TOXINA BOTULÍNICATOXINA BOTULÍNICA
INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO
A toxina botulínica é uma potente neurotoxina produzida pelo clostridium botulinum, A toxina botulínica é uma potente neurotoxina produzida pelo clostridium botulinum, um bacilo Gram-positivo, anaeróbico estrito, que pode ser encontrado no solo e também um bacilo Gram-positivo, anaeróbico estrito, que pode ser encontrado no solo e também em coleções de água doce ou salgada em todo mundo. Os esporos de C. botulinum são em coleções de água doce ou salgada em todo mundo. Os esporos de C. botulinum são bastante resistentes, podendo sobreviver por mais de 2 horas a uma temperatura de bastante resistentes, podendo sobreviver por mais de 2 horas a uma temperatura de 100ºC.100ºC.
Estes esporos podem ser encontrados em alimentos e, se ingeridos, podem levar ao Estes esporos podem ser encontrados em alimentos e, se ingeridos, podem levar ao botulismo infantil, com produção de toxina botulínica no intestino grosso do hospedeiro.botulismo infantil, com produção de toxina botulínica no intestino grosso do hospedeiro.
Considerada como a substância mais letal conhecida atualmente, a toxina botulínica Considerada como a substância mais letal conhecida atualmente, a toxina botulínica possui dose letal média (DL50- dose da toxina capaz de levar à morte 50% da população possui dose letal média (DL50- dose da toxina capaz de levar à morte 50% da população a ela exposta) de 1 nanograma de toxina por quilograma de peso corporal. Pode levar à a ela exposta) de 1 nanograma de toxina por quilograma de peso corporal. Pode levar à ocorrência de botulismo alimentar se ingerida e absorvida por hospedeiros susceptíveis ocorrência de botulismo alimentar se ingerida e absorvida por hospedeiros susceptíveis através de fontes alimentícias contaminadas com a toxina pré-formada.através de fontes alimentícias contaminadas com a toxina pré-formada.
É a dose que define se uma substância será, de fato, um veneno.Assim, apesar da toxina É a dose que define se uma substância será, de fato, um veneno.Assim, apesar da toxina botulínica ser considerada como uma das substâncias mais tóxicas da natureza, ao longo botulínica ser considerada como uma das substâncias mais tóxicas da natureza, ao longo dos anos, tem-se explorado o potencial terapêutico desta neurotoxina, que vem sendo dos anos, tem-se explorado o potencial terapêutico desta neurotoxina, que vem sendo utilizada para o tratamento de enfermidades neurológicas, oftálmicas e também com utilizada para o tratamento de enfermidades neurológicas, oftálmicas e também com finalidade cosmética.finalidade cosmética.
CLORISTIDIUM BOTULINUMCLORISTIDIUM BOTULINUM
ESTRUTURA DA TOXINA ESTRUTURA DA TOXINA BOTULÍNICABOTULÍNICA
A toxina botulínica(BTX), apresenta sete sorotipos, designados de A-G, apresentando A toxina botulínica(BTX), apresenta sete sorotipos, designados de A-G, apresentando algumas diferenças em seu sítio de ligação. O botulismo clínico em humanos é causado algumas diferenças em seu sítio de ligação. O botulismo clínico em humanos é causado pelos sorotipos A, B, E, F e potencialmente pelo G.pelos sorotipos A, B, E, F e potencialmente pelo G.
A toxina sorotipo A foi a primeira a ser isolada e purificada e é a mais comumente A toxina sorotipo A foi a primeira a ser isolada e purificada e é a mais comumente utilizada para fins terapêuticos. Apesar da toxina A ser amplamente usada, a toxina B utilizada para fins terapêuticos. Apesar da toxina A ser amplamente usada, a toxina B vem sendo empregada para fins estéticos. O sorotipo B foi aprovado pelo FDA/USA para vem sendo empregada para fins estéticos. O sorotipo B foi aprovado pelo FDA/USA para utilização na distonia cervical.utilização na distonia cervical.
Apesar de todos os sorotipos apresentarem o mesmo mecanismo de ação, isto é, Apesar de todos os sorotipos apresentarem o mesmo mecanismo de ação, isto é, inibirem a liberação da acetilcolina (é um neurotransmissor do inibirem a liberação da acetilcolina (é um neurotransmissor do sistemasistema colinérgico colinérgico amplamente distribuído no sistema nervoso autônomo, bem como em certas regiões amplamente distribuído no sistema nervoso autônomo, bem como em certas regiões cerebrais), dos nervos terminais, o alvo protéico, bem, como as características de ação e a cerebrais), dos nervos terminais, o alvo protéico, bem, como as características de ação e a potência de cada sorotipo, variam consideravelmente. O sorotipo A está sendo utilizado potência de cada sorotipo, variam consideravelmente. O sorotipo A está sendo utilizado como Botox.O complexo macromolecular de cada sorotipo tem uma tamanho como Botox.O complexo macromolecular de cada sorotipo tem uma tamanho aproximado de 300 a 900 KDa.Quando sintetizado pelo clostridium a neurotoxina aproximado de 300 a 900 KDa.Quando sintetizado pelo clostridium a neurotoxina apresenta-se como uma cadeia polipeptídica simples(cadeia que resulta da união de apresenta-se como uma cadeia polipeptídica simples(cadeia que resulta da união de vários aminoácidos), de aproximadamente 150 KDa. Nesta forma a toxina apresenta vários aminoácidos), de aproximadamente 150 KDa. Nesta forma a toxina apresenta pouca potência. A ativação da neurotoxina ocorre quando a molécula de 150 KDa é pouca potência. A ativação da neurotoxina ocorre quando a molécula de 150 KDa é clivada pela protease da bactéria, gerando, desta forma, dois fragmentos polipeptídicos clivada pela protease da bactéria, gerando, desta forma, dois fragmentos polipeptídicos unidos por uma cadeia dissulfídica.unidos por uma cadeia dissulfídica.
MECANISMO DE AÇÃO DA MECANISMO DE AÇÃO DA TOXINA BOTULÍNICATOXINA BOTULÍNICA
O modo de ação fundamental da BTX é inibir a transmissão neuromuscular através do O modo de ação fundamental da BTX é inibir a transmissão neuromuscular através do bloqueio da liberação extracelular de Acetilcolina (Ach). A neurotoxina botulínica ao inibir bloqueio da liberação extracelular de Acetilcolina (Ach). A neurotoxina botulínica ao inibir a liberação da acetilcolina na junção neuromuscular pré-sináptica (Placa motora ou junção a liberação da acetilcolina na junção neuromuscular pré-sináptica (Placa motora ou junção neuromuscular ou junção mioneural – é uma sinapse entre neurônio e músculo esquelético. neuromuscular ou junção mioneural – é uma sinapse entre neurônio e músculo esquelético. A proteína de ligação utilizada nesta sinapse é a SNAP25 – o neurotransmissor liberado é a A proteína de ligação utilizada nesta sinapse é a SNAP25 – o neurotransmissor liberado é a acetilcolina. O receptor é o colinergico nicotínico), ocasiona uma paralisia flácida. O acetilcolina. O receptor é o colinergico nicotínico), ocasiona uma paralisia flácida. O mecanismo da transmissão neuromuscular ocorre quando um potencial de ação mecanismo da transmissão neuromuscular ocorre quando um potencial de ação despolariza a terminação nervosa promovendo a liberação do neurotransmissor: despolariza a terminação nervosa promovendo a liberação do neurotransmissor: Acetilcolina ela é sintetizada no citoplasma a partir de acetil-coa e colina através da enzima Acetilcolina ela é sintetizada no citoplasma a partir de acetil-coa e colina através da enzima catalítica colina acetiltransferase. O neurotransmissor é transportado do citoplasma dentro catalítica colina acetiltransferase. O neurotransmissor é transportado do citoplasma dentro de vesículas por um removedor de prótons. A Acetilcolina é liberada das vesículas de vesículas por um removedor de prótons. A Acetilcolina é liberada das vesículas sinápticas após o influxo de íons cálcio, causando assim a desestabilização da vesícula após sinápticas após o influxo de íons cálcio, causando assim a desestabilização da vesícula após reação com proteínas de fusão associadas à membrana vesicular. Estas proteínas reação com proteínas de fusão associadas à membrana vesicular. Estas proteínas associadas às vesículas , são as VAMPs( vesícula associada a membrana e proteínas). Cada associadas às vesículas , são as VAMPs( vesícula associada a membrana e proteínas). Cada proteína apresenta papel específico no mecanismo de exocitose (é o processo pelo qual uma proteína apresenta papel específico no mecanismo de exocitose (é o processo pelo qual uma célulacélula eucariótica viva liberta substâncias para o fluido extracelular). A sua ação resulta da eucariótica viva liberta substâncias para o fluido extracelular). A sua ação resulta da paralisia dos músculos e se for extensa a paralisia do diafragma pode impedir a respiração paralisia dos músculos e se for extensa a paralisia do diafragma pode impedir a respiração normal e levar à morte por asfixia. Para exercer sua ação a toxina botulínica é absorvida normal e levar à morte por asfixia. Para exercer sua ação a toxina botulínica é absorvida através do trato gastrintestinal atinge a corrente sanguínea e é transportada até os através do trato gastrintestinal atinge a corrente sanguínea e é transportada até os terminais neuromusculares. Se a via de infecção se dá através da pele lesionada, a toxina é terminais neuromusculares. Se a via de infecção se dá através da pele lesionada, a toxina é transportada ao sistema linfático e daí levada aos terminais neuromusculares, onde é transportada ao sistema linfático e daí levada aos terminais neuromusculares, onde é internalizada por um mecanismo envolvendo as vesículas endocíticas/lisossomais, mediado internalizada por um mecanismo envolvendo as vesículas endocíticas/lisossomais, mediado por receptores. por receptores.
Ela bloqueia a transmissão sináptica excitatória e provoca paralisia flácida através de Ela bloqueia a transmissão sináptica excitatória e provoca paralisia flácida através de um mecanismo que se desenvolve em 3 etapas: internalização, redução da ligação um mecanismo que se desenvolve em 3 etapas: internalização, redução da ligação dissulfito e translocação, e inibição da libertação de neurotransmissor.dissulfito e translocação, e inibição da libertação de neurotransmissor.
Quando um potencial de ação alcança o botão terminal de um neurônio pré-sináptico, Quando um potencial de ação alcança o botão terminal de um neurônio pré-sináptico, um canal de cálcio controlado pela voltagem é aberto. A entrada de íons cálcio, Ca2+, um canal de cálcio controlado pela voltagem é aberto. A entrada de íons cálcio, Ca2+, estimula a exocitose de vesículas pré-sinápticas que contém ACh, a qual é estimula a exocitose de vesículas pré-sinápticas que contém ACh, a qual é conseqüentemente liberada na fenda sináptica. Uma vez liberada, a ACh deve ser conseqüentemente liberada na fenda sináptica. Uma vez liberada, a ACh deve ser removida rapidamente para permitir que ocorra a repolarização; essa etapa, a hidrólise, removida rapidamente para permitir que ocorra a repolarização; essa etapa, a hidrólise, é realizada pela enzima é realizada pela enzima acetilcolinesteraseacetilcolinesterase. A acetilcolinesterase encontrada nas . A acetilcolinesterase encontrada nas terminações nervosas está ancorada à membrana plasmática através de um glicolipídeo.terminações nervosas está ancorada à membrana plasmática através de um glicolipídeo.
A ativação dos receptores de ACh pela ligação com o ACh provoca uma entrada de Na+ A ativação dos receptores de ACh pela ligação com o ACh provoca uma entrada de Na+ na célula e uma saída de K+, provocando a desporalização do neurônio pós-sináptico e na célula e uma saída de K+, provocando a desporalização do neurônio pós-sináptico e no inicio de um novo potencial de ação.O bloqueio neuromuscular só ocorre quando no inicio de um novo potencial de ação.O bloqueio neuromuscular só ocorre quando acima de 75% dos receptores da acetilcolina estão bloqueados, enquanto que o retorno acima de 75% dos receptores da acetilcolina estão bloqueados, enquanto que o retorno da paralisia se dá quando 25% destes receptores estão desocupados para ação da da paralisia se dá quando 25% destes receptores estão desocupados para ação da acetilcolina. acetilcolina.
Os Bloqueadores ganglionares bloqueiam os receptores nicotínicos, bloqueando os canais Os Bloqueadores ganglionares bloqueiam os receptores nicotínicos, bloqueando os canais iônicos, não sendo seletivos para o sistema simpático ou parassimpático, tem sido iônicos, não sendo seletivos para o sistema simpático ou parassimpático, tem sido utilizados, mas de modo experimental, e, pouco usados na terapêutica, pois, possui ações utilizados, mas de modo experimental, e, pouco usados na terapêutica, pois, possui ações complexas e imprevisíveis. Geralmente, não são ativos como bloqueadores complexas e imprevisíveis. Geralmente, não são ativos como bloqueadores neuromusculares, e, devido aos múltiplos efeitos colaterais, segundo alguns autores, a neuromusculares, e, devido aos múltiplos efeitos colaterais, segundo alguns autores, a maioria dos fármacos bloqueadores ganglionares são considerados obsoletos.maioria dos fármacos bloqueadores ganglionares são considerados obsoletos.
Bloqueadores ganglionaresBloqueadores ganglionares: : Toxina botulínicaToxina botulínica
AÇÃO DA TOXINAAÇÃO DA TOXINA
USO DA TOXINA BOTULÍNICAUSO DA TOXINA BOTULÍNICA
Nos últimos 20 anos, a toxina botulínica tipo A tem sido usada para o Nos últimos 20 anos, a toxina botulínica tipo A tem sido usada para o tratamento de uma variedadetratamento de uma variedade
de desordens caracterizadas por contração inapropriada e involuntária dos de desordens caracterizadas por contração inapropriada e involuntária dos músculos estriados e lisos.músculos estriados e lisos.
. Esta toxina está aprovada pela FDA para o tratamento de blefaroespasmo . Esta toxina está aprovada pela FDA para o tratamento de blefaroespasmo (contração involuntária dos músculos dos olhos), estrabismo, distonias (contração involuntária dos músculos dos olhos), estrabismo, distonias cervicais (desordem neuromuscular envolvendo a cabeça e o pescoço) e cervicais (desordem neuromuscular envolvendo a cabeça e o pescoço) e recentemente para o tratamento das linhas glabelares e hiperidrose axilar recentemente para o tratamento das linhas glabelares e hiperidrose axilar primária severa.Outros usos da toxina botulínica tipo A que são amplamente primária severa.Outros usos da toxina botulínica tipo A que são amplamente conhecidos, mas não aprovados pela FDA, incluem desordens espáticas conhecidos, mas não aprovados pela FDA, incluem desordens espáticas associadas com injúria ou doença do sistema nervoso central tais como: associadas com injúria ou doença do sistema nervoso central tais como: trauma, derrame, esclerose múltipla, paralisia cerebral e distonias focais trauma, derrame, esclerose múltipla, paralisia cerebral e distonias focais afetando os membros, a face, a mandíbula e as cordas vocais. O tratamento e a afetando os membros, a face, a mandíbula e as cordas vocais. O tratamento e a prevenção das dores de cabeça crônica e dores musculares esqueléticas estão prevenção das dores de cabeça crônica e dores musculares esqueléticas estão emergindo com o uso desta toxina.emergindo com o uso desta toxina.
CONCLUSÃOCONCLUSÃO
Desde que a BTX foi descoberta, tem-se estudado o potencial Desde que a BTX foi descoberta, tem-se estudado o potencial terapêutico desta toxina. Apesar de ser a substância mais tóxica terapêutico desta toxina. Apesar de ser a substância mais tóxica atualmente conhecida, a BTX apresenta-se segura quando utilizada atualmente conhecida, a BTX apresenta-se segura quando utilizada dentro das doses preconizadas para as indicações clínicas e estéticas. O dentro das doses preconizadas para as indicações clínicas e estéticas. O maior obstáculo para o uso da BTX é, sem dúvida, o alto custo do maior obstáculo para o uso da BTX é, sem dúvida, o alto custo do tratamento. Porém, um outro obstáculo vem surgindo, que é a tratamento. Porém, um outro obstáculo vem surgindo, que é a imunorresistência à BTX, que ocorre mais comumente em pacientes imunorresistência à BTX, que ocorre mais comumente em pacientes que utilizam grandes doses do produto ou não respeitam o tempo que utilizam grandes doses do produto ou não respeitam o tempo mínimo de intervalo entre as aplicações. Apesar do grande número de mínimo de intervalo entre as aplicações. Apesar do grande número de indicações clínicas na atualidade, ainda há potencial para uso da BTX indicações clínicas na atualidade, ainda há potencial para uso da BTX em outros cenários, isto deverá ocorre à medida que a compreensão em outros cenários, isto deverá ocorre à medida que a compreensão dos aspectos moleculares da BTX for avançando, bem comos os dos aspectos moleculares da BTX for avançando, bem comos os aspectos patofisiológicos de determinadas patologias que puderen ser aspectos patofisiológicos de determinadas patologias que puderen ser relacionadas ao uso da BTX como tratamento.relacionadas ao uso da BTX como tratamento.
ALUNASALUNAS CÍNTIA ILKA FERREIRA.Ra: 1099474363CÍNTIA ILKA FERREIRA.Ra: 1099474363 JAMYLE HENRIQUES BISPO.Ra: 1099470916 JAMYLE HENRIQUES BISPO.Ra: 1099470916
PERÍODO: 3ºPERÍODO: 3º CURSO: FARMÁCIACURSO: FARMÁCIA PROFESSOR: DANIELPROFESSOR: DANIEL OBRIGADA!!! OBRIGADA!!!
