TUMORILE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Tumorile sistemului nervos central ( SNC) reprezinta mai putin de 5% din totalitatea cancerelor, 80% dintre acestea fiind localizate la creier iar 20% la nivelul maduvei. Tumorile intracraniene survin din orice structura sau pe orice tip celular prezent in cutia craniana ,incluzand : creierul ,meningele,glanda hipofiza ,cutia craniana si , eventual ,tesut embrionar rezidual. Incidenta totala anuala a neoplasmelor cerebrale primare este de 9,5 cazuri la 100.000 de locuitori. Peste 65 % din tumorile cerebrale primare sunt glioame si cel putin de 2/3 dintre acestea prezinta un grad crescut de malignitate si o evolutie clinica agresiva. Sunt in relatie cu varsta , prezentand 2 varfuri de frecventa :unul in perioada copilariei si altul catre varstele de 50-70 ani. Tumorile primare cerebrale determina circa 2% din totalitatea deceselor prin cancere; la copii reprezinta al doilea cancer ca frecventa. Metastazele cerebrale se dezvolta la peste 20% din toti pacientii copii.

Clasificarea OMS a tumorilor sistemului nervos central

Tumorile gliale: astrocitoame, astrocitoame anaplazice,glioblastom multiform Oligodendrocitoame Ependimoame ( <2%) Meduloblastoame ( la copii) Tumori primitive neuroectodermale (PNET) Tumori extra- axiale : meningioame

GLIOAMELE

Reprezinta circa 60% din toate tumorile SNC cu originea in foita neuroectodermica. Glioamele includ tumorile astrocitice, oligodendrogliale si ependimale. Tumorile gliale provin din astrocite sau oligondendrocite si prezinta un grad foarte variabil de malignitate. Gradul histologic OMS reflecta tranzatia fluida de gradul I (benign) la gradul IV ( inalt malign).

In termenii clasificarii in 4 grade ( de la I la IV) se pot deosebi fome biologic benigne (astrocitoame de gradul I) si progresiv maligne (astrocitoamele de grad II, III,IV).

Clasificarea OMS a glioamelor

Tumori astrocitice: gradul OMS gradul OMS

Astrocitomul pilocitic I Astrocitomul anaplazic III

Astrocitoamele II Glioblastoamele multiforme IV

Tumori neastrocitare gradul OMS gradul OMS

Oligodendroglioamele II Oligodendroglioamele anaplazice III

1

Oligoastrocitoamele II

Oligoastrocitoamele anaplazice III

Ependimoamele II

Ependimomul anaplazic III

LOCALIZARE

90% din glioamele maligne sunt localizate la nivelul emisferelor cerebrale ,10% la nivelul creierului si a nervului optic.

PROGNOSTIC

Factorii prognostici mai imporanti sunt:

- Gradul de malignitate

- Varsta pacientului

- Starea generala la momentul diagnosticului

Prin tratament conventional ,incluzand rezectia chirurgicala ,radioterapia si chimioterapia,supravetuirea medie este de 3 ani pentru pacientii cu astrocitoame anaplastice si de 1 an pentru cei cu glioblastoame multiforme. Pacientii cu tumori de joasa malignitate (low- grade),inclusiv astrocitoame si oligodendroglioame ,prezinta o supravetuire medie de 5-10 ani. Cei mai multi pacienti mor prin transformarea maligna a tumorii primare.

TRATAMENT

Tratamentul radical al tumorilor intracraniene Tratamentul radical al tumorilor intracraniene include interventia chirurgicala,radioterapia si chimioterapia.

Chirurgia Chirurgia radicala nu este posibila in majoritatea cazurilor , datorita limetelor tumorale difuze. Glioamele de tip low- grade- rezectia totala ,ori de cate ori este posibila , este principalul scop al interventiei chirurgicale in glioamele low-grade (astrocitoame ,oligodendroglioame, astrocitoame pilocitice si ganglioglioame ) Glioamele high- grade- rezectiile extinse amelioreaza calitatea vietii si statusul de performanta al pacientilor cu glioame de tip high – grade ( glioblastrom multiform,astrocitom anaplastic, oligodendrogliom anaplastic).

Radioterapia

2

Radioterapia poate fi utilizata postoperator sau ca tratament de prima linie. In glioamele cu grad redus de malignitate (grad OMS I si II ) se recomanda radioterapia postoperatorie numai daca rezectia chirurgicala a fost incompleta .

Chimioterapia

La pacientii cu oligodendroglioame anaplazice,asocierea polichimioterapiei PCV, timp de un an, cu radioterapia dupa chirurgie ar putea fi benefica. Monoterapia sau polichimioterapia sunt utilizate atat in adjuvanta cat si in paliatie la pacienti care prezinta recidive.

PCV standard

CCNU 110 mg/mp P.O. ,in ziua I Procarbazina 60 mg/mp/zi P.O., in zilele 8 -21 Vincristina 1,4 mg/mp I.V. ,in zilele 8, 29 ( doza cumultiva maxima 2mg) Se repeta la fiecare 6-8 saptamani , 6 cicluri

Temozolomid 150 mg/mp P.O. zilele 1-5

Se repeta la fiecare 4 saptamani . Dozele se cresc pana la 200 mg/mp daca nu survine hematotoxicitatea.

Temozolomid a fost aprobat in tratamentul astrocitoamelor anaplazice recidivate.

Primul ciclu care este administrat in doza de 150 mg/mp P.O. · 5 zile consecutive si se va repeta dupa 28 zile , daca aceste doze sunt bine tolerate ,urmatoarele cicluri se administreaza cu doza de 200 mg/mp · 5 zile consecutiv.

Temozolomid nu prezinta activitate semnificativa in glioblastoamele multiforme! ci temozolomid si radioterapia concomitenta.

TRATAMENTUL SIMPTOMATIC

Anticonvulsivantele- Carbamazepina ( 600- 1000 mg/zi) , Fenobarbitalul (90-150 mg/zi). Corticosteroizii – reduc edemul peritumoral,scad efectul de masa si scad presiunea intracraniana , ameliorand cefaleea si simptomele de lateralizare. Dexametazona este cel mai utilizat corticosteroid. Doza initiala este de aproximativ 16 mg/zi,dar poate fi ulterior ajustata pentru un control simptomatic optim.

Oligodendroglioamele ( grad OMS II si III)

Oligodendroglioamele bine diferentiate (grad OMS II) si anaplazice ( grad OMS III ) sunt tumori gliale care se gasesc exclusiv in emisferele cerebrale

Tratamentul optim pentru aceste tumori ramane controversat , dar in linii mari este similar cu cel al astrocitoamelor. Este recomandata rezectia tumorala maxima posibila , urmata de

3

radioterapie postoperatorie. Oligodendroglioamele sunt cele mai chimiosensibile tumori cerebrale ale adultului ,cu rate de raspuns in jur de 50%, intre care un numar mare cu raspunsuri complete.

- Chimioterapia PCV

- Temozolomid determina rate de raspuns de 26 % cand este utilizat in cazul tumorilor oligodendrogliale recidivate si este o optiune de tratament.

In concluzie:

a) Rezectia chirurgicala completa ori de cate ori este posibilb) Radioterapia (doza totala 60 Gy) este totdeauna eficacec) Fiind cea mai chimiosensibila dintre tumorile cerebrale ale adultului ,chimioterapia se

recomanda ca tratament postoperator ,se prefera polichimioterapia cu regimul PCV ,dar si alte citostatice prezinta o anumita eficacitate terapeutica ( Melfalan,Thiotepa, Carboplatin, Cisplatin, Tenoposid si Etoposid).

Urmarire

Urmarirea este adaptata necesitatilor pacientilor .Deoarece vindecarea nu poate fi obtinuta,o urmarire regulata la intervale fixe nu este rezonabila. Preferabil ,pacientii vor fi urmariti de catre medicul de familie.

Ependimoame

Ependimoamele sunt tumori neuroepiteliale cu crestere lenta ,dezvoltate din celulele ependimare care marginesc sistemul ventricular si canalul spinal,deci in caile de curgere a lichidului cefalorahidian. Peste 70% dintre aceste tumori sunt localizate la nivelul fosei posterioare,acestea fiind mai frecvente la copii decat la adulti. Aceste tumori pot disemina pe calea lichidului cefalorahidian (LCR) ; procedurile de stadializare trebuie sa includa un examen in rezonanta magnetica nucleara (IRM) si o citologie a LCR.

Tratamentul de prima intentie este cel chirurgical

Radioterapia pare sa aduca un beneficiu in termenii supravietuirii.

Rolul chimioterapiei in ependimoame este putin definit.

Meningioamele

Sunt in general curabile prin rezectie chirurgicala completa. La unii din pacienti se poate administra radioterapie postoperatorie ,in general 54 Gy in 30 de fractii. Radioterapia intraoperatorie administrata in doze de 13-18 Gy,prezinta o rata de control crescuta la 10ani.

Pacientii cu tumori cerebrale incurabile sau nerezecabile vor fi considerati candidati pentru trial-uri clinice care evalueaza brahiterapia interstitiala ,radiosensibilizatori,hipertermia sau radioterapia intraoperatorie asociata cu radioterapia externa pentru imbunatatirea controlului

4

local si/sau studii de evaluare a noilor citostatice sau a modificarilor de raspuns biologic administrati dupa radioterapie.

Meduloblastoamele

Meduloblastoamele sunt tumori maligne embrionare ale fosei cerebrale posterioare, 80% se dezvolta la copii cu varste < 15 ani. Meduloblastoamele sunt cele mai frecvente tumori cerebrale la copii, dar pot aparea ocazional si la adulti, reprezentand 1% din tumorile pacientilor cu varste > 20 ani. Cele mai multe meduloblastoame apar la nivelul fosei posterioare si au o puternica tendinta de diseminare prin intermediul LCR. Diagnosticul invaziei leptomeningeale (prin citologic LCR si mielografie) este pus la 30 % din pacienti in momentul diagnosticului. Spre deosebire de celelalte tumori cerebrale, metastazele pot aparea in 5% din cazuri.

Interventia chirurgicala este prima intentie de tratament.

Radioterapia- se face iradierea intregului ax craniospinal cu doze de 2500- 3500 cGy, urmate de o doza boost la nivelul fosei posterioare, doza totala fiind de 50-55 Gy . Metastazele descoperite la nivelul SNC sunt iradiate concentrat pana la doze de 4000 cGy. Supravetuirea la 5 ani a pacientilor tratati cu radioterapie agresiva este de 50-60%.

Chimioterapia nu joaca un rol major in tratamentul meduloblastoamelor . Singurele citostatice active s-au dovedit Cisplatin (40%), Carboplatinul (78%), Etoposidul (60%) si BCNU (33%).

Tratamentul standard al meduloblastoamelor adultului consta in interventie chirurgicala uramata de iradiere craniospinala la pacientii cu prognostic favorabil. Pentru pacientii cu prognostic nefavorabil , la tratamentul standard se poate adauga un tratament citostatic.

LIMFOAMELE PRIMITIVE ALE SNC.

Limfoamele primare ale SNC sunt limfoame cu celule mari B ( cunoscute deasemena sub denumirea de microglioame sau sarcoame cu celule reticulare); sunt relativ rare , reprezentand doar 1,5% pana la 6% din tumorile cerebrale primare. Aceste tumori sunt mai frecvente la indivizii imunodeprimati ,in special dupa efectuarea unui transplant sau la pacientii cu SIDA. Tumorile sunt frecvent multicentrice , cu localizare profunda la nivelul substantei albe ,60% fiind supratentoriale ;localizarea oculara este intalnita in 5-20% din cazuri. Interventia chirurgicala bioptica permite diagnosticul de certitudine , rezectiile mai extinse nu determina un beneficiu pentru supravetuire. Radioterapia prezinta un raspuns foarte bun, dar majoritatea tumorilor recidiveaza .Iradierea cerebrala totala ( wohle brain radiation therapy) determina rate de raspuns in 90% din cazuri , dar supravetuirea este < 12 luni. Supravetuirea medie a pacientilor tratati cu radioterapie este de 35 luni, cu supravetuire practic nula la 5 ani. Aproximativ 25% din limfoamele cerebrale primare au diseminari la nivel LCR. Exista cateva rapoarte asupra unor supravetuitori de lunga durata dupa iradierea intregului ax craniospinal. Chimioterapia a fost administrata numai in studii mici ,nerandomizate. Principalii agenti

5

activi in limfoamele primare sunt: Ciclofosfamida ,Doxorubicina , Vincristina , 6- Mercaptopurina, Prednison si ACNU. Cele mai lungi supravietuiri au prezentat pacientii tratati cu regimul CHOP (asociatia Ciclofosfamida, Doxorubicin, Vincristina si Prednison). A fost semnalat un raspuns si pentru regimurile cu Dexametazona , Citarabina high-dose ,Cisplatin, Metotrexat high-dose administrat inaintea iradierii,regimul PCV post- radioterapie, regimul CVP inaintea RT asociat cu administrare de Ara-C dupa iradiere. Au fost constatate remisiuni si dupa tratamentul simptomatic cu megadoze de corticosteroizi. Prima linie de tratament este uzual , Metotrexat high-dose si citostaticele care trec BHE. Administrarea intratecala de citostatice (MTX si Ara-C) este rezonabila numai la pacientii cu afectare meningeala .Radioterapia complementara prealabila ,utilizata frecvent in trecut, a fost abandonata datorita riscului crescut de leucoencefalopatie (> 50% dupa dozele mari MTX). Utilizarea radioterapiei in studiile clinice (tipul de interventie , fractionarea dozei) va trebui clarificata de studiile clinice.

6