,020), AD

(0,0018±0,0001 vs 0,0017±0,0002; p=0,040) e RD (0,0008±0,0006 vs

0,0005±0,0001; p=0,024) quando comparados aos controles. Os pacientes com

LESNP ativo apresentaram valores menores de FA e maiores de MD quando

comparados aos LESNP inativos [FA (0,590±0,072 vs 0,661±0,021) e MD

(0,0044±0,005 vs 0,0010±0,0001)]; quando comparados aos LES sem MNP

[FA (0,590±0,072 vs 0,646±0,045) e MD (0,0044±0,005 vs 0,001±0,001)] e

também quando comparados aos controles [FA (0,590±0,072 vs 0,678±0,015)

e MD (0,0044±0,005 vs 0,001±0,0001)]. Os pacientes LESNP ativos

apresentaram maiores valores de AD quando comparados aos LES sem MNP

[FA (0,0018±0,001 vs 0,0017±0,00009)] e também quando comparados aos

controles [FA (0,0018±0,001 vs 0,0017±0,0002)]. Os pacientes LESNP ativos

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apresentaram valores maiores de RD que os controles [FA (0,0007±0,002 vs

0,0011±0,0006)]. Os pacientes LESNP inativos apresentaram valores maiores

de RD que os controles [FA (0,0006±0,001 vs 0,0011±0,0006)]. O SLEDAI

apresentou correlação negativa com FA (r=-0,346; p<0,001) e positiva com MD

(r=0,239; p=0,010), AD (r=0,223; p=0,016) e RD (r=0,218; p=0,018). O SLICC

apresentou correlação negativa com FA (r=-0,314; p= 0,001) e positiva com MD

(r=0,275; p=0,002) e AD (r=0,193; p=0,03). Na avaliação parcelada do CC,

observamos comprometimento das parcelas anteriores do corpo caloso nos

LESNP ativo quando comparado aos controles. Conclusão: Nosso estudo

indica que há comprometimento microestrutural em pacientes com LESNP

ativo e em pacientes com atividade sistêmica da doença. Não observamos

dano microestrutural nos pacientes com LESNP inativo quando comparados

aos LES sem MNP e controle, no CC total. Observamos na análise parcelada

do CC que as parcelas anteriores foram as que apresentaram alteração

microestrutural quando analisadas individualmente. O estudo DTI pela RM

pode fornecer elementos para uma análise mais abrangente da microestrutura

da substância branca nos pacientes com LES com MNP.

Palavras-chaves: lúpus eritematoso sistêmico; imagem por ressonância

magnética; doenças do sistema nervoso.

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ABSTRACT

Objective: The aim of this study was to determine the microstructural changes

of the corpus callosum in patients with systemic lupus erythematosus by

magnetic resonance imaging using the diffusion tensor technique (DTI) and to

determine associations with neuropsychiatric, clinical and laboratory

manifestations and treatment. Material and method: The study evaluated 116

patients with SLE (110 women, mean age 40 years) and 48 healthy controls (40

women, mean age 35.5 years). All patients fulfilled 4 or more American College

of Rheumatology (ACR) SLE criteria and neuropsychiatric manifestations were

analyzed based on the ACR diagnostic criteria for neuropsychiatric impairment,

classified as active, inactive, or absent on the date of inclusion of the study.

Clinical, laboratory and disease manifestations (SLEDAI) and SLICC (Systemic

Lupus International Collaborating Clinics / ACR) were evaluated.

All patients and controls underwent cranial MRI examination using diffusion

tensor technique (DTI) and fractional anisotropy (FA), mean diffusivity (MD),

axial diffusivity (AD) and radial (RA) values were calculated. The CC was

segmented into 5 sub-regions, according to the validated classification.

Results: Patients with SLE presented lower values of AF (0.629 ± 0.0612 vs

0.67781 ± 0.0154, p <0.001) and significantly higher values of MD (0.0023 ±

0.0036 vs 0.0010 ± 0.0001 , p = 0.020), and AD (0.0018 ± 0.0001 vs. 0.0017 ±

0.0002, p = 0.040) and RD (0.0008 ± 0.0006 vs. 0.0005 ± 0.0001, p = 0.024 )

when compared to controls. Patients with active NPSLE presented lower values

of AF and greater MD when compared to inactive NPSLE [FA (0.590 ± 0.072 vs

0.661 ± 0.021) and MD (0.0044 ± 0.005 vs 0.0010 ± 0.0001)]; (0.590 ± 0.072 vs

0.668 ± 0.015) and MD (0.0044 ± 0.005 vs 0.001 ± 0.001) and compared to

controls (FA (0.590 ± 0.072 vs. 0.668 ± 0.015) and MD ( 0.0044 ± 0.005 vs

0.001 ± 0.0001)]. NPSLE patients had higher AD values when compared to

non-NPSLE [FA (0.0018 ± 0.001 vs 0.0017 ± 0.00009)] and also when

compared to controls [FA (0.0018 ± 0.001 vs. 0.0017 ± 0.0002)]. The inactive

NPSLE patients had higher RD values than controls [FA (0.0006 ± 0.001 vs

0.0011 ± 0.0006)]. The SLEDAI presented a negative correlation with FA (r = -

0.346, p <0.001) and positive with MD (r = 0.239, p = 0.010), AD (r = 0.223, p =

0.016) and RD 0.018). The SLICC presented a negative correlation with FA (r =

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-0.314, p = 0.001) and positive with MD (r = 0.275, p = 0.002) and AD (r =

0.193, p = 0.03). In the partial evaluation of CC, we observed impairment of the

anterior portions of the corpus callosum in active NPSLE when compared to

controls. Conclusion: Our study indicates that there is microstructural

impairment in patients with active NPSLE and patients with systemic disease

activity. We did not observe microstructural damage in patients with inactive

NPM when compared to non-NPSLE and control, in the total CC. We observed

in the parceled analysis of CC that the previous parcels were those that

presented microstructural alteration when analyzed individually. The DTI MRI

study may provide elements for a more comprehensive analysis of the

microstructure of the white matter in patients with NPSLE.

Key words: systemic lupus erythematosus; magnetic resonance imaging;

nervous system disease

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LISTA DE ILUSTRAÇÕES

1. Esquema proposto para parcelamento do corpo caloso, adaptado da figura

do artigo publicado por Hofer et al...............................................................23

2. Esquema gráfico ilustrando os tipos de difusão: isotrópica e anisotrópica no

parênquima encefálico.................................................................................26

3. Esquema gráfico da representação dos vetores do DTI..............................26

4. Fluxograma para inclusão de pacientes e controles....................................33

5. Software DISPLAY, com as imagens de RM nos planos sagital, coronal e

axial do crânio..............................................................................................37

6. Imagem de RM plano sagital com identificação do corpo caloso......... ......38

7. Resultado do parcelamento do corpo caloso obtido na plataforma

Adessowiki, com valores de FA, MD, AD e RD............................................38

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LISTA DE QUADROS

Quadro 1: Critérios classificatórios revisados segundo ACR............................20

Quadro 2: Manifestações neuropsiquiátricas - ACR..........................................21

Quadro 3: Parâmetros do DTI e suas características........................................29

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LISTA DE TABELAS

Tabela 1: Frequências das manifestações clínicas, laboratoriais e imunológicas

nos 116 pacientes com LES..............................................................................41

Tabela 2: Frequências das manifestações neuropsiquiátricas nos 116 pacientes

com LES........................................................................................................... 41

Tabela 3: Manifestações neuropsiquiátricas ativas e inativas...........................42

Tabela 4: Medicações prescritas para tratamento dos pacientes com LES..... 42 Tabela 5: Valores de FA, MD, AD e RD no corpo caloso total dos pacientes e controles............................................................................................................43 Tabela 6: Valores de FA, MD, AD e RD nas parcelas do corpo caloso dos pacientes e controle...........................................................................................44 Tabela 7: Correlação entre SLEDAI e valores de FA, MD, AD e RD em cada parcela do corpo caloso.....................................................................................45 Tabela 8: Correlação entre SLICC e valores de FA, MD, AD e RD em cada parcela do corpo caloso.....................................................................................46 Tabela 9: Valores de FA, MD, RD e AD do CC total dos pacientes com LESNP

ativo, LESNP inativo, LES sem MNP e controle................................................48

Tabela 10: Valores de FA, MD, RD e AD do CC parcelado dos pacientes com

LESNP ativo, LESNP inativo, LES sem MNP e controles.................................51

Tabela 11: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso

total e manifestações neuropsiquiátricas isoladas............................................52

Tabela 12: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso

parcelado e manifestações neuropsiquiátricas isoladas...................................54

Tabela 13: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso

total e manifestações clínicas e laboratoriais...................................................55

Tabela 14: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso

parcelado e manifestações clínicas e laboratoriais...........................................58

Tabela 15: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso

total e as medicações........................................................................................59

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Tabela 16: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso

parcelado e as medicações...............................................................................61

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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

aCL: Anticardiolipina

ACR: Colégio Americano de Reumatologia, do inglês American College of

Rheumatology.

AD: Difusividade axial, do inglês axial diffusivity

anti-dsDNA: Anticorpo anti-DNA

anti-Sm: Anticorpo anti-Smith

anti-SSA: Anticorpo anti-SSA (Ro)

anti-SSB: Anticorpo anti -SSB (La)

BAI: Inventário de ansiedade de Beck

BDI: Inventário de depressão de Beck

CC: Corpo caloso

Cr: Creatina

DICOM: Do inglês Digital Imaging and Communications in Medicine

DNA: Ácido dexoxirribonucléico

DP: Desvio padrão

DTI: Imagem por tensor de difusão, do inglês diffusion tensor image.

DWI: Imagem ponderadas em difusão, do inglês diffusion weighted image.

FA: Anisotropia fracionada, do inglês fractional anisotropy

FAN: Anticorpo antinúcleo

FCM: Faculdade de Ciências Médias

FLAIR: sequência inversão-recuperação, do ingles, fluid attenuation inversion

recovery

FOV: Campo de visão, do inglês field of view

HC: Hospital das Clínicas

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LES: Lúpus eritematoso sistêmico

LESNP: Lúpus neuropsiquiátrico

MD: Difusividade média, do inglês mean diffusivity

MINC: Do inglês, Medical Image NetCDF

MNP: Manifestação neuropsiquiátrica

MoCA: Avaliação cognitiva de Montreal

NAA: N-acetil-aspartato

NP: Neuropsiquiátrico

PCR: Proteína C reativa

RD: Difusividade radial, do inglês radial diffusivity

RM: Ressonância magnética

SB: Substância branca

SBAN: Substância branca aparentemente normal

SLEDAI: Do inglês, Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index

SLICC: Do inglês, Systemic Lupus International Collaborating Clinics

SNC: Sistema nervoso central

SNP: Sistema nervoso periférico

TC: Tomografia computadorizada

TE: Tempo de eco

TR: Tempo de repetição

UNICAMP: Universidade Estadual de Campinas

VBM: Morfometria baseada em voxel, do inglês Voxel based morphometry

VHS: Velocidade de hemossedimentação

vs: versus

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SUMÁRIO

Conteúdo

1 INTRODUÇÃO:.................................................................................................... 19

1.1 Definição e epidemiologia ............................................................................. 19

1.2 Quadro clínico .............................................................................................. 19

1.3 Critérios classificatórios para LES ................................................................ 20

1.4 Lúpus neuropsiquiátrico ................................................................................ 20

1.4.1 Ressonância Magnética de Crânio ........................................................ 22

1.4.2 Corpo caloso ......................................................................................... 29

2 Objetivos.............................................................................................................. 32

2.1 Objetivos gerais ............................................................................................ 32

2.2 Objetivos específicos .................................................................................... 32

3 Material e métodos .............................................................................................. 33

3.1 Desenho do estudo ....................................................................................... 33

3.2 Seleção de pacientes ................................................................................... 33

3.2.1 Critérios de exclusão de pacientes ........................................................ 33

3.3 Seleção de indivíduos para o grupo controle ................................................ 33

3.3.1 Critérios de exclusão de indivíduos para o grupo controle ..................... 33

3.4 Composição final de grupo de pacientes e controles .................................... 33

3.5 Termo de consentimento livre e esclarecido e aprovação no comitê de ética

em pesquisa ............................................................................................................ 34

3.6 Avaliação clínica e laboratorial ..................................................................... 34

3.7 Avaliação das manifestações neuropsiquiátricas .......................................... 35

3.7.1 Manifestações neuropsiquiátricas ativas e inativas. ............................... 35

3.8 Avaliação dos sintomas de depressão e ansiedade...................................... 35

3.9 Avaliação cognitiva ....................................................................................... 36

3.10 Avaliação de indicadores de doença ............................................................ 36

3.10.1 Índice de atividade de doença ............................................................... 36

3.10.2 Índice de dano cumulativo ..................................................................... 36

3.11 Avaliação do tratamento ............................................................................... 37

3.12 Exame de Ressonância Magnética ............................................................... 37

3.12.1 Aquisição das imagens .......................................................................... 37

3.12.2 Processamento das imagem e segmentação ........................................ 37

3.13 Análise estatística ......................................................................................... 39

4 Resultados ........................................................................................................... 40

4.1 Dados demográficos ..................................................................................... 40

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4.2 Características clínicas, laboratoriais e de tratamento .................................. 40

4.2.1 Frequência das manifestações clínicas, neuropsiquiátricas, laboratoriais

e imunológicas ..................................................................................................... 40

4.2.2 Manifestações neuropsiquiátricas .......................................................... 40

4.2.3 Tratamento na data da RM .................................................................... 42

4.3 Estudo de imagem pela Ressonância Magnética ......................................... 42

4.3.1 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD nos pacientes com LES

versus controle .................................................................................................... 42

4.3.2 Alterações nos valores de FA, MD AD e RD e dados demográficos ...... 44

4.3.3 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD e SLEDAI ........................ 45

4.3.4 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD versus SLICC .................. 46

4.3.5 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD versus manifestações

neuropsiquiátricas ativas e inativas...................................................................... 47

4.3.6 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD versus manifestações

neuropsiquiátricas isoladas .................................................................................. 51

4.3.7 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD versus manifestações

clínicas e laboratoriais ......................................................................................... 54

4.3.8 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD e tratamento .................... 57

5 Discussão ............................................................................................................ 63

6 Conclusão ............................................................................................................ 71

7 Referências ......................................................................................................... 72

8 Anexos ................................................................................................................ 82

8.1 Anexo 1 - Parecer do Comitê de ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências

Médicas da UNICAMP ............................................................................................ 82

8.2 Anexo 2 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (pacientes) ............ 83

8.3 Anexo 3 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (controles sadios) .. 87

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1 INTRODUÇÃO:

1.1 Definição e epidemiologia

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença do tecido conjuntivo,

inflamatória, autoimune, crônica e com acometimento multissistêmico. Ocorre

em maior frequência em mulheres na idade fértil (1).

A etiopatologia desta doença não é totalmente esclarecida, fatores

genéticos, hormonais (como o estrógeno), ambientais (radiação solar, drogas e

vírus) e imunológicos parecem estar envolvidos (2-5).

1.2 Quadro clínico

Os sintomas gerais mais comuns no LES são emagrecimento, febre e

adinamia. O envolvimento do sistema osteoarticular é a manifestação clínica

mais frequente, ocorrendo artralgia e/ou artrite em 90% dos casos. Pode

ocorrer também, com menor frequência, necrose asséptica do quadril, em

função da vasculite e/ou da corticoterapia (1).

Alterações dermatológicas, como fotossensibilidade, ”rash” malar, lesão

discóide, bem como alopecia difusa temporária, ulcerações e vasculite da

mucosa oral são frequentemente observadas (1).

Quanto ao sistema cardiovascular, podem ocorrer pericardite, miocardite,

lesões endocárdicas assintomáticas ou associadas à síndrome do

antifosfolípide (endocardite de Libman-Sachs)(1).

O envolvimento renal (nefrite) é a mais importante manifestação visceral,

pois ocorre em cerca de 50% dos casos e é uma das mais frequentes causas

de morte, assim como as infecções (6, 7).

As alterações hematológicas são comuns no LES. Plaquetopenia,

leucopenia e anemia hemolítica, fazem parte dos critérios classificatórios desta

doença (1). Estas alterações podem, no entanto, ser também decorrentes de

diversas drogas usualmente empregadas para tratamento, assim como os

corticosteróides, que podem promover a leucocitose e os citostáticos, que

podem alterar toda a série sanguínea por comprometimento da medula óssea

(7).

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As manifestações neuropsiquiátricas são umas das mais importantes

apresentações desta doença sistêmica, causas frequentes de morbimortalidade

e serão descritas com mais detalhes posteriormente (8).

1.3 Critérios classificatórios para LES

Até o presente momento, não há critérios diagnósticos para o LES e na

prática clínica os critérios classificatórios são utilizados para esse fim. Para se

classificar o LES, utiliza-se a presença de no mínimo quatro critérios clínicos

e/ou laboratoriais entre onze alterações determinadas pelo Colégio Americano

de Reumatologia (American College of Rheumatology ACR) (9, 10),

apresentados no Quadro 1.

1.4 Lúpus neuropsiquiátrico

O lúpus neuropsiquiátrico (LESNP) é observado em 15-75% dos

pacientes lúpicos e apresenta grande espectro de síndromes neurológicas e

psiquiátricas (11-13). As manifestações neuropsiquiátricas (MNP) podem

ocorrer em diversas etapas da evolução da doença, podendo preceder o

diagnóstico definitivo, ocorrer concomitantemente ou depois de algum tempo

do início da doença(12).

Podem ocorrer na doença ativa ou inativa e o início pode ser abrupto,

gradual ou mesmo em crises. Além disto, no mesmo indivíduo podem ocorrer

eventos únicos ou múltiplos. As MNP podem ser divididas em difusas ou focais

(8, 12, 14, 15).

A fisiopatologia do LESNP não está claramente definida e estudos

mostram que sua origem possa ser multifatorial, relacionada com produção de

autoanticorpos, envolvimento da microvasculatura, produção de interleucinas, e

eventos tromboembólicos (16-19).

As MNP podem ser primárias, decorrentes de dano imunológico e/ou

tromboembolismo, ou podem ser secundárias a diversas situações clínicas a

que estão sujeitos os pacientes com doença sistêmica. Desta forma, infecções,

distúrbios metabólicos, diabetes, uso de alguns medicamentos e hipertensão

arterial, entre outros, podem levar a síndromes neuropsiquiátricas não

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Quadro 1. Critérios classificatórios revisados segundo ACR

1. Eritema malar: Eritema fixo sobre as eminências malares e/ou

pregas naso-labiais.

2. Lesão discóide: Placas eritematosas, elevadas e circulares, com

escamação aderente, comprometimento de pelo e cicatrização com

atrofia.

3. Fotossensibilidade: Rash cutâneo resultado da exposição à luz solar

observada por médico.

4. Úlcera oral: Ulceração oral e/ou em nasofaringe, geralmente

dolorosa, observadas por médico.

5. Artrite não erosiva em 2 ou mais articulações.

6. Serosite: Pleurite e/ou pericardite

7. Acometimento renal (proteinúria persistente, maior que 0,5 g/dia,

hematúria dismórfica, cilindrúria, leucocitúria na ausência de

infecção).

8. Acometimento do sistema nervoso central: Convulsão e/ou psicose.

9. Acometimento hematológico: Anemia hemolítica (bilirrubinemia

indireta, Coombs direto positivo e lactato desidrogenase elevada),

leucopenia menor de 4.000/mm3, linfopenia menor que 1.500/mm3,

plaquetopenia menor que 100.000 /mm3.

10. Acometimento imunológico: Anticorpo anti-dsDNA, Anticorpo anti-

Sm, Anticorpo anti-fosfolípide [anticardiolipina (aCL) IgG/IgM;

anticoagulante lúpico (LA)].

11. Fator antinuclear (FAN): Título ≥ 1/80 por imunofluorescência ou um

ensaio equivalente a qualquer ponto no tempo, na ausência de

drogas conhecidas por induzirem o FAN.

imunomediadas e portanto, não atribuídas diretamente ao LES, mas a outras

situações clínicas que podem ocorrer no LES (20).

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Não há dados que confirmem a exata frequência das MNP no LES. A

atribuição correta da MNP ao LES é uma tarefa desafiadora. Em estudos

publicados são observadas inúmeras diferenças metodológicas, sendo que

muitas vezes os autores não fazem referência de como foi realizada a exclusão

de eventos secundários, não relacionados ao LES. Outro fator com potencial

de gerar confusão na compreensão destes casos é a terminologia inadequada

empregada para definir estas MNP (21).

Baseando-se nestas questões o American College of Rheumatology

(ACR) organizou um grupo de estudos que elaborou a nomenclatura e a

definição de 19 síndromes neurológicas e psiquiátricas do LES, com

recomendações para seu diagnóstico (13), apresentadas no Quadro 2.

Quadro 2. Manifestações Neuropsiquiátricas – ACR

Sistema Nervoso Central (SNC) Sistema Nervoso Periférico (SNP)

Cefaléia 13. Desordens autonômicas

Convulsão 14. Miastenia grave

Doença cerebrovascular 15. Plexopatia

Estado confusional agudo 16. Polineuropatia

Psicose 17. Neuropatia craniana

Mielopatia 18. Mononeuropatia simples ou múltipla

Meningite asséptica 19. Polirradiculoneuropatia inflamatória aguda (Guillain-Barré) 8. Doenças desmielinizantes

9. Distúrbios cognitivos

10. Distúrbios do movimento

11. Transtorno de ansiedade

12. Transtorno de humor

1.4.1 Ressonância Magnética de Crânio

Os exames de imagem do crânio são fundamentais na avaliação do

acometimento do sistema nervoso central (SNC) no LES. A ressonância

magnética (RM) é o exame padrão-ouro para avaliação do SNC no LES por ser

muito sensível e apresentar excelente contraste das estruturas encefálicas,

com ótima resolução anatômica, principalmente quando realizadas em

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aparelhos de alto campo. Outra vantagem em relação a tomografia

computadorizada (TC) é o fato de não utilizar radiação ionizante (22, 23).

A RM possibilita a identificação de lesões em 53 a 100% dos pacientes

com doença cerebral ativa ou residual, porém não apresenta um padrão

específico de imagem diagnóstica. No entanto, cerca de 40% dos pacientes

com LESNP podem apresentar exame de RM normal nas sequências

convencionais (T2 e FLAIR) (21, 24, 25).

Os achados de imagem mais frequentes nos exames de ressonância

magnética (RM) convencional dos pacientes com LES são: lesões focais de

hipersinal na substância branca (30-75%) e atrofia cortical (15-20%) (26, 27).

Alterações estruturais podem ocorrer nos pacientes, com ou sem

manifestações neuropsiquiátricas (28).

A atrofia cerebral no LES mostra frequência variável e sua causa

permanece desconhecida, embora o fator idade, uso de corticosteroides e

doenças prévias do SNC possam contribuir para sua ocorrência (16, 29).

Um estudo observou anormalidades focais não hemorrágicas e

transitórias em 3 pacientes, todos com doença ativa (30).

Outro estudo utilizando uma análise por morfometria baseada em voxels

(VBM - voxel based morphometry) confirmou estes achados prévios mas

também demonstrou que o padrão de atrofia das substâncias cinzenta e branca

é associado com diferentes quadros clínicos e varia de intensidade em cada

paciente. No entanto, neste trabalho a perda de volume cerebral em ambas as

substâncias cinzenta e branca foi significante, progressiva e se relacionou com

a duração da doença, anticorpos antifosfolípides e distúrbios cognitivos (26).

Outro estudo revelou atrofia do CC e atrofia cerebral em pacientes com

LES quando comparados a controles, associadas à duração da doença,

história de envolvimento do SNC e distúrbios cognitivos. Doença ativa do SNC

não influenciou o volume cerebral e do CC. A dose de corticosteroides e a

presença de anticorpos antifosfolípides não estavam associadas a atrofia mais

profunda (31).

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1.4.1.1 Imagem por tensor de difusão (DTI)

A técnica de tensor por difusão (DTI) é uma sequência avançada nos

exames de RM de crânio convencional que permite avaliar a microestrutura

cerebral, possibilitando a identificação de alterações na substância branca não

identificáveis na RM convencional. Esta técnica não costuma fazer parte dos

protocolos básicos dos exames de RM de crânio. Ela é capaz de gerar

contraste nas imagens de RM a partir da difusão, que consiste no movimento

livre e aleatório das moléculas de água dentro de um tecido, conhecido como

movimento Browniano (32).

A difusão pode ser isotrópica ou anisotrópica. A difusão isotrópica ocorre

quando as moléculas de água se deslocam de maneira igual em todas as

direções, não havendo barreiras para esse deslocamento (33). Já a difusão

anisotrópica ocorre quando há restrição ao movimento das moléculas de água

em um tecido, ou seja, elas não se difundem de maneira igual em todas as

direções. Como exemplo desse tipo de difusão, destaca-se o que ocorre nos

feixes densos e íntegros da substância branca, nos quais as membranas dos

axônios e bainhas de mielina constituem barreiras para seu movimento em

direções não paralelas à orientação dessas, assim a difusão das moléculas de

água ocorre ao longo do mesmo eixo (Figura 2) (33).

As imagens do tensor de difusão (DTI) são consideradas como

derivadas das sequências ponderadas em difusão (DWI), no entanto, no caso

do DTI, a difusão é avaliada em, no mínimo 6 direções (32).

A partir da técnica de DTI, diversas análises podem ser realizadas, dentre

elas, o estudo dos tratos através da tratografia, muito útil na avaliação dos

tumores e no planejamento cirúrgico (32, 33).

Além disso, há possibilidade de uma avaliação quantitativa, através da

mensuração de alguns parâmetros, cuja interpretação dos seus valores

fornecerá detalhes sobre a integridade do tecido avaliado, sendo os mais

estudados: anisotropia fracionada (FA), difusividade média (MD), difusividade

axial (AD) e difusividade radial (RD) (33).

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Figura 2: Esquema gráfico ilustrando os tipos de difusão: isotrópica e

anisotrópica no parênquima encefálico.

Figura 3: Esquema gráfico da representação dos vetores do DTI.

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.

A FA quantifica a difusão ao longo dos diferentes sentidos e está

relacionada à integridade axonal. O intervalo de valores varia de 0 a 1, onde 0

seria um tecido completamente isotrópico e 1 um tecido extremamente

anisotrópico. A anisotropia fracionada é adimensional e sua equação está

mostrada abaixo, onde representa os autovalores (eigenvalues: )

dos autovetores (eigenvectors) que correspondem aos eixos da forma elíptica

que representa o tensor. O representa o deslocamento na direção principal

sendo que representam os deslocamentos perpendiculares ao

deslocamento preferencial (Figura 3). Os autovalores são utilizados para

computar os parâmetros do DTI em cada voxel. Devido ao fato da anisotropia

fracionada refletir o grau de difusão anisotrópica, tende a ser alta em regiões

com alta organização e densidade axonal, como o CC (33-35). A FA é muito

sensível às alterações da substância branca, porém é pouca específica.

Quando ocorre perda da integridade axonal na SB ocorre redução dos seus

valores (32, 36).

FA=

A MD representa o quão livremente as moléculas de água podem se

difundir, correspondendo a magnitude do deslocamento. É a média do

deslocamento das moléculas de água em todas as direções. O aumento do

valor de MD representa perda da densidade axonal (33, 36). A equação para

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obtenção de seus valores é representada abaixo e é expressa em unidades de

área por tempo: mm2/segundos(mm2/seg) (32).

A AD é a difusão na direção principal (no sentido do eixo principal) e

representa o grau de deslocamento das moléculas de água ao longo do trato,

podendo indicar degeneração axonal, interrupção dos tratos e densidade de

tratos. Quando a AD apresenta valores reduzidos pode indicar presença de

dano axonal. No entanto, quanto apresenta valores aumentados pode ser

interpretada como um mecanismo compensatório local na tentativa de

preservar a integridade axonal na presença de alguma injúria à SB (37). Sua

formula está representada abaixo e é expressa em unidades de área por tempo

mm2/seg (33).

.

A RD representa o grau de deslocamento das moléculas de água, nos

eixos perpendicular à direção anatômica dos tratos. É um bom indicador de

desmielinização axonal. Sua formula está expressa abaixo e sua unidade em

mm2/seg (33).

Estudos prévios relatam redução dos valores de FA em pacientes idosos

(38-41). Madden et al. identificaram que a composição estrutural da SB pode

variar entre as diferentes regiões do cérebro (38). As regiões com densidade

mais compacta, com feixes de fibras orientadas de forma homogênea e

bainhas de mielina menos permeáveis, como no CC, apresentam um maior

valor de FA em indivíduos saudáveis. Este estudo, também observou que os

idosos saudáveis apresentam uma queda nos valores de FA, representando

um declínio evidente na integridade da SB relacionado à idade, como a perda

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de axônios mielinizados e interrupções sutis das bainhas de mielina e da

microarquitetura dos axônios, achados que não são evidentes em imagens

convencionais de RM. Há um estudo que relata que o envelhecimento não

altera a microestrutura da substância branca de forma uniforme, podendo variar

por regiões e tratos (42). Estudos de DTI em doenças desmielinizantes

identificaram valores reduzidos de FA e aumentados de MD em diversas

regiões cerebrais (37, 43-45). Revelaram também injúria nos tratos

relacionados aos distúrbios cognitivos nos pacientes com esclerose múltipla

(37). Estudo longitudinal na esclerose múltipla identificou aumento significativo

de MD no seguimento e que apresentou associação com atrofia cerebral

progressiva (46). Estudos anteriores em doenças neurodegenerativas

identificaram valores reduzidos de FA no CC de paciente, como na doença de

Parkinson e esquizofrenia (47-49).

Resumidamente, pode-se concluir que o estudo pelo DTI e a mensuração

de seus quatro parâmetros são ferramentas importantes no estudo da

substância branca.

O quadro 3 (adaptado do artigo de Sbardella et al. e Feldman et al.)

resume os quatros parâmetros do DTI e suas características (36, 37, 50).

Quadro 3. Parâmetros do DTI e seus características

Parâmetros FA MD AD RD

Relevância Integridade axonal Densidade

axonal

Dano/

maturação

axonal

Mielinização

Unidade Escala de valore de 0 a 1 mm2/seg mm

2/seg mm

2/seg.

Degeneração

axonal ↓ ↑ ↓, ↑ ou normal ↑

Desmielinização ↓ ↑ ↑ ou normal ↑

Adaptado de Sbardella et al. e Feldman et al.

↓ = valor reduzido; ↑ = valor aumentado

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Existem poucos estudos que avaliaram a microestrutura da substância

branca nos pacientes com LES, aplicando técnica de tensor de difusão. Na

maioria dos estudos prévios, autores relataram que FA estava

significativamente reduzida em diversas regiões da substância branca cerebral

nos pacientes com LES sem manifestações (51-55) e nos pacientes com

LESNP (35, 52, 54, 56-64). Alguns estudos identificaram aumento nos valores

de difusividade média nos pacientes com LESNP (35, 56, 58, 61, 62, 65-67) e

LES sem MNP (51), principalmente no CC, trato corticoespinhal, coroa radiata

e cíngulo. Cinco estudos analisaram além de FA e MD, os valores da AD e RD

na substância branca cerebral em diversas regiões nos pacientes com LES (55,

56, 62, 66-68). Correa et al. relatam valores significativamente aumentados de

AD e RD nos pacientes com LES, com destaque para valores aumentados de

RD no joelho, corpo e esplênio do CC. E também demonstraram alterações

difusas de AD, RD e MD na substância branca frontal, temporal e parietal (55).

Dentre os estudos que analisaram a microestrutura cerebral no LES,

apenas alguns fazem referência ao CC (35, 51, 52, 54, 55, 58, 59, 61, 64). No

entanto, nenhum deles avaliou o CC total e suas sub-regiões, correlacionando

os valores de FA, MD, AD e RD com as manifestações neuropsiquiátricas,

atividade de doença e avaliação do dano.

1.4.2 Corpo caloso

O corpo caloso (CC) é a maior estrutura comissural axonal formada por

fibras mielinizadas densas, que interligam territórios dos dois hemisférios

cerebrais (69, 70). Há mais de 300 milhões de fibras nervosas conectadas ao

córtex cerebral (71). O desenvolvimento embrionário ocorre entre a 8ª e 17ª

semana de gestação e sua formação ocorre principalmente no sentido

anteroposterior, ou seja, no sentido do joelho, corpo e esplênio, sendo a

exceção o rostro, cujo desenvolvimento é posteroanterior (72). Diversas

patologias de origem tumoral, inflamatória, vascular e autoimunes podem

acometer o CC, tanto de forma isolada, como associadas a outras alterações

cerebrais, o que torna o CC foco de estudo em diversas doenças neurológicas.

A natureza compacta e densa das fibras de substância branca no CC, em

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relação à substância branca hemisférica adjacente, forma um obstáculo ao

fluxo sanguíneo, ao edema intersticial e à disseminação tumoral. Essa

característica da estrutura do CC também o torna mais suscetível a lesões de

cisalhamento em caso de trauma (73).

Segundo Aboitiz et al., é importante estabelecer uma técnica de

parcelamento do CC em sub-regiões, na tentativa de realizar um estudo

específico de cada região para determinação de alterações de tamanho, forma

e propriedades da sua microestrutura (74).

Diversos estudos estabeleceram a distribuição geográfica das conexões

das fibras que partem do córtex para o CC. Witelson et al. propuseram um

esquema de segmentação do CC que define 5 seções verticais, com limites

entre as regiões perpendiculares ao eixo sagital, baseados numa fração

aritmética da extensão máxima anteroposterior do CC (75).

Aboitiz et al. concluíram que a densidade das fibras de diâmetro menor

foi mais alta na região anterior do CC (joelho), diminuindo até um mínimo na

parte posterior da região central do CC, e aumentando novamente até a região

posterior do CC (esplênio) (74).

Um estudo utilizou como principio de parcelamento do CC a

conectividade, com base na tratografia por RM (76).

Hofer et al. propuseram o parcelamento do CC em regiões

perpendiculares utilizando a tratografia obtida nas imagens de tensor de

difusão, com base nos diferentes valores de FA em cada sub-região (71). Na

figura 1 está o esquema gráfico adaptado proposto por Hofer et al. com as 5

sub-regiões:

- Região I: é o segmento mais anterior composto por 1/6 do CC total e

apresenta fibras que se projetam para região do córtex pré-frontal.

- Região II é a segunda metade da região anterior, composta por fibras

que se projetam para os córtex pré-motor e motor.

- Região III é a região definida pela região posterior do CC menos o 1/3

posterior e apresenta fibras do córtex primário.

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- Região IV é definida pela região do terço posterior reduzida do 1/4

posterior e apresenta fibras que se projetam para o córtex sensorial.

- Região V é definida pelo 1/4 posterior do CC e apresenta fibras que

conectam-se ao córtex das regiões parietal, temporal e occipital.

Figura 1: Esquema proposto para parcelamento do corpo caloso,

adaptado da figura do artigo publicado por Hofer et al. (71).

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2 Objetivos

2.1 Objetivos gerais

Avaliar a microestrutura do corpo caloso em pacientes com lúpus

eritematoso sistêmico por imagem de tensor de difusão pela ressonância

magnética.

2.2 Objetivos específicos

Comparar os parâmetros de DTI (FA, MD, AD e RD) no CC entre

pacientes com LES e controles sadios.

Correlacionar os parâmetros de DTI (FA, MD, AD e RD) do CC total nos

pacientes com as variáveis: manifestações clínicas, MNP, laboratoriais,

atividade de doença, dano da doença e o tratamento.

Determinar se há associação ou correlação entre os parâmetros de DTI

(FA, MD, AD e RD) de cada sub-região do CC nos pacientes com as

variáveis: manifestações clínicas, MNP, laboratoriais, tratamento, a

atividade de doença e dano da doença.

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3 Material e métodos

3.1 Desenho do estudo

Trata-se de estudo transversal, observacional, com grupo controle.

3.2 Seleção de pacientes

Foram selecionados 152 pacientes, de forma aleatória e consecutiva,

atendidos no Ambulatório de Reumatologia do Hospital das Clínicas da

Universidade Estadual de Campinas (HC-UNICAMP), que tinham 4 ou mais

critérios classificatórios para LES do ACR e que concordaram em participar

deste estudo (10). Os pacientes não apresentavam contraindicações para a

realização do exame de RM, tais como, claustrofobia, uso de marca-passo

cardíaco e presença de clipes metálicos (Figura 4).

3.2.1 Critérios de exclusão de pacientes

Foram excluídos 36 pacientes, sendo 7 pela presença de artefatos no

exame de RM do crânio, 16 devido aos erros no processamento da imagem

após aquisição e 13 devido aos dados clínicos inconsistentes.

3.3 Seleção de indivíduos para o grupo controle

Foram selecionados 66 indivíduos sadios, sem doenças crônicas,

antecedentes pessoais ou familiares de doença autoimune ou desmielinizantes,

pareados por idade que concordaram em participar dessa pesquisa e que não

apresentavam contraindicações para realização do exame de RM, tais como,

claustrofobia, uso de marca-passo cardíaco e presença de clipes metálicos

(Figura 4).

3.3.1 Critérios de exclusão de indivíduos para o grupo controle

Foram excluídos 18 indivíduos, sendo 10 pela presença de artefatos nas

imagens de RM do crânio e 8 devido aos erros no processamento da imagem

após aquisição.

3.4 Composição final de grupo de pacientes e controles

Foram incluídos no estudo 116 pacientes e 48 indivíduos sadios,

conforme mostrado no fluxograma (Figura 4).

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Figura 4: Fluxograma para inclusão dos pacientes e controles

3.5 Termo de consentimento livre e esclarecido e aprovação no comitê

de ética em pesquisa

Todos os indivíduos e pacientes incluídos no estudo assinaram o termo

de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética em

Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) (parecer 920/2007) (Anexo

1, 2 e 3).

3.6 Avaliação clínica e laboratorial

Os dados clínicos e laboratoriais foram obtidos através de revisão dos

prontuários de forma cumulativa e na data do exame de RM.

As manifestações clínicas consideradas foram rash malar, lesão

discóide, fotossensibilidade, úlceras orais, artrite, serosites, nefrite, além das

manifestações neuropsiquiátricas.

Os exames laboratoriais e autoanticorpos foram realizados seguindo

técnicas de rotina utilizadas no Laboratório de Patologia Clínica do Hospital das

Clínicas da UNICAMP. Foram considerados: leucopenia ( 4000 células/mm3);

linfopenia (1500 células/mm³); anemia hemolítica (Coombs direto positivo);

trombocitopenia (100000 células/mm³); fator anti-núcleo (FAN) (por

imunofluorescência indireta, positivo em títulos maiores que 1:40); anticorpo

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anti-DNA (anti-dsDNA) (por imunofluorescência indireta com Crithidia luciliae

como substrato); anticorpo anti-Sm (por imunodifusão dupla); Anticorpo

anticardiolipina (por método imunoenzimático); anticoagulante lúpico (por

tempo de tromboplastina parcial ativada e tempo do veneno da víbora de

Russel diluído).

3.7 Avaliação das manifestações neuropsiquiátricas

As manifestações neuropsiquiátricas foram analisadas de forma

cumulativa de acordo com a classificação e nomenclatura estabelecida pelo

ACR (13), apresentadas no Quadro 2.

3.7.1 Manifestações neuropsiquiátricas ativas e inativas.

O grupo de pacientes com LES foi subdivido em 3 grupos: pacientes

com LES que apresentavam manifestações neuropsiquiátricas ativas ( LESNP

ativo); pacientes com LES que não apresentavam manifestações

neuropsiquiátricas ativas (LESNP inativo); pacientes com LES sem

manifestações neuropsiquiátricas, sendo que as MNP foram consideradas

ativas quando ocorreram na data da RM ou até 15 dias antes do exame de

imagem (77). Foram consideradas apenas as manifestações do SNC nesta

classificação.

3.8 Avaliação dos sintomas de depressão e ansiedade

Os sintomas de depressão e ansiedade foram avaliados através da

escala de depressão de Beck (BDI) e escala de ansiedade de Beck (BAI)

aplicados no momento da RM (78-80).

Essas escalas são instrumentos úteis para o levantamento da

intensidade dos sintomas de depressão e ansiedade, que consistem em 21

itens, com descrição de situações de um sintoma comum referentes à

ansiedade e depressão. O entrevistado foi convidado a avaliar o quanto se

sentiu incomodado por cada sintoma durante o mês anterior em uma escala de

4 pontos variando de 0 a 3. A pontuação de cada um dos itens são somados

para obter uma pontuação total que pode variar de 0 a 63. Os valores de corte

utilizados para o BDI são: 0-13: ausência de depressão/ nível mínimo de

depressão; 14-19: depressão leve; 20-28: depressão moderada e 29-63:

depressão severa e para o BAI: 0-7: ausência de ansiedade/nível mínimo de

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ansiedade; 8-15: ansiedade leve; 16-25: ansiedade moderada; 26-63:

ansiedade severa.

3.9 Avaliação cognitiva

A análise cognitiva foi realizada pela Avaliação Cognitiva de Montreal

(MoCA), na qual é realizado um rastreio para déficit cognitivo leve. Este

instrumento acessa diferentes domínios cognitivos, tais como atenção e

concentração, funções executivas, memória, linguagem, habilidades viso-

construtivas, conceituação, cálculo e orientação. O escore total é de 30 pontos;

sendo o escore de 25 ou mais considerado normal. O tempo para realização do

teste é de 10 minutos (81, 82).

3.10 Avaliação de indicadores de doença

3.10.1 Índice de atividade de doença

O conceito de atividade de doença se baseia em manifestações

reversíveis que ocorreram devido ao processo inflamatório. A atividade da

doença foi avaliada pelo Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index

(SLEDAI), composto por 24 manifestações incluindo sintomas e testes

laboratoriais. O índice utiliza uma pontuação ponderada com escores variando

de 0-105. Quanto maior o valor final maior atividade de doença. A doença foi

considerada ativa quando a soma dos pontos do SLEDAI foi ≥ 3 (77, 83).

3.10.2 Índice de dano cumulativo

O dano cumulativo, ou seja, dano irreversível ou sequela decorrente da

doença, foi avaliado pelo instrumento Systemic Lupus International

Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index

(SLICC/ACR) (84) composto por 12 questões. Os escores variam de 0 a 47 e a

presença de dano foi confirmada se escore ≥ 1 (85).

Os danos foram considerados quando presentes lesões irreversíveis há,

no mínimo, seis meses, não relacionadas com atividade de doença e que

ocorreram após o diagnóstico do LES.

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3.11 Avaliação do tratamento

Foi realizado o levantamento das medicações que cada paciente estava

fazendo uso no momento do exame de RM, através de revisão do prontuário.

As medicações consideradas foram: prednisona oral, hidroxicloroquina,

pulso de metilprednisolona, ciclofosfamida endovenosa, metotrexato,

azatioprina, micofenolato mofetil ou sódico.

3.12 Exame de Ressonância Magnética

3.12.1 Aquisição das imagens

Todos os participantes do estudo, tanto pacientes como controles, foram

submetidos ao exame de ressonância magnética de crânio em aparelho de 3

Tesla (Philips Achieva®), com seguinte protocolo:

- Aquisições em 3D obtidas no plano sagital gradiente eco (gradient

echo) ponderadas em T1 com espessura de 1mm, ângulo de excitação (flip

angle) de 35º, Tempo de repetição (TR)=22ms, Tempo de eco (TE)=9ms,

matriz de 256x220 pixels, campo de visão (field of view - FOV) 230x250mm,

pixel 1x1.

- Imagens por tensor de difusão-DTI: Single-Shot spin-eco EPI, voxel

adquirido com (TR=22ms, TE=9ms, FOV=230x250mm, matriz=256x220 pixels,

espessura corte=1mm, b value=900s/mm2, número de excitação=2), em 32

direções.

3.12.2 Processamento das imagem e segmentação

Após aquisição, as imagens foram processadas no software Display

(MNI Display - Software for Visualization and Segmentation of Surfaces and

Volumes), desenvolvido pelo Centro de Neuroimagem do McConnel Brain

Imaging Center em Montreal, Canadá (Figura 5). As imagens foram convertidas

do formato Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM) para

formato Medical Image NetCDF (MINC). A partir das imagens formato MINC, foi

realizada a identificação da parcela sagital mediana (Figura 6). O

processamento do parcelamento do CC, segundo o esquema de Hofer et al, foi

realizado por uma plataforma de ensino e pesquisa chamada Adessowiki

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(Figura 7)(71, 86). Os valores de FA, MD, AD e RD e seus desvios padrão

foram calculados no CC total e nas 5 parcelas do CC de controles e pacientes.

Figura 5: Software DISPLAY, com as imagens nos planos sagital, coronal

e axial do crânio.

Figura 6: Imagem de RM plano sagital com identificação do corpo caloso

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Figura 7: Resultado do parcelamento do corpo caloso obtido na

plataforma Adessowiki, com valores de FA, MD, AD e RD.

3.13 Análise estatística

Todos os testes estatísticos foram realizados utilizando o programa IBM

SPSS® Statistics versão 12.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

O teste de Shapiro-Wilk foi aplicado para a verificação da distribuição

normal. Para variáveis de distribuição normal foi utilizado o teste T e para as

não normais foi aplicado o teste de Mann-Whitney e ANOVA.

O teste exato de Fischer foi utilizado para comparar as variáveis

categóricas e a correlação de Spearman para correlacionar as variáveis

contínuas. Foi considerado estatisticamente significativo valores de p ≤ 0,05.

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40

4 Resultados

4.1 Dados demográficos

Foram incluídos 116 pacientes [100 (94%) do sexo feminino] com LES,

com média de idade na data de inclusão do estudo de 39,4 anos [desvio-

padrão (DP) ±10,6 anos; variação de 18 a 66 anos]. A média do tempo de

doença foi de 11,9 anos (DP±7,9 anos; variação de 19 a 66). O grupo controle

foi constituído de 48 indivíduos [40 mulheres (83%)], saudáveis com idade

similar aos pacientes [média 35,5 anos (DP±11,3 anos; variação de 17 a 64).

Não havia diferença estatística entre sexo (p=0,589) e idade (p=0,427) entre

LES e controles.

4.2 Características clínicas, laboratoriais e de tratamento

Em relação à atividade da doença avaliada pelo SLEDAI, 25 (22%) dos

pacientes com LES estavam com doença ativa (SLEDAI ≥ 3) com pontuação

variando de 0 a 16 pontos (média 2,3; DP±3,6). Em relação ao dano, 45 (39%)

pacientes apresentaram dano ≥ igual 1, variando de 0 a 7 pontos (média 1,3;

DP±1,5).

4.2.1 Frequência das manifestações clínicas, neuropsiquiátricas,

laboratoriais e imunológicas

As frequências das manifestações clínicas e laboratoriais estão

apresentadas na Tabela 1.

4.2.2 Manifestações neuropsiquiátricas

As manifestações neuropsiquiátricas cumulativas ocorreram em 87

(75%) dos pacientes com LES (Tabela 2), sendo que estes 43 apresentaram

manifestações ativas e 44 inativas.

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Tabela 1: Frequências das manifestações clínicas, laboratoriais e imunológicas cumulativas nos 116 pacientes com LES

Manifestações clínicas cumulativas

N (%)

Manifestações laboratoriais

cumulativas N (%)

Manifestações imunológicas

cumulativas N (%)

Artrite 82 (70,7) Leucopenia 29 (25,2) FAN 116 (100)

Fotossensibilidade 70 (60,3)

Linfopenia 21 (18,1) Anti-DNA 52 (44,8)

Rash malar 66 (56,9) Plaquetopenia 13 (11,2) Anticoagulante lúpico

31 (26,7)

Serosite 28 (17,1) Anemia hemolítica 11

(9,4) Anti-Sm 21 (18,1)

Lúpus discóide 10 (8,6)

Anticardiolipina 17 (14,6)

Úlcera oral 13 (11,2)

Anti-Ro 17 (14,6)

Nefrite 52 (44,8) Anti -La 8 (6,8)

Tabela 2: Frequências das manifestações neuropsiquiátricas cumulativas nos 116 pacientes com LES

MNP Cumulativo N (%)

Distúrbios cognitivos 44 (61)

Transtornos da ansiedade 42 (58)

Transtorno do humor 40 (55)

Cefaléia 24 (33)

Convulsão 8 (11,1)

Doença Cerebrovascular 4 (5,5)

Psicose 4 (5,5)

Mielopatia 1 (1,3)

Estado confusional agudo 1 (1,3)

Neuropatia craniana 1 (1,3)

Plexopatia 1 (1,3)

Mononeurite múltiplas ou única 2 (2,6)

Quando pacientes foram classificados quanto à presença de

manifestações NP ativas e inativas, observamos que o distúrbio cognitivo, os

transtorno de ansiedade e de humor foram as MNP mais frequentes, conforme

mostrado na Tabela 3.

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4.2.3 Tratamento na data da RM

Em relação ao tratamento, 113 (97,4%) faziam uso de corticosteroide

oral, 79 (68,1%) estavam em uso de hidroxicloroquina e 31 (26,7%) de

azatioprina, conforme apresentado na Tabela 4.

Tabela 3: Manifestações neuropsiquiátricas ativas e inativas

MNP

LESNP ativo* (N=43)

LESNP inativo * (N=44)

N (%) N (%)

Transtorno de ansiedade 27 (62,7) 34 (77,2)

Transtorno do humor 24 (38) 22 (50)

Cefaléia 8 (18,6) 17 (38,6)

Convulsão 8 (18,6) 0

Doença cerebrovascular 4 (9,3) 0

Psicose 2 (4,6) 2 (4,6)

Mielopatia 0 1 (2,2)

Estado confusional agudo 0 1 (2,2)

Distúrbios cognitivos 1 (2,3) 44 (100)

Neuropatia craniana 0 1 (2,2)

Plexopatia 0 1 (2,2)

Mononeurite múltipla ou única 1 (2,3) 1 (2,2)

* há pacientes que tiveram MNP ativa e/ou inativa.

Tabela 4: Medicações prescritas para tratamento dos pacientes com LES

Medicação 1 N (%)1N1

Corticosteroides 113 (97,4)

Hidroxicloroquina 79 (68,1)

Azatioprina 31 (26,7)

Metotrexato 3 (2,5)

Micofenolato mofetil ou sódio

4 (3,4)

Pulso de metilprednisolona 6 (5,1)

Ciclofosfamida endovenosa 7 (6,8)

4.3 Estudo de imagem pela Ressonância Magnética

4.3.1 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD nos pacientes com LES

versus controle

Os valores de FA no CC total foram significativamente menores no grupo

de LES (média 0,6296; DP±0,0612) quando comparado com controles (média

0,6781; DP±0,0154; p<0,001). Os valores de MD no CC total foram

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significativamente maiores no grupo de LES (média 0,0023; DP±0,0036)

quando comparado com controles (média 0,0010; DP±0,0001; p=0,02). Os

valores de AD no CC total foram significativamente maiores no grupo de LES

(média 0,0018; DP±0,0001) quando comparado aos controles (média 0,0017;

DP±0,0002; p=0,04). Os valores de RD no CC total foram significativamente

maiores no grupo LES (média 0,0008; DP±0,0006) quando comparado com

controles (média 0,0005; DP±0,0001; p=0,024) (Tabela 5).

Tabela 5: Valores de FA, MD, AD e RD no corpo caloso total dos pacientes e controles

Parcelas LES Controle p

FA total 0,6296±0,0612 0,6781±0,0154 <0,001

MD total 0,0023±0,0036 0,0010±0,0001 0,02

AD total 0,0018±0,0001 0,0017±0,0002 0,04

RD total 0,0008±0,0006 0,0005±0,0001 0,024

Valores expressos em média ± desvio-padrão

Valor de p significativo quando p≤0,05

Teste estatístico:Mann -Whitney

MD, AD e RD expressos em mm2/segundos

Quando analisada de forma parcelada, a parcela 1 do CC do grupo de

pacientes apresentou média dos valores de FA significativamente menores que

a dos controles [(média de FA na parcela 1 no LES=0,5969±0,9569) vs (média

de FA na parcela 1 no grupo controle=0,6696±0,3812; p<0,001)] e média dos

valores de AD significativamente maiores que dos controles [(média de AD na

parcela 1 no LES=0,0018±0,0002) vs (média de AD na parcela 1 no grupo

controle=0,0015±0,0003; p<0,001)]. No entanto, na parcela 3, o grupo de

pacientes apresentou valores de FA significativamente maiores que o grupo

controle [(média de FA na parcela 3 no LES=0,5456±0,1020) vs (média de FA

na parcela 3 no grupo controle=0,3603±0,2801; p<0,001)]. Na parcela 5, a

média dos valores de RD foram significativamente menores no LES que no

grupo controle [(média de RD na parcela 5 dos pacientes com

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LES=0,0007±0,0002) vs (média de RD na parcela 5 dos

controles=0,0008±0,0003; p=0,040) (Tabela 6).

Tabela 6: Valores de FA, MD, AD e RD nas parcelas do corpo caloso dos pacientes e controles

Parcelas LES Controle p

FA1 0,5969 ± 0,9569 0,6696 ± 0,3812 <0,001

MD1 0,0010 ± 0,0002 0,0010 ± 0,0003 0,590

AD1 0,0018 ± 0,0002 0,0014 ± 0,0004 <0,001

RD1 0,0007 ± 0,003 0,0007 ± 0,0003 0,913

FA2 0,5250 ± 0,6981 0,5192 ± 0,8594 0,648

MD2 0,0010 ± 0,0002 0,0010 ± 0,0002 0,595

AD2 0,0016 ± 0,0002 0,0016 ± 0,0002 0,358

RD2 0,0008 ± 0,0002 0,0008 ± 0,0002 0,668

FA3 0,5456 ± 0,1020 0,3603 ± 0,2801 <0,001

MD3 0,0010 ± 0,0002 0,001 ± 0,0003 0,178

AD3 0,0016 ± 0,0003 0,0018 ± 0,0003 0,070

RD3 0,0007 ± 0,0002 0,0008 ± 0,0002 0,179

FA4 0,5034 ± 0,1160 0,4911 ± 0,1346 0,557

MD4 0,0012 ± 0,0003 0,0013 ± 0,0004 0,576

AD4 0,0019 ± 0,0003 0,0049 ± 0,0191 0,084

RD4 0,0009 ± 0,0003 0,0009 ± 0,0004 0,738

FA5 0,6138 ± 0,1015 0,5911 ± 0,1447 0,256

MD5 0,0010 ± 0,0002 0,0011 ± 0,0003 0,292

AD5 0,0019 ± 0,0002 0,0019 ± 0,0003 0,466

RD5 0,0007 ± 0,0002 0,0008 ± 0,0003 0,040

Valores expresso em média ± desvio-padrão.

MD, AD, RD expressos em mm2/segundos.

Valor de p significativo quando p≤0,05

Teste estatístico:Mann -Whitney

4.3.2 Alterações nos valores de FA, MD AD e RD e dados demográficos

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45

idade de incio de doenca

idade atual

tempo de doença

sexo associação

correlação CC total e fatia

4.3.3 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD e SLEDAI

Nosso estudo identificou correlação positiva entre presença de atividade

de doença (SLEDAI≥3) e valores reduzidos de FA (r =-0,346; p<0,001), no CC

total, ou seja, quanto maior a atividade de doença em nossos pacientes

menores eram os valores de FA.

Observamos, no CC total, correlação positiva entre presença de atividade

de doença (SLEDAI≥3) e valores aumentados de MD (r=0,239; p=0,010),

valores aumentados de AD (r=0,223; p=0,016) e valores aumentados de RD

(r=0,218; p=0,018).

Quando analisado de forma parcelada, observamos correlação negativa

com parcela 1 e valores aumentados de FA (r=-0,333; p<0,001) e correlação

positiva com valores de AD e RD na parcela 2 [A2(r=0,235; p=0,011);

R2(r=0,190; p=0,042)] e MD, AD e RD na parcela 3 [M3(r=0,276; p=0,003);

A3(r=0,327; p<0,001); R3(r=0,330; p<0,001)], conforme Tabela 7.

Tabela 7: Correlação entre SLEDAI e valores de FA, MD, AD e RD em cada parcela do corpo caloso

Parcelas do CC Correlação de

coeficiente p

FA1 -0,333 <0,001

MD1 -0,006 0,951

AD1 0,141 0,130

RD1 0,124 0,183

FA2 -0,07 0,458

MD2 0,024 0,798

AD2 0,235 0,011

RD2 0,190 0,042

FA3 -0,143 0,127

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MD3 0,276 0,003

AD3 0,327 <0,001

RD3 0,330 <0,001

FA4 -0,059 0,531

MD4 -0,024 0,801

AD4 0,062 0,510

RD4 0,096 0,304

FA5 -0,103 0,269

MD5 -0,017 0,859

AD5 0,049 0,602

RD5 0,114 0,224

Valor de p significativo quando p≤0,05

Teste estatístico:Correlação de Spearman

4.3.4 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD versus SLICC

Em relação ao dano, identificamos uma correlação negativa entre

presença de dano (SLICC≥1) e valores reduzidos de anisotropia fracionada (r=-

0,314; p=0,001). Em relação ao dano, identificamos uma correlação positiva

(r=0,275; p=0,002) entre presença de dano (SLICC≥1) e valores aumentados

de MD e também com valores de AD (r=0,193; p=0,03). As médias dos valores

de RD no CC total não apresentaram correlação com índice de dano SLICC

(p=0,153). Quando analisamos o CC parcelado, identificamos valores

significativos alterados na parcela 1 e 3 [FA1 (r=-0,184; p=0,048); MD1

(r=0,188; p=0,043); AD1 (r=0,246; p=0,008); MD3 (r=0,218; p=0,019), como

apresentado na Tabela 8.

Tabela 8: Correlação entre SLICC e valores de FA, MD, AD e RD em cada parcela do corpo caloso

Parcelas Correlação de coeficiente p

FA1 -0,184 0,048

MD1 0,188 0,043

AD1 0,246 0,008

RD1 0,11 0,242

FA2 -0,093 0,32

MD2 0,138 0,14

AD2 0,111 0,237

RD2 0,106 0,258

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FA3 -0,144 0,124

MD3 0,218 0,019

AD3 0,082 0,382

RD3 0,04 0,672

FA4 -0,083 0,374

MD4 0,095 0,309

AD4 0,05 0,592

RD4 -0,013 0,889

FA5 -0,012 0,901

MD5 0,155 0,097

AD5 0,075 0,425

RD5 0,098 0,296

Valor de p significativo quando p≤0,05

Teste estatístico:Correlação de Spearman

4.3.5 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD versus manifestações

neuropsiquiátricas ativas e inativas

Quando comparamos os pacientes com LESNP ativo (média 0,590;

DP±0,072), os pacientes com LESNP inativo (média 0,661; DP±0,021), os

pacientes com LES sem MNP (média 0,646; DP±0,045) e o grupo controle

(média 0,678; DP±0,015), encontramos que os valores de FA no CC foram

significativamente menores no grupo de pacientes LESNP ativo em relação aos

demais grupos (p<0,001), conforme mostrado na Tabela 9. O grupo de

pacientes com LES sem MNP (média 0,646; DP±0,045) apresentou valores de

FA estatisticamente menores que o grupo controle (média 0,678; DP±0,015;

p=0,005).

Em relação aos valores obtidos de difusividade média no CC total, notamos

que os pacientes com LESNP ativo (média 0,004; DP±0,005) apresentam

valores de MD significativamente maiores que os pacientes com LESNP inativo

(média 0,001; DP±0,0001; p<0,001), que os pacientes com LES sem MNP

(média 0,001; DP±0,001; p<0,001) e que o grupo controle (média 0,001;

DP±0,0001; p<0,001), conforme Tabela 9.

Em relação aos valores obtidos de AD no CC total, notamos que os

pacientes com LESNP ativo (média 0,0018; DP±0,001) apresentam valores de

AD significativamente maiores que os pacientes com LES sem MNP (média

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0,0017; DP±0,00008; p=0,003) e que o grupo controle (média 0,0017;

DP±0,0002; p=0,002), conforme Tabela 9.

Em relação aos valores obtidos de RD no CC total, notamos que os

pacientes com LESNP ativo (média 0,0007; DP±0,002) apresentaram valores

de RD significativamente menores que os controles (média 0,0011; DP±0,006;

p<0,001). Os pacientes com LESNP inativo apresentaram valores de RD

significativamente menores que os controles (média 0,0011; DP±0,006;

p<0,001). Os pacientes com LES sem MNP (média 0,006; DP±0,00007)

apresentaram valores de RD significativamente menores que os controles

(média 0,0011; DP±0,006; p<0,001), conforme Tabela 9.

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Tabela 9: Valores de FA, MD, RD e AD do CC total dos pacientes com LESNP ativo, LESNP inativo, LES sem MNP e controle

LESNP ativo LESNP inativo LES sem MNP Controle

FA total (0,590±0,072)a,b, c

(0,661±0,021) (0,646±0,045)d (0,678±0,015)

MD total (0,0044±0,005)a,b,c

(0,0010±0,0001) (0,001±0,001) (0,001±0,0001)

AD total (0,0018±0,001)b, c

(0,0017±0,00008) (0,0017±0,00009) (0,0017±0,0002)

RD total (0,0007±0,002)c (0,0006±0,001)

e (0,006±0,00007)

d (0,0011±0,0006)

Valores expressos em média ± desvio-padrão. Valor de p significativo quando p≤0,05. Teste estatístico: ANOVA.

MD, AD e RD expressos em mm2/segundos

a p ≤0,05 entre LESNP ativo e LESNP inativo

b p ≤0,05 entre LESNP ativo e LES sem NP

c p ≤0,05 entre LESNP ativo e controle

d p ≤0,05 entre LESNP sem MNP e controle

e p ≤0,05 entre LESNP inativo e controle

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Na análise parcelada, observamos que na parcela 1 da segmentação os

valores de FA foram significativamente menores no grupo de pacientes com

LES NP ativo (média 0,533; DP±0,980) em relação ao grupo de pacientes com

LES NP inativo (média 0,619; DP±0,862; p<0,001) e em relação ao grupo de

pacientes com LES sem MNP (média 0,6435; DP±0,0606; p<0,001) e controles

(média 0,6696; DP±0,0381; p<0,001). Na parcela 1, também encontramos

valores menores de FA no grupo de pacientes com LESNP inativo (média

0,619; DP±0,862) em relação ao controle (média 0,669; DP±0,038; p=0,02).

No entanto, na parcela 3 do CC, os pacientes com LESNP ativos (média

0,527; DP±0,1082) apresentaram valores de FA significativamente maiores que

os indivíduos do grupos controle (média 0,3603; DP±0,2800; p<0,001). E

também os pacientes com LESNP inativos (média 0,5526; DP±0,0994)

apresentaram valores de FA significativamente maiores que os indivíduos do

grupos controle (média 0,3603; DP±0,2800; p<0,001). Nesta mesma parcela,

os pacientes com LES sem MNP (média 0,5589; DP±0,0968) apresentaram

valores de FA significativamente maiores que os indivíduos do grupos controle

(média 0,3603; DP±0,2800; p<0,001) (Tabela 10).

Na parcela 3, observamos que os valores de MD foram significativamente

maiores nos grupo de pacientes com LESNP ativo (média 0,0013; DP±0,0002)

em relação ao grupo LES sem MNP (média 0,0009; DP±0,0001; p=0,027)

(Tabela 10).

Na parcela 1 observamos que os valores de AD foram significativamente

maiores no grupo de pacientes com LESNP ativo (média 0,0018; DP±0,0002)

em relação ao grupo controle (média 0,0014; DP±0,0003; p<0,001). O grupo de

pacientes com LESNP inativo (média 0,0018; DP±0,0002) apresentou valores

de AD significativamente maiores que o grupo controle (média 0,0014;

DP±0,0003; p<0,001). O grupo de pacientes com LES sem MNP (média

0,0017; DP±0,0001) apresentou valores de AD significativamente maiores que

o grupo controle (média 0,0014; DP±0,0003; p<0,001). Na parcela 3, os valores

de AD foram significativamente menores no grupo dos pacientes com LESNP

ativos (média 0,0012; DP±0,0003) que os com LES sem MNP (média 0,0016;

DP±0,0001; p=0,003) e também os pacientes com LESNP ativos (média

0,0012; DP±0,0003) apresentaram valores menores de AD que controles

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(média 0,0017; DP±0,0003; p=0,002). Nas demais parcelas, não ocorreu

diferença estatística entre os grupos (Tabela 10).

Quanto ao RD, observamos que na parcela 3 os valores de RD foram

significativamente maiores no grupo de pacientes com LESNP ativo (média

0,0008; DP±0,0003) em relação ao grupo controle (média 0,0007; DP±0,0002;

p<0,001). O grupo LESNP inativo (média 0,0068; DP±0,00017) apresentou

valores de RD significativamente menores que grupo controle (média 0,0007;

DP±0,0002; p<0,001). O grupo de pacientes com LES sem MNP (média

0,0006; DP±0,00016) apresentou valores de RD significativamente menores

que o grupo controle (média 0,0007; DP±0,0002; p<0,001).Na parcela 5, o

grupo de pacientes com LES sem MNP (média 0,0006; DP±0,00011)

apresentou valores de RD significativamente menores que o grupo controle

(média 0,0008; DP±0,0003; p=0,005). Nas demais parcelas, não ocorreu

diferença estatística entre os grupos (Tabela 10).

4.3.6 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD versus manifestações

neuropsiquiátricas isoladas

Quando analisadas individualmente as manifestações

neuropsiquiátricas, apresentaram associação com valores reduzidos de FA no

CC total: convulsão (média dos pacientes com convulsão=0,548; DP±0,116 vs

média dos pacientes sem convulsão=0,636; DP±0,636; p=0,001), transtornos

do humor (média dos pacientes com transtorno de humor=0,625; DP±0,035 vs

média dos pacientes sem transtorno de humor=0,631e DP±0,073; p=0,012) e

doença cerebrovascular (média dos pacientes com doença cerebrovascular

=0,571; DP±0,066 vs média dos pacientes sem doença cerebrovascular=0,631

e DP±0,603; p=0,034) (Tabela 11).

Quanto ao MD, somente a convulsão apresentou associação com valores

aumentados de MD no CC total (média dos pacientes com convulsão=0,004;

DP±0,005 vs dos pacientes sem convulsão=0,002 e DP±0,003; p=0,004)

(Tabela 11).

Quanto ao AD, somente a convulsão apresentou associação com

valores aumentados de AD no CC total (média dos pacientes com

convulsão=0,001; DP±0,001 vs média dos pacientes sem convulsão=0,001 e

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DP±0,002; p=0,002) (Tabela 11). Quanto ao RD, a convulsão apresentou

associação com valores aumentados de RD no CC total (média dos pacientes

com convulsão=0,001; DP±0,001 vs média dos pacientes sem

convulsão=0,001 e DP±0,002; p=0,001) e também a doença cerebrovascular

(média dos pacientes com doença cerebrovascular=0,0008; DP±0,0001 vs

média dos pacientes sem doença cerebrovascular=0,0006 e DP±0,0002;

p=0,04) (Tabela 11).

Tabela 10: Valores de FA, MD, RD e AD do CC parcelado dos pacientes com LESNP ativo, LESNP inativo, LES sem MNP e controle

LESNP ativo LESNP inativo LES sem MNP Controle

FA1 (0,533 ± 0,0980)a,b,c

(0,6196± 0,0862)e (0,6435± 0,0606) (0,6696± 0,0381)

MD1 (0,001 ± 0,0002) (0,0002± 0,0010) (0,0010± 0,0002) (0,001± 0,0002)

AD1 (0,0018 ± 0,0002)c (0,0018± 0,0002) (0,0017± 0,0001)

d (0,0014± 0,0003)

RD1 (0,007 ± 0,0002)c (0,007± 0,0002) (0,007± 0,0002) (0,007± 0,0002)

FA2 (0,515 ± 0,7592) (0,5279± 0,0750) (0,5325± 0,0598) (0,5192± 0,0858)

MD2 (0,0010 ± 0,0001) (0,0010± 0,0002) (0,0010± 0,0001) (0,0010± 0,0002)

AD2 (0,001 ± 0,0002) (0,016± 0,0001) (0,0015± 0,0001) (0,0016± 0,0002)

RD2 (0,0008 ± 0,0002) (0,0007± 0,0001) (0,0007± 0,0001) (0,0007± 0,0002)

FA3 (0,527± 0,1082)c (0,5526± 0,0994)

e (0,5589± 0,0968)

d (0,3603 ± 0,2800)

MD3 (0,0013± 0,0002)b (0,001± 0,0003) (0,0009± 0,0001) (0,0009± 0,0002)

AD3 (0,0012 ± 0,0003)b (0,0016± 0,0001) (0,0016± 0,0001)

d (0,0017± 0,0003)

RD3 (0,0008 ± 0,0003)c (0,0006± 0,0001)

e (0,0006± 0,0001)

d (0,0007± 0,0002)

FA4 (0,4830± 0,0012) (0,5026± 0,1139) (0,5233± 0,1156) (0,4911± 0,1345)

MD4 (0,0012± 0,0003) (0,0004± 0,0011) (0,0011± 0,0002) (0,0012± 0,0003)

AD4 (0,0018± 0,0003) (0,0003± 0,001) (0,0001± 0,0002) (0,0046± 0,0191)

RD4 (0,0009± 0,0003) (0,0004± 0,0008) (0,0008± 0,0002) (0,0009± 0,0004)

FA5 (0,5977± 0,1267) (0,0969± 0,6266) (0,6266± 0,7275) (0,5911± 0,1446)

MD5 (0,011± 0,0002) (0,0002± 0,0010) (0,0010± 0,0001) (0,0011± 0,0002)

AD5 (0,0192± 0,0002) (0,0002± 0,0018) (0,0018± 0,0001) (0,0019± 0,0002)

RD5 (0,0007± 0,0002) (0,0003± 0,0006) (0,0006± 0,0001)d (0,0008± 0,0003)

Valores expressos em média ± desvio-padrão. Valor de p significativo quando p≤0,05. Teste estatístico: ANOVA.

MD, AD e RD expressos em mm2/segundos

a p ≤0,05 entre LESNP ativo e LESNP inativo

b p ≤0,05 entre LESNP ativo e LES sem NP

c p ≤0,05 entre LESNP ativo e controle

d p ≤0,05 entre LESNP sem MNP e controle

e p ≤0,05 entre LESNP inativo e controle

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Tabela 11: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso total e manifestações neuropsiquiátricas isoladas

MNP Corpo caloso total

FA * MD* AD* RD*

Cefaléia 0,477 0,689 0,587 0,175

Convulsão 0,001 0,004 0,002 0,001

Distúrbios cognitivos 0,139 0,709 0,53 0,53

Doença Cerebrovascular 0,034 0,155 0,486 0,043

Estado confusional agudo 0,097 0,601 0,799 0,917

Mielopatia 0,355 0,120 0,124 0,289

Mononeurite 0,932 0,211 0,174 0,110

Neuropatia craniana 0,823 0,31 0,446 0,56

Plexopatia 0,411 0,754 0,289 0,72

Psicose 0,238 0,751 0,952 0,146

Transtornos de ansiedade 0,064 0,269 0,179 0,567

Transtornos de humor 0,012 0,107 0,586 0,184

*Valores de p, sendo considerado significativo quando p ≤ 0,05

Teste estatístico: Mann -Whitney

Quanto ao FA em cada parcela do CC, observamos valores reduzidos de

FA nas parcelas 1 nos pacientes que apresentavam convulsão (média dos

pacientes com convulsão=0,494; DP±0,141 vs média dos pacientes sem

convulsão=0,605; DP±0,086; p=0,004), na parcela 3 (média de FA na parcela 3

dos pacientes com convulsão=0,506; DP±0,077 vs média de FA na parcela 3

dos pacientes sem convulsão=0,548; DP±0,103; p=0,043) e na parcela 4

(média de FA na parcela 4 dos pacientes com convulsão=0,422; DP±0,123 vs

média de FA na parcela 4 dos pacientes sem convulsão=0,510; DP±0,113;

p=0,018). Observamos valores reduzidos de AD nos pacientes nas parcelas 3

que apresentavam psicose (média de AD na parcela 3 dos pacientes com

psicose=0,0014; DP±0,0001 vs média de AD na parcela 3 dos pacientes sem

psicose=0,0016; DP±0,0002; p=0,047). Não observamos associação entre as

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MNP isoladas e valores aumentados de MD e RD nas parcelas do CC (Tabela

12).

4.3.7 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD versus manifestações

clínicas e laboratoriais

As manifestações clínicas, laboratoriais e imunológicas não

apresentaram associação com valores reduzidos de FA no CC total (p>0,05).

No CC total, a artrite que apresentou associação com valores aumentados de

MD (média dos pacientes com artrite=0,003; DP±0,004 vs média dos pacientes

sem artrite=0,004; DP±0,003; p=0,008) e RD (média dos pacientes com

artrite=0,009; DP±0,001 vs média dos pacientes sem artrite=0,006; DP±0,001;

p=0,005) (Tabela 13).

Quanto à presença do anticorpo anticardiolipina, observamos associação

com valores aumentados de MD (média dos pacientes com anticorpo

anticardiolipina positivo=0,0009; DP±0,00008 vs média dos pacientes com

anticorpo anticardiolipina negativo=0,002; DP±0,002; p=0,047) e valores

aumentados de AD (média dos pacientes com anticorpo anticardiolipina

positivo=0,0016; DP±0,0001 vs média dos pacientes com anticorpo

anticardiolipina negativo=0,0017; DP±0,0001; p=0,007) (Tabela 13).

As demais manifestações não apresentaram associação com valores de

MD, AD e RD no CC total (p>0,05) (Tabela 13).

Quanto às associações das manifestações clínicas, laboratoriais e

imunológicas no CC parcelado, observamos associações com presença

anticoagulante lúpico, presença de anti-Ro, artrite e nefrite.

Observamos associação de valores significativamente maiores de AD na

parcela 1 do CC e a presença de anticorpo anticoagulante lúpico positivo

(média dos pacientes com LES com anticorpo anticoagulante lúpico

positivo=0,0108; DP±0,0002 vs média dos pacientes com anticorpo

anticoagulante lúpico negativo=0,0017 ±0,001; p=0,043), na parcela 2 (média

dos pacientes com LES com anticorpo anticoagulante lúpico positivo=0,0018;

DP± 0,0001 vs média dos pacientes com LES com anticorpo anticoagulante

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Tabela 12: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso parcelado e manifestações neuropsiquiátricas isoladas

Cefaléia Convulsão

Distúrbios cognitivos

Doença Cerebrovascular

Estado confusional

agudo Mielopatia Mononeurite Mielopatia

Neuropatia craniana

Plexopatia Psicose Transtorno

de ansiedade

Transtorno de humor

FA 1 0,913 0,004 0,347 0,178 0,709 0,184 0,882 0,184 0,148 0,540 0,988 0,554 0,733

MD 1 0,518 0,093 0,881 0,220 0,570 0,411 0,815 0,411 0,754 0,976 0,525 0,541 0,596

AD 1 0,876 0,199 0,654 0,066 0,117 0,317 0,633 0,317 0,720 0,403 0,458 0,636 0,258

RD1 0,152 0,188 0,687 0,491 0,811 0,420 0,538 0,420 0,643 0,420 0,333 0,660 0,338

FA 2 0,791 0,356 0,276 0,988 0,643 0,709 0,596 0,709 0,226 0,097 0,952 0,107 0,467

MD 2 0,660 0,722 0,858 0,318 0,858 0,446 0,941 0,446 0,362 0,362 0,148 0,833 0,568

AD 2 0,256 0,930 0,332 0,066 0,964 0,446 0,687 0,446 0,720 0,446 0,148 0,162 0,697

RD 2 0,417 0,680 0,811 0,683 0,687 0,411 0,270 0,411 0,226 0,131 0,458 0,678 0,507

FA 3 0,400 0,043 0,174 0,596 0,988 0,317 0,458 0,317 0,709 0,104 0,545 0,609 0,937

MD 3 0,939 0,190 0,244 0,368 0,591 0,893 0,396 0,893 0,429 0,676 0,591 0,509 0,752

AD 3 0,076 0,824 0,464 0,300 0,687 0,665 0,641 0,665 0,483 0,339 0,047 0,154 0,520

RD 3 0,538 0,448 0,194 0,501 0,446 0,570 0,218 0,570 0,324 0,189 0,247 0,567 0,520

FA 4 0,279 0,018 0,263 0,250 0,754 0,917 0,362 0,917 0,464 0,097 0,458 0,778 0,906

MD 4 0,801 0,457 0,256 0,602 0,215 0,765 0,596 0,765 0,303 0,135 0,279 0,565 0,627

AD 4 0,062 0,951 0,540 0,797 0,244 0,654 0,899 0,654 0,289 0,676 0,501 0,730 0,921

RD 4 0,669 0,372 0,250 0,449 0,221 0,731 0,671 0,731 0,303 0,091 0,329 0,703 0,722

FA 5 0,164 0,624 0,148 0,856 0,411 0,665 0,396 0,665 0,800 0,643 0,325 0,502 0,684

MD 5 0,916 0,058 0,473 0,688 0,244 0,086 0,807 0,086 0,117 0,731 0,581 0,844 0,201

AD 5 0,556 0,369 0,665 0,934 0,511 0,086 0,932 0,086 0,156 0,654 0,300 0,919 0,213

RD 5 0,493 0,788 0,209 0,660 0,209 0,088 0,288 0,088 0,156 0,156 0,765 0,481 0,648

*Valores de p, sendo p significativo quando p≤0,05 ; Teste estatístico:Mann -Whitney

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Tabela 13: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso total e manifestações clínicas e laboratoriais

FA AD RD MD

Anemia hemolítica 0,128 0,370 0,992 0,692

Anti -Sm 0,940 0,744 0,279 0,598

Anticardiolipina 0,096 0,007 0,142 0,047

Anticoagulante lúpico 0,832 0,164 0,159 0,221

Anti-DNA 0,518 0,052 0,184 0,655

Anti-La 0,276 0,857 0,983 0,563

Anti-Ro 0,483 0,726 0,280 0,552

Artrite 0,310 0,634 0,050 0,008

Fotossensibilidade 0,311 0,964 0,728 0,720

Leucopenia 0,097 0,205 0,052 0,323

Linfopenia 0,443 0,894 0,344 0,821

Lúpus discóide 0,165 0,133 0,080 0,076

Nefrite 0,088 0,146 0,087 0,087

Plaquetopenia 0,549 0,454 0,895 0,830

Rash malar 0,452 0,175 0,396 0,058

Úlcera oral 0,201 0,743 0,729 0,658

*Valores de p, sendo significativo quando p≤0,05

Teste estatístico:Mann -Whitney

lúpico negativo=0,0016; DP±0,001; p=0,019) e na parcela 3 (média dos

pacientes com LES com anticorpo anticoagulante lúpico positivo=0,0015;

DP±0,0002 vs média dos pacientes com LES com anticorpo anticoagulante

lúpico negativos=0,0013; DP± 0,001; p=0,025).

Observamos, na parcela 1 do CC, valores aumentados MD no grupo com

anti-Ro positivo (média dos pacientes com anticorpo anti-Ro positivo=0,0011;

DP±0,0001 vs média dos pacientes com anticorpo anti-Ro negativo=0,0010;

DP±0,0002; p=0,009); aumentados de AD (média dos pacientes com anticorpo

anti-Ro positivo=0,0018; DP±0,0002 vs média dos pacientes com anticorpo

anti-Ro negativo=0,0017; DP±0,0001; p=0,004) e aumentados de RD (média

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dos pacientes com anticorpo anti-Ro positivo=0,0009; DP±0,0002 vs média dos

pacientes com anticorpo anti-Ro negativo=0,0007; DP±0,0002; p<0,001).

Identificamos que, na parcela 1, a presença de artrite apresentou

associação com valores reduzidos de MD (média de dos pacientes com

artrite=0,0010; DP±0,0002 vs média dos pacientes sem artrite=0,0011;

DP±0,0002; p=0,029), com valores reduzidos de AD (média dos pacientes com

artrite=0,0017; DP±0,0001 vs média dos pacientes sem artrite=0,0018;

DP±0,0002; p=0,040) e com valores reduzidos de RD (média dos pacientes

com artrite=0,0007; DP±0,0002 vs média dos pacientes sem artrite=0,007;

DP±0,0002; p=0,028).

Observamos associação de valores reduzidos de FA na parcela 1 e

presença de nefrite (média dos pacientes com nefrite=0,571; DP±0,116 vs

média dos pacientes sem nefrite= 0,617; DP±0,069; p=0,031) e também com

valores aumentados de MD, AD e RD na parcela 5 (média dos pacientes com

nefrite=0,0011; DP±0,0002 vs média dos pacientes sem nefrite=0,0010;

DP±0,0001; p=0,005), aumentados de AD (média dos pacientes com

nefrite=0,0019; DP±0,0001 vs média dos pacientes sem nefrite=0,0,0018;

DP±0,0001; p=0,005) e aumentados de RD (média dos pacientes com

nefrite=0,0007; DP±0,0002 vs média dos pacientes sem nefrite=0,0006;

DP±0,001; p=0,001) (Tabela 14).

As demais manifestações não apresentaram associação com valores de

FA, MD, AD e RD nas parcelas do CC (p>0,05) (Tabela 14).

4.3.8 Alterações nos valores de FA, MD, AD e RD e tratamento

Os valores reduzidos de FA no CC total apresentaram associação com o

uso de azatioprina (média dos pacientes que faziam uso de azatioprina=0,615,

DP±0,062 vs média dos pacientes que não faziam uso azatioprina 0,634,

DP±0,060; p=0,014) e naqueles que faziam ciclofosfamida endovenosa (média

dos pacientes que faziam uso de ciclofosfamida endovenosa=0,659, DP±0,046

vs média dos pacientes que não faziam uso de ciclofosfamida=0,627;

DP±0,061; p=0,049) (Tabela 15).

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58

Os valores de MD, AD e RD no CC total não apresentaram associação

com nenhuma medicação utilizada no tratamento dos pacientes (p>0,05)

(Tabela 15).

Na análise parcelada do CC, quanto ao uso de corticosteroides no

tratamento dos pacientes com LES, identificamos que os valores reduzidos de

FA na parcela 1 apresentaram associação com o uso de corticosteroides

(média dos pacientes que faziam uso de corticosteroides=0,594; DP±0,095 vs

média dos pacientes que não faziam uso de corticosteroides=0,674; DP±0,021;

p=0,033) e na parcela 5 (média dos pacientes que faziam uso de

corticosteroides=0,611; DP±0,101 vs média dos pacientes que não faziam uso

de corticosteroides=0,690; DP±0,036; p=0,032). E também observamos

valores aumentados de MD na parcela 1 apresentaram associação com o uso

de corticosteroides (média dos pacientes que faziam uso de corticosteroides

=0,0001; DP±0,0002 vs média dos pacientes que não faziam uso

corticosteroides=0,0008; DP±0,00009; p=0,046) e valores aumentados de RD

na parcela 5 (média de RD na parcela 5 do CC dos pacientes que faziam uso

de corticosteroides=0,0007; DP±0,0002 vs média dos pacientes que não faziam

uso corticosteroides=0,0005; DP±0,00005; p=0,023) (Tabela 16).

Quanto aos pacientes que faziam uso de hidroxicloroquina, observamos

associação com valores aumentados de AD na parcela 2 (média dos pacientes

que faziam uso de hidroxicloroquina=0,002; DP±0,0002 vs média dos pacientes

que não faziam uso de hidroxicloroquina=0,00167; DP±0,0001; p=0,009) e RD

(média dos pacientes que faziam uso de hidroxicloroquina=0,0078; DP±0,0019

vs média dos pacientes que não faziam uso de hidroxicloroquina=0,0075;

DP±0,0016; p=0,027). Na parcela 3, identificamos associação e valores

reduzidos de FA com o uso de hidroxicloroquina (média dos pacientes que

faziam uso de hidroxicloroquina=0,5328; DP±0,1022 vs média dos pacientes

que não faziam uso de hidroxicloroquina=0,5729; DP±0,0971; p=0,012)].

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59

Tabela 14: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso parcelado e manifestações clínicas e laboratoriais

Manifestações FA1 MD1 AD1 RD1 FA2 MD2 AD2 RD2 FA3 MD3 AD3 RD3 FA4 MD4 AD4 RD4 FA5 MD5 AD5 RD5

Anemia hemolítica 0,634 0,847 0,850 0,658 0,936 0,343 0,648 0,843 0,276 0,661 0,320 0,899 0,418 0,803 0,103 0,252 0,996 0,088 0,113 0,201

Anti -Sm 0,376 0,971 0,507 0,796 0,794 0,766 0,428 0,551 0,755 0,177 0,094 0,414 0,469 0,889 0,068 0,672 0,420 0,259 0,586 0,928

Anticardiolipina 0,770 0,719 0,779 0,656 0,297 0,453 0,401 0,295 0,873 0,535 0,082 0,873 0,782 0,679 0,758 0,857 0,788 0,582 0,101 0,969

Anticoagulante lúpico 0,323 0,293 0,043 0,142 0,762 0,186 0,019 0,138 0,189 0,764 0,025 0,067 0,282 0,522 0,267 0,955 0,854 0,189 0,430 0,642

Anti-DNA 0,460 0,296 0,773 0,271 0,284 0,061 0,086 0,060 0,803 0,978 0,586 0,857 0,829 0,850 0,554 0,868 0,673 0,068 0,081 0,108

Anti-La 0,922 0,549 0,273 0,228 0,383 0,503 0,235 0,939 0,349 0,329 0,806 0,667 0,398 0,346 0,283 0,392 0,879 0,496 0,752 0,883

Anti-Ro 0,598 0,009 0,004 <0,001 0,498 0,978 0,825 0,510 0,063 0,466 0,887 0,091 0,438 0,272 0,344 0,466 0,386 0,758 0,265 0,859

Artrite 0,422 0,029 0,040 0,028 0,090 0,254 0,915 0,107 0,636 0,117 0,277 0,610 0,441 0,064 0,387 0,080 0,409 0,113 0,247 0,079

Fotossensibilidade 0,841 0,754 0,207 0,354 0,266 0,684 0,053 0,093 0,705 0,752 0,225 0,247 0,397 0,316 0,058 0,368 0,232 0,984 0,121 0,306

Leucopenia 0,071 0,149 0,081 0,150 0,254 0,774 0,723 0,709 0,898 0,156 0,060 0,374 0,213 0,897 0,517 0,209 0,611 0,517 0,726 0,496

Linfopenia 0,736 0,405 0,664 0,288 0,934 0,744 0,641 0,777 0,821 0,298 0,074 0,185 0,366 0,846 0,092 0,478 0,271 0,305 0,146 0,320

Lúpus discóide 0,191 0,132 0,679 0,083 0,187 0,159 0,340 0,249 0,651 0,371 0,679 0,852 0,152 0,203 0,719 0,262 0,723 0,320 0,768 0,809

Nefrite 0,031 0,079 0,242 0,265 0,965 0,228 0,156 0,392 0,130 0,174 0,749 0,528 0,135 0,150 0,824 0,357 0,170 0,005 0,005 0,001

Plaquetopenia 0,540 0,681 0,697 0,381 0,646 0,878 0,621 0,295 0,543 0,338 0,444 0,913 0,681 0,813 0,389 0,736 0,179 0,239 0,861 0,723

Rash malar 0,142 0,854 0,688 0,924 0,811 0,707 0,337 0,916 0,388 0,133 0,730 0,793 0,048 0,051 0,850 0,905 0,220 0,847 0,936 0,615

Úlcera oral 0,753 0,649 0,665 0,462 0,710 0,358 0,129 0,232 0,790 0,913 0,248 0,927 1,000 0,467 0,590 0,937 0,878 0,776 0,282 0,428

*Valores de p, sendo significativo quando p≤ 0,05 Teste estatístico:Mann -Whitney

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60

Tabela 15: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso total e as medicações.

Corticosteroides adiixodolxixordiH anHrdxiidiH otrxritoHrx

odoxltixlHrxMlxltrdl/ocidox

rloxMitMltrdliitiidoxlxiH

dolxlxolHldiHMtiixetixoH

laMrxrHl 0,214 0,95 0,014 0,217 0,964 0,541 0,049

oaMrxrHl 0,747 0,729 0,791 0,134 0,401 0,975 0,072

MaaMrxrHl 0,403 0,297 0,736 0,632 0,329 0,784 0,208

laMrxrHl 0,578 0,868 0,514 0,958 0,054 0,34 0,711

Valores de p, sendo considerado significativo quando p ≤ 0,05. Teste estatístico::Mann -Whitney

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Quanto ao metotrexato, ocorreu associação de valores aumentados de

AD e uso de metotrexato, na parcela 1 do CC (média de AD dos pacientes que

faziam uso de metotrexato=0,0019; DP±0,0007 vs média dos pacientes que

não fizeram uso de metotrexato=0,0017; DP±0,0001; p=0,049).

Não observamos associação entre os valores de FA, MD, AD e RD em

cada parcelada do CC e o uso de azatioprina, micofenolato mofetil ou sódio,

pulso de metilprednisolona e ciclofosfamida endovenosa (Tabela 16).

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Tabela 16: Resultado da associação entre FA, MD, AD e RD no corpo caloso parcelado e as medicações.

Corticosteroides adiixodolxixordiH anHrdxiidiH otrxritoHrx

odoxltixlHrxMlxltrdl/ocidox

rloxMitMltrdliitiidoxlxiH

dolxlxolHldiHMtiixetixoH

FA1 03000 32,,0 32030 32,,, 320,0 32000 320,0

MD1 030,0 32,0, 32,00 3230, 3200 32,, 3200,

AD1 3230, 32000 32,0, 030,0 32000 32,,, 32,,,

RD1 323,, 32,00 3200, 320,0 32,0, 320,, 32,,,

FA2 32,,, 32,00 32,00 32,0, 32000 32,,, 320,

MD2 32,0, 323,0 320,, 3200 3200, 3200, 3200,

AD2 32,,0 03000 32,,0 320,0 32000 32,30 32,,0

RD2 32,, 030,0 32000 32,0, 32,0, 32,00 320,,

FA3 32,,0 030,, 3200, 3200 32,0, 32,0, 320,0

MD3 32,,, 320,0 32,,, 3200 32,0, 32,0, 3200,

AD3 3200, 32,00 32,3, 320,0 32000 32,00 320,,

RD3 32,,, 32,,0 320,, 32,0, 32,0 320,, 32,00

FA4 32,0, 32,0, 32,0, 3200, 32,00 320,, 3200,

MD4 32,, 32,,, 32,,, 3200, 32,,0 32,00 32,0,

AD4 32,,, 32,,0 3200, 320,0 32,, 320,0 32,00

RD4 32,0, 32,, 32,00 320, 32,, 32,3, 32000

FA5 0300, 3200, 32,0, 320, 32300 32,,, 320,

MD5 32300 32,0, 32300 32,0, 32000 32000 3200

AD5 320,0 32,,, 32000 32,0, 320,, 3203, 32,,,

RD5 030,0 320, 32,30 320,0 320,, 3200 320,,

Valores de p, sendo considerado significativo quando p≤0,05.Teste estatístico: Mann-Whitney

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63

5 Discussão

A análise da SB nos pacientes com LES é foco de diversos estudos na

tentativa de compreender os mecanismos fisiopatológicos envolvidos nas

manifestações neuropsiquiátricas (63, 87) e no desenvolvimento de atrofia

cerebral.

A técnica de DTI é uma ferramenta usada para avaliar as alterações

microestruturais da SB em diversas patologias que afetam o SNC, inclusive o

LES. Existem 4 parâmetros mensuráveis por essa técnica, sendo que o FA é o

mais sensível para alterações microestruturais e sua redução indica perda da

integridade axonal. No entanto, este parâmetro é pouco específico. O MD

representa a integridade mielínica e seus valores tem correlação inversa com a

densidade da bainha mielínica, ou seja, o tecido com perda mielínica apresenta

valores aumentados de MD. Geralmente, também podem estar aumentados no

edema vasogênico e na necrose. Os valores de RD aumentam na presença de

desmielinização. O AD representa a integridade axonal e seus valores são

variáveis. Quando o AD apresenta valor reduzido pode ser em decorrência de

um dano axonal e quando aumentado pode ser devido ao mecanismo

compensatório na tentativa de manter a integridade axonal preservada na

presença de um insulto à SB (50, 88).

O nosso estudo identificou que os pacientes com LES apresentaram

valores reduzidos de FA e valores aumentados de MD, AD e RD no CC total

em relação aos controles, indicando que há alteração microestrutural do CC

nos pacientes com LES.

Há poucos estudos prévios que fizeram avaliação da substância branca

cerebral nos pacientes com LES. Em uma revisão sistemática da literatura (87)

identificamos 18 estudos que fizeram avaliação do parênquima cerebral dos

pacientes com LES pela técnica de DTI. Zhang et al. identificaram valores

reduzidos de FA nos pacientes com LES em relação aos controles sadios.

Observaram também que os pacientes com LES apresentavam valores

menores no joelho e esplênio do CC em relação aos controles (89). Emmer et

al. identificaram redução dos valores de FA na SB em diversas áreas cerebrais

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64

nos pacientes com LES quando comparados aos controles, com destaque para

os tratos fronto-basais e temporais (53). Jung et al. não observaram diferença

significativa nos valores de FA e MD entre pacientes com LES e controles (58).

Schimdt-Wilcke et al. também identificaram redução dos valores de FA na

substância branca da região pré-frontal nos pacientes com LES (60). Zivadinov

et al. relataram que os pacientes com LES apresentaram valores de MD

aumentados na substância branca aparentemente normal dos pacientes com

LES em relação aos controles (66). Zimny et al. observaram valores reduzidos

de FA nas fibras do giro do cíngulo à direita (52). Lee et al. relataram que não

encontraram diferença significativa nos valores de FA e MD entre pacientes

com LES e controles (35). Shapira-Lichter et al. identificaram aumento de MD

nas fibras do giro do cíngulo à direita (54). Somente um estudo avaliou valores

de AD e RD no CC nos pacientes LES (independente de atividade do SNC) e

controles e observou valores significativamente aumentados de AD e RD nos

pacientes com LES, com destaque para valores aumentados de RD no joelho,

corpo e esplênio do CC. Wiseman et al. identificaram aumento nos valores de

MD em todos os tratos nos pacientes com LES quando comparados aos

controles (55). No entanto, observaram valores aumentados de FA nos

pacientes com LES no joelho do corpo caloso e trato corticoespinhal esquerdo

(51). Zhao et al. relataram que os pacientes com LES apresentaram valores

reduzidos de FA e AD no trato corticoespinhal bilateral e redução de MD e RD

no trato corticoespinhal direito (68).

A maioria dos estudos identificou valores reduzidos de FA nos pacientes

com LES. No nosso estudo esse achado também ocorreu, no entanto,

observamos além dos valores reduzidos de FA no CC, valores aumentados de

MD, AD e RD no corpo caloso total, resultados semelhantes aos encontrados

por Correa et al. Estes achados podem ser interpretados como relacionados a

perda da integridade axonal no CC dos pacientes com LES (valores reduzidos

de FA e aumentados de MD) por possível insulto à SB (valores aumentados de

AD) com provável etiologia desmielinizante (valores aumentados de RD).

Porém não há estudos que descrevem associações dessas alterações

microestruturais com a atividade de doença sistêmica, o dano e as atividades

das MNP.

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A redução dos valores de FA observada em nossos pacientes tem maior

relevância por tratarem-se de pacientes jovens, uma vez que os valores de FA

tendem a ser mais elevados na substância branca de pacientes jovens. Há

estudos prévios que mostram uma queda nos valores de FA na substância

branca, bem como nas regiões parietal e temporal com o avançar da idade (90,

91).

Nos estudos de espectroscopia de prótons, o N-acetil-aspartato (NAA) é

considerado um marcador de densidade e viabilidade neuronal e axonal e sua

concentração reduz quando existe dano celular. Estes estudos demonstraram

redução de NAA em diferentes regiões cerebrais, associados com atividade da

doença. Em um único estudo longitudinal, a remissão de pacientes

previamente ativos resultou em normalização do NAA, sugerindo um dano

transitório. Estudos longitudinais com DTI são necessários para avaliar se as

alterações observadas também são transitórias, como demonstrou este estudo

de espectroscopia de prótons (52, 92).

Em estudo de espectroscopia e perfusão, os pacientes com LESNP

apresentaram valores reduzidos de NAA/Cr (relação N-acetil-aspartato e

Creatina) indicando perda ou disfunção neuronal e axonal nos mesmos locais

que apresentavam tendência a hipoperfusão cerebral, principalmente na

substância branca, com subsequente dano neuronal (52, 92).

Estudos de RM funcional relatam redução da ativação neuronal em

pacientes com LES em relação aos controles, quanto às tarefas motoras,

processamento visual e de linguagem, tarefas de função executiva e

comportamental. Observaram que pacientes com LES têm frequentemente

alterações na memória e nas funções executivas, relacionada a um provável

maior acometimento do lobo frontal (93).

Não há estudos longitudinais que mostrem se essas alterações

microestruturais são transitórias ou permanentes, porém alterações

permanentes devem ocorrer em subgrupos de pacientes, levando a posterior

atrofia cerebral e do CC.

O parcelamento do CC pelo método de Hofer baseia-se na origem das

fibras nos lobos cerebrais, uma vez que seu esquema de segmentação foi

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66

criado através do estudo de tratografia e mapeamento das fibras e relação com

conectividade cortical, sendo mais específico que outros métodos existentes.

(71, 75). As 5 parcelas verticais do CC propostas, contém fibras que se

projetam para diferentes regiões corticais: pré-frontal, pré-motor (e suplementar

motor), motor primário e áreas sensoriais occipital. Conforme proposto por

Hofer, a parcela I corresponde às fibras que se projetam para região pré-

frontal, que está relacionada à função executiva; a parcela II corresponde as

fibras do córtex pré-motor e motor suplementar; a parcela III refere-se às fibras

que se projetam para córtex motor primário; a parcela IV refere-se às fibras do

córtex sensorial primário; parcela VI está relacionada às fibras do córtex

temporal e occipital.

No nosso estudo observamos alteração principalmente nas parcelas

anteriores (1 e 3) do CC indicando comprometimento predominantemente da

região pré-frontal e motora primária (71). Shapira-Lichter et al. realizaram o

parcelamento do CC pelo método de Witelson e identificaram valores reduzidos

de FA no corpo do CC (método de Witelson- parcela 2) e aumento dos valores

de MD (Witelson parcela 5). No entanto, nenhum estudo realizou o

parcelamento do CC nos pacientes com LES com intuito de avaliar cada sub-

região e correlacionar com atividade de doença, dano e MNP.

Em relação ao índice de atividade de doença, SLEDAI, os estudos

anteriores somente citam a média dos valores de SLEDAI, porém não foi

realizada correlação com valores de FA, MD, AD e RD (52, 56, 60, 62, 67, 68).

Em nosso estudo identificamos a presença de 22% de atividade de doença.

Ocorreu correlação positiva entre SLEDAI e valores de MD, AD e RD e

correlação negativa com valores de FA, indicando que quanto maior a

pontuação do SLEDAI, ou seja, maior atividade da doença sistêmica, maior

dano microestrutural do CC, com perda da integridade axonal

edesmielinização. Estes resultados indicam o acometimento subclínico do SNC

nos pacientes com LES em atividade, mesmo na ausência de MNP e

corroboram os achados de espectroscopia de prótons que indicam redução de

NAA em pacientes com doenças ativas (94). Ao analisar o CC parcelado,

observamos que estas alterações ocorreram principalmente nas parcelas

anteriores de 1 a 3. Estudos prévios com DTI não analisaram a influência da

atividade da doença em diferentes regiões cerebrais.

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67

Em relação ao índice de dano, nos estudos prévios não há referência

sobre o emprego dessa ferramenta de análise do dano atribuído à doença. Em

nosso estudo identificamos que 39% dos pacientes com LES apresentavam

pontuação do SLICC ≥1 e ocorreu correlação positiva entre SLICC e os valores

de MD e AD e correlação negativa com os valores de FA, indicando que quanto

maior a pontuação do SLICC, maior dano atribuído à doença, com dano

microestrutural do CC. Ao analisar o CC parcelado, observamos que estas

alterações ocorreram principalmente na parcela 1 e 3 (11, 95). Embora o

SLICC indique dano permanente, estudos longitudinais são necessários para

determinar se as alterações microestruturais encontradas também são

permanentes.

Não há estudos prévios que avaliaram especificamente o corpo caloso

relacionando as MNP ativas e inativas com as alterações microestruturais da

substância branca, utilizando os valores de FA, MD, AD e RD. A maioria dos

estudos analisou LESNP versus LES sem MNP e controles. A classificação do

ACR é utilizada para uniformizar o diagnóstico das MNP, porém, não diferencia

as atividades em ativas ou inativas. No entanto, essa diferenciação é

necessária na prática clínica para adequação do tratamento. Os protocolos de

atribuição procuram classificar as MNP em ativas e inativas com o intuito de

uniformizar estudos clínicos para tratamento (20). Neste estudo, optamos por

classificar as MNP em ativas ou inativas. No corpo caloso total, identificamos

que o grupo de pacientes com LESNP ativo apresentou mais dano

microestrutural por desmielinização (valores de FA reduzidos e aumento de

valores de MD, AD e RD ) quando comparado aos grupos de pacientes com

LESNP inativo, ao grupo de pacientes com LES sem MNP e controles.

O grupo de LES sem MNP também apresentou mais dano

microestrutural por desmielinização (diminuição da FA e aumento de RD),

indicando comprometimento subclínico do SNC como observado em estudos

de espectroscopia de prótons (94). Dessa forma acredita-se que as alterações

microestruturais possam ocorrer nos pacientes com LES, em etapas da doença

que precedem as manifestações clínicas e os achados de imagem na RM

convencional. Estudos longitudinais são necessários para definir se essas

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alterações são permanentes ou transitórias e se pode ocorrer evolução para

atrofia do corpo caloso.

Na análise parcelada do CC notamos presença de alterações de valores

de FA, MD e AD nas parcelas mais anteriores do CC (parcelas 1 e 3) nos

pacientes com LESNP ativos em relação aos pacientes com LESNP inativos.

As fibras dessas regiões do CC fazem conexão com o córtex pré-frontal e

cortical motor primário, área mais afetada no LESNP como demonstrado por

estudos funcionais (93). No entanto na parcela 3, observamos valores

aumentados de FA nos pacientes com LES em relação aos controles, que

isoladamente pode representar viés, devido as dimensões dessa parcela.

Em nossa revisão sistemática, observamos que não há estudos que

avaliaram a relação de manifestações neuropsiquiátricas isoladas com as

alterações microestruturais da substância branca, analisando os valores de FA,

MD, AD e RD. Observamos alterações microestrutural do CC na presença de:

convulsão, doença cerebrovascular e transtorno de humor. Em relação ao

parcelamento do CC, não observamos alterações consistentes nos quatro

parâmetros com MNP isoladas.

Quando analisamos as manifestações clínicas e laboratoriais,

identificamos associação de valores aumentados de MD no CC total e valores

aumentados de MD, AD e RD na parcela 1, com presença de artrite. Há

também associação de valores aumentados de RD no CC total e reduzidos de

FA na parcela 1, com a presença de nefrite. Não identificamos um significado

clínico para estas associações, provavelmente podem estar relacionadas com

alterações de citocinas observadas nas manifestações sistêmicas do LES e

não no acometimento NP propriamente dito. As citocinas inflamatórias têm

papel fundamental na fisiopatologia da atividade sistêmica da doença assim

como nas MNP ativas (96, 97). No entanto é difícil, in vivo, correlacionar os

achados de alteração microestrutural do DTI com as citocinas. No entanto, há

uma limitação quanto ao número de pacientes quando se realiza esta análise,

dificultando interpretações destes resultados. Não há estudos prévios que

fizeram essa avaliação.

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Além das manifestações trombóticas, os anticorpos antifosfolípides

também podem levar à disfunção neuronal, que poderia explicar as alterações

microestruturais observadas (98, 99). Em seu estudo, Zimny et al. encontraram

associação de valores reduzidos de FA no esplênio do CC em pacientes com

LESNP que apresentavam anticorpos antifosfolípedes positivo (52). No nosso

estudo encontramos no CC total valores aumentados de MD e AD nos

pacientes com LES e anticorpo anticardiolipina positivo e também valores

significativamente aumentados de AD nas parcelas 1, 2 e 3 do CC nos

pacientes com anticorpo anticoagulante lúpico positivo. Neste contexto, os

valores aumentados de AD podem ser interpretados como aumentados devido

a um mecanismo compensatório na tentativa de manter a integridade axonal

preservada na presença de um insulto à SB (37). Em concordância com outros

estudos, nossos resultados podem sugerir que a presença de anticorpos

antifosfolípedes pode atuar diretamente na lesão axonal por provável

mecanismo imunomediado (98-100).

Hu et al. relataram a associação de anti-Ro positivo e MNP, uma vez

que pacientes com LESNP apresentavam prevalência significativamente maior

desse anticorpo. No entanto, não identificaram associação com nenhuma MNP

isolada (101). Nosso estudo identificou associação de valores aumentados de

MD, AD e RD ( parcela 1 do CC) com o anticorpo anti-Ro positivo.

Quanto às medicações prescritas para o tratamento do LES,

identificamos associação de valores reduzidos de FA no CC total nos pacientes

que faziam uso de azatioprina e ciclofosfamida endovenosa. Este achado não

estava associado a valores aumentados de MD, AD e RD, indicando perda da

integridade axonal, porém, não podemos afirmar que tenha ocorrido dano

axonal ou desmielinização. Esta alteração pode ser decorrente da maior

atividade da doença, motivo pelo qual os imunossupressores são prescritos e

não pela medicação propriamente dita. As associações observadas entre os

valores de FA, MD, AD e RD nas parcelas do CC e as medicações utilizadas

no tratamento do LES foram esporádicas e com significado clínico incerto.

Embora Sarbu et al. tenham encontrado valores menores de MD, AD e RD na

substância branca temporal nos pacientes que faziam uso de antimaláricos, no

nosso estudo identificamos valores aumentados de RD no CC dos pacientes

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em uso de hidroxicloroquina. Porém, o significado clinico de uma alteração

isolada (aumento de RD) precisa ser interpretada com cautela (67).

Não observamos alteração microestrutural no CC total nos pacientes

que faziam uso de corticosteroides. Não observamos correlação consistente

de dose atual de corticosteroides e alteração microestrutural. Associação de

atrofia cerebral com uso de corticosteroides tem sido confirmada de forma

consistente na literatura, porém estudos longitudinais sugerem que o

corticosteroide pode afetar predominantemente a substância cinzenta em

detrimento da substância branca (26). Este achado pode justificar a ausência

de dano microestrutural na SB de pacientes usuários de corticosteroides.

Nosso estudo reforça as hipóteses de que os pacientes com LES, com

MNP com atividade de doença e com dano apresentam alteração

microestrutural do CC, principalmente nas parcelas anteriores (conexão com

lobo frontal e pré-frontal). No entanto, estudos longitudinais são necessários

para avaliar se as alterações da microestrutura do CC apresentam caráter

permanente ou transitório e se estes achados podem progredir com o tempo e

com a gravidade de doença, levando a um dano axonal irreversível.

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6 Conclusão

- Os pacientes com LES apresentaram valores reduzidos de FA e

valores aumentados de MD, AD e RD em relação aos controles, indicando, em

conjunto, dano microestrutural por desmielinização.

- A presença de manifestações neuropsiquiátricas ativas, a atividade da

doença, o dano cumulativo da doença, apresentaram associação com o dano

microestrutural por desmielinização na análise do corpo caloso total.

- Alterações microestruturais foram observadas preferencialmente nas

parcelas anteriores do corpo caloso, sugerindo acometimento das fibras da

região frontal e pré-frontal.

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8 Anexos

8.1 Anexo 1 - Parecer do Comitê de ética em Pesquisa da Faculdade de

Ciências Médicas da UNICAMP

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8.2 Anexo 2 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

(pacientes)

OBJETIVO DA PESQUISA:

Eu__________________________________________________ entendo que

fui convidado (a) a participar em um projeto de pesquisa envolvendo pacientes

com lúpus eritematoso sistêmico. O objetivo geral do estudo é o de avaliar as

imagens do cérebro por Ressonância Magnética no Lúpus Eritematoso

Sistêmico e correlacionar as alterações encontradas à atividade da doença e

manifestações clínicas diversas como dor de cabeça e problemas de memória.

A identificação e quantificação dessas anormalidades no cérebro, pode

eventualmente melhorar o diagnóstico e levar a um melhor tratamento desta

doença. As informações médicas a meu respeito que forem obtidas para esse

estudo, poderão ser compartilhadas com outros pesquisadores que trabalham

com diversos tipos de doenças reumatológicas, podendo assim, ser utilizadas,

eventualmente, para outros fins de pesquisa sobre Lúpus Eritematoso

Sistêmico. O sigilo será mantido em todos os estudos colaborativos através da

utilização de um número de código para a identificação dos indivíduos

participantes. A ressonância magnética é uma técnica capaz de produzir

imagens de alta qualidade e resolução (nitidez) anatômica, assim como

informações sobre a bioquímica dos tecidos. A ressonância magnética produz

imagens em cortes que são parecidos com as imagens produzidas pela

tomografia computadorizada, porém com maior resolução (nitidez) e sem a

exposição a radiação ionizante (raio x). O objetivo principal desse estudo é

determinar a importância dessas informações estruturais no diagnóstico e

seguimento de pacientes com lúpus.

PROCEDIMENTO: Eu entendo que se concordar em participar desse estudo,

os pesquisadores participantes farão perguntas a respeito dos meus

antecedentes médicos e de minha família. Responderei a um questionário para

avaliar a presença de depressão e ansiedade. Eu serei submetido a um exame

físico, neurológico e um teste para diagnóstico de distúrbios cognitivos para

estabelecer meu estado clínico e cognitivo. Hospitalização não será

necessária. O procedimento de ressonância magnética é semelhante a uma

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tomografia. Eu fui informado que eu serei colocado em uma maca e serei

movido lentamente para dentro do aparelho de ressonância magnética. Um alto

falante dentro do campo magnético possibilita a minha constante comunicação

com as pessoas responsáveis pelo exame. Durante todo o tempo o pessoal

médico e paramédico pode me ver e ouvir, e eu posso ser removido(a) se for

preciso; por exemplo, se durante o exame eu me sentir mal ou com

claustrofobia. O procedimento pode durar entre 45 a 90 minutos. Durante uma

parte do exame eu irei ouvir ruídos, tipo marteladas, por alguns minutos

enquanto o aparelho faz as imagens do meu cérebro. O restante do exame

será relativamente silencioso. O exame de RM será repetido uma vez por ano

para comparação ou mais frequentemente se eu apresentar sintomas dos

quais os médicos queiram repetir a ressonância. Não vai haver nenhuma forma

de reembolso de dinheiro, já que com a participação na pesquisa você não vai

ter nenhum gasto.

VANTAGENS: Eu entendo que não obterei nenhuma vantagem direta com a

minha participação nesse estudo e que o meu diagnóstico e o meu tratamento

provavelmente não serão modificados. Contudo, os resultados desse estudo

podem, em longo prazo, oferecer vantagens para os indivíduos com Lúpus

Eritematoso Sistêmico, possibilitando um melhor diagnóstico e um tratamento

mais adequado. Os resultados do meu exame de ressonância magnética

ficarão a disposição dos médicos responsáveis pelo meu tratamento, e poderão

ser úteis no futuro.

RISCO E DESCONFORTO: O único desconforto relacionado ao exame de

ressonância é o ruído intermitente durante os primeiros 15 minutos. Depois

disso o ruído será muito menor. O pessoal técnico providenciará proteção para

ouvido para me deixar mais confortável. Uma das principais vantagens da

ressonância magnética e que esta não utiliza raios X ou outro tipo de radiação

ionizante, ao contrário de outros tipos de exame radiológicos. As imagens são

obtidas graças a um campo magnético (imã), um transmissor e receptor de

ondas de rádio e um computador que é utilizado para obter as informações

bioquímicas e imagens da anatomia interna. Não existem efeitos nocivos

associados com a ressonância magnética dentro das condições utilizadas

atualmente.

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REQUERIMENTOS: É muito importante informar aos médicos(as) e

técnicos(as) caso eu tenha um marca-passo cardíaco, um clipe de cirurgia para

aneurisma cerebral ou qualquer outro objeto metálico em meu corpo, que tenha

sido implantado durante uma cirurgia ou alojado em meu corpo durante um

acidente, pois estes podem parar de funcionar ou causar acidentes devido ao

forte campo magnético que funciona como um imã muito forte. Eu também

devo remover todos os objetos metálicos que estiverem comigo (relógio,

canetas, brincos, colares, anéis, entre outros), pois estes também podem

movimentar ou aquecer dentro do campo magnético.

SIGILO: Eu entendo que todas as informações médicas decorrentes desse

projeto de pesquisa farão parte do meu prontuário médico e serão submetidos

aos regulamentos do Hospital das Clínicas da UNICAMP referentes ao sigilo da

informação médica. Se os resultados ou informações fornecidas forem

utilizados para fins de publicação científica, nenhum nome será utilizado.

FORNECIMENTO DE INFORMAÇÃO ADICIONAL: Eu entendo que posso

requisitar informações adicionais relativas ao estudo a qualquer momento. A

Dra Simone Appenzeller, telefone (019) 3521-7372 estará disponível para

responder minhas questões e preocupações. Em caso de recurso, dúvidas ou

reclamações comunicar a secretaria da Comissão de Ética da Faculdade de

Ciências Médicas-UNICAMP, telefone (019) 3521-8942.

RECUSA OU DESCONTINUAÇÃO DA PARTICIPAÇÃO: Eu entendo que a

minha participação é voluntária e que eu posso me recusar a participar ou

retirar meu consentimento e interromper a minha participação no estudo a

qualquer momento sem comprometer os cuidados médicos que recebo

atualmente ou receberei no futuro no HC-UNICAMP. Eu confirmo que o(a)

Dr(a)._______________________________________________ me explicou o

objetivo do estudo, os procedimentos aos quais serei submetido e os riscos,

desconforto e possíveis vantagens advindas desse projeto de pesquisa. Eu li e

compreendi esse formulário de consentimento e estou de pleno acordo em

participar desse estudo.

Nome do participante e responsável (se necessário):

_______________________________________________________________

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HC:___________ Idade:_____

Assinatura do participante ou responsável

______________________________

Data:_________

Nome da testemunha : _____________________________________________

Assinatura da testemunha:__________________________________________

Data :__________

Telefone de contato:__________________

Endereço:______________________________________________________

RESPONSABILIDADE DO PESQUISADOR: Eu expliquei

a______________________________________________________________

o objetivo do estudo, os procedimentos requeridos e os possíveis riscos e

vantagens que poderão advir do estudo, usando o melhor do meu

conhecimento. Eu me comprometo a fornecer uma cópia desse formulário de

consentimento ao participante ou responsável.

Nome do pesquisador ou associado:

_______________________________________________________________

Assinatura do pesquisador ou associado:______________________________

data:________________________

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8.3 Anexo 3 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (controles

sadios)

OBJETIVO DA PESQUISA: Eu _____________________________________

entendo que fui convidado (a) a participar em um projeto de pesquisa para

ajudar pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. O objetivo geral do estudo é

o de determinar a utilidade da Imagem por Ressonância Magnética no Lúpus

Eritematoso Sistêmico e correlacionar às alterações encontradas à atividade da

doença e manifestações clínicas diversas como dor de cabeça e problemas de

memória. A identificação e quantificação dessas anormalidades no cérebro,

pode eventualmente melhorar o diagnóstico e levar a um melhor tratamento

desta doença. As informações médicas a meu respeito que forem obtidas para

esse estudo, poderão ser compartilhadas com outros pesquisadores que

trabalham com diversos tipos de doenças reumatológicas, podendo, assim, ser

utilizadas, eventualmente, para outros fins de pesquisa sobre Lúpus

Eritematoso Sistêmico. O sigilo será mantido em todos os estudos

colaborativos através da utilização de um número de código para a

identificação dos indivíduos participantes. A ressonância magnética é uma

técnica capaz de produzir imagens de alta qualidade e resolução (nitidez)

anatômica, assim como informações sobre estrutura dos tecidos. A

ressonância magnética produz imagens em cortes que são parecidos com as

imagens produzidas pela tomografia computadorizada, porém com maior

resolução (nitidez) e sem a exposição aos raios X. Essas imagens também irão

produzir informações úteis para melhor definição do diagnóstico e tratamento.

O objetivo principal desse estudo é determinar a importância dessas

informações bioquímicas e estruturais no diagnóstico e seguimento de

pacientes com lúpus.

PROCEDIMENTO: Eu entendo que se concordar em participar desse estudo,

os pesquisadores participantes farão perguntas a respeito dos meus

antecedentes médicos e de minha família. Responderei a um questionário para

avaliar a presença de alguma doença ou problema de saúde. Eu serei

submetido a um exame físico, neurológico e um teste para diagnostico de

distúrbios cognitivos para estabelecer meu estado clínico e cognitivo.

Hospitalização não será necessária. O procedimento de ressonância magnética

é semelhante a uma tomografia. Eu fui informado que eu serei colocado em

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uma maca e serei movido lentamente para dentro do aparelho de ressonância

magnética. Um alto falante dentro do campo magnético possibilita a minha

constante comunicação com as pessoas responsáveis pelo exame. Durante

todo o tempo o pessoal médico e paramédico pode me ver e ouvir, e eu posso

ser removido(a) se for preciso; por exemplo, se durante o exame eu me sentir

mal ou com claustrofobia. O procedimento pode durar entre 45 a 90 minutos.

Durante a primeira parte do exame eu irei ouvir ruídos, tipo marteladas por 85

alguns minutos enquanto o aparelho faz as imagens do meu cérebro. O

restante do exame será relativamente silencioso. O exame de RM será repetido

uma vez por ano para comparação ou mais frequentemente se eu apresentar

sintomas dos quais os médicos queiram repetir a ressonância. Não vai haver

nenhuma forma de reembolso de dinheiro, já que com a participação na

pesquisa você não vai ter nenhum gasto.

VANTAGENS: Eu entendo que não obterei nenhuma vantagem direta com a

minha participação nesse estudo. Contudo, os resultados desse estudo podem,

a longo prazo, oferecer vantagens para os indivíduos com Lúpus Eritematoso

Sistêmico, possibilitando um melhor diagnóstico e um tratamento mais

adequado. Os resultados do meu exame de ressonância magnética ficarão a

disposição dos médicos responsáveis pelo meu tratamento, e poderão ser úteis

no futuro.

RISCO E DESCONFORTO: O único desconforto relacionado ao exame de

ressonância é o ruído intermitente durante os primeiros 15 minutos. Depois

disso o ruído será muito menor. O pessoal técnico providenciará uma proteção

para os ouvidos para me deixar mais confortável. Uma das principais

vantagens da ressonância magnética e que esta não utiliza raios X ou outro

tipo de radiação ionizante, ao contrário de outros tipos de exame radiológicos.

As imagens são obtidas graças a um campo magnético (imã), um transmissor e

receptor de ondas de rádio e um computador que é utilizado para obter as

informações das imagens da anatomia interna. Não existem efeitos nocivos

associados com a ressonância magnética dentro das condições utilizadas

atualmente.

REQUERIMENTOS É muito importante informar aos médicos(as) e

técnicos(as) caso eu tenha um marca-passo cardíaco, um clipe de cirurgia para

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aneurisma cerebral ou qualquer outro objeto metálico em meu corpo, que tenha

sido implantado durante uma cirurgia ou alojado em meu corpo durante um

acidente, pois estes podem parar de funcionar ou causar acidentes devido ao

forte campo magnético que funciona como um imã muito forte. Eu também

devo remover todos os objetos metálicos que estiverem comigo (relógio,

canetas, brincos, colares, anéis, entre outros), pois estes também podem

movimentar ou aquecer dentro do campo magnético.

SIGILO: Eu entendo que todas as informações médicas decorrentes desse

projeto de pesquisa farão parte do meu prontuário médico e serão submetidos

aos regulamentos do Hospital das Clínicas da UNICAMP referentes ao sigilo da

informação médica. Se os resultados ou informações fornecidas forem

utilizados para fins de publicação científica, nenhum nome será utilizado.

FORNECIMENTO DE INFORMAÇÃO ADICIONAL: Eu entendo que posso

requisitar informações adicionais relativas ao estudo a qualquer momento. A

Dra Simone Appenzeller, telefone (019) 3521-7372 estará disponível para

responder minhas questões e preocupações. Em caso de recurso, dúvidas ou

reclamações contatar a secretaria da Comissão de Ética da Faculdade de

Ciências Médicas da UNICAMP, telefone (019) 3521-8942

RECUSA OU DESCONTINUAÇÃO DA PARTICIPAÇÃO: Eu entendo que a

minha participação é voluntária e que eu posso me recusar a participar ou

retirar meu consentimento e interromper a minha participação no estudo a

qualquer momento sem comprometer os cuidados médicos que recebo

atualmente ou receberei no futuro no Hospital das Clínicas-UNICAMP. Eu

confirmo que o(a) Dr(a)._____________________________________me

explicou o objetivo do estudo, os procedimentos aos quais serei submetido e os

riscos, desconforto e possíveis vantagens advindas desse projeto de pesquisa.

Eu li e compreendi esse formulário de consentimento e estou de pleno acordo

em participar desse estudo.

Nome do participante e responsável (se

necessário)______________________________________________________

Registro HC:___________ Idade__________________

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Assinatura do participante ou responsável data

_______________________________________________________________

Nome da testemunha

_______________________________________________________________

Assinatura da testemunha __________________________________________

Data______________

Telefone de contato:__________________

Endereço:_______________________________________________________

RESPONSABILIDADE DO PESQUISADOR: Eu expliquei a ______________

___________________o objetivo do estudo, os procedimentos requeridos e os

possíveis riscos e vantagens que poderão advir do estudo, usando o melhor do

meu conhecimento. Eu me comprometo a fornecer uma cópia desse formulário

de consentimento ao participante ou responsável.

Nome do pesquisador ou associado:_________________________________

Assinatura do pesquisador ou associado:_____________________________

data____________________


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