SYPHILIS 2011

Recommandations diagnostiques et thérapeutiques

Julie Timsit

MST St Louis Paris

Section-MST-SIDA

Quelques rappels

L’Epidémiologie connaitre et déclarer

> 500 cas recensés en 2009 par l’INVSSurtout des hommes , surtout des homosexuels (82%),

40% séropositifsMais évolution : de + en + d’hétéros, de femmes

Transmission par contact, très contagieux

La fellation au moins 50% des Syphilis primaires

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Quelques rappels

La syphilis est due à Treponema pallidum ss pallidum

Aucun examen ne permet à ce jour de différencier les différents sous types de Treponema pallidum (95% homolologie DNA en hybridation) Treponema pallidum subsp.endemicum : bejel

Treponema pallidum subsp. pertenue : pian Treponema carateum : caraté

Les Tréponèmes ne se cultivent toujours pas

Les moyens diagnostiques sont la clinique, l’examen direct (fond noir, PCR à l’avenir) et la sérologie

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• Tout démarre le 1er jour du chancre qui est constant

• Les phases Iaire , IIaire , et IIIaire sont définies cliniquement

• Un tiers des patients infectés feront une Σ II et 10 % une Σ III cliniques

• La majorité des syphilis sont donc latentes

• La séparation en phase précoce (Σ I , II et latente précoce ) et tardive ( les autres ) se fait à UN AN et conditionne à la fois les indications de la PL et la durée du traitement ( 1 ou 3 BBP )

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Le fond Noir

Reste l’examen direct de référence….. Résultat immédiat +++

Les aléas du directnécessite un matériel sophistiqué, un prélèvement parfait,une technicienne entraînée pour une lecture

immédiate

Intérêt en cas de chancre +++ et de lésions secondaires érosives.

Difficile à interpréter en cas de lésions buccales

Sensibilité = 35 à 75%, Spécificité = 100%

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Alors la PCR, l’avenir?

Le génome de T.pallidum a été séquencé en 1998

La PCR T.pallidum peut être utilisée pour rechercher T. pallidum : diverses études sur lésions cutanéo muqueuses, biopsies, sang, LCR…

Principaux gènes utilisés

- Gène Pol A de la polymérase

- Gène tp 47K d’une protéine de membrane ++

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Alors la PCR

Prélèvement local simple, avec un écouvillon sec transporté à température ambiante

Rentable sur les lésions primaires et secondaires érosives

Mauvaise sensibilité dans le sang, le LCR, Bonne sur les prélèvements biopsiques

Résultats différés ++

Permet d’étudier la R aux antibiotiques

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Les Examens sérologiques

Les sérologies de la Syphilis ne sont qu’un reflet indirect de la maladie et sont d’interprétation difficile

Ne différentient pas les tréponématoses entre elles

Ne permettent pas de préciser l’ancienneté de la Syphilis

Ils ne permettent pas de savoir si la maladie est guérie ou non

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Les Examens sérologiques

En défaut toute la phase d’incubation (sujets contact) et au début de la phase primaire

Performants au stade secondaire

Seuls examens pour la Syphilis latente

Seuls les tests non tréponémiques (VDRL, RPR) permettent de suivre l’évolutivité de l’infection et son évolution sous traitement

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Tests de diagnostic sérologique

TPHA : Treponema pallidum Hemagglutination TPPA : Treponema pallidum Particle Agglutination FTA abs : Fluorescent Treponemal Antibody absorption EIA : Enzymo immunoassay

WB : Western BlotILA : Immunoline assayIB : Immuno Blot

TPI :Treponema pallidum immobilisation (test de Nelson)

TNT Test Non Tréponémique

TT Test

Tréponémique

VDRL : Veneral Disease Research LaboratoryRPR : Rapid plasma reagin

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Les tests Tréponémiques

TPHA, TPPA : Tests d’agglutination, technique manuelle, de même sensibilité (TB)

TPPA plus facile à réaliser, résultats plus reproductibles

FTA abs : De moins en moins utilisé Long, subjectif, cher

EIA : Réalisation et lecture automatiséeTrès bonne sensibilité et spécificitéNon quantitatifs (screening)

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VDRL,RPR : Incontournables+++ Technique manuelle, lecture subjective,

non automatisables Semi quantitatifs

Problème de lecture pour les taux faibles

Phénomène de Zone possible

Mais seuls permettent de suivre l’évolutivité de la Syphilis et son évolution sous traitement +++

Les tests non Tréponémiques

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Blot syphilis

Test quantitatif identifie des Ac spécifiques, certains seraient marqueurs de stade ou d ’évolutivité

Aujourd’hui ne permet ni de différencier une syphilis d’une autre tréponématose ni d’affirmer la guérison

Sensibilité et spécificité en cours d’évaluation

Pour l’instant : aucun intérêt en routine, coûteux

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Ig M

SPHA , FTA , EIA , Blot …

Si positif : en faveur d’une syphilis active

Mais très peu sensible

donc :

Aucun intérêt en routine

Guère mieux dans la syphilis neurologique et dans la syphilis congénitale

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La Sérologie

Associe toujours

Un test tréponémique : TPHA, TPPA, EIA se positivent entre 5 à 10 jours après le début du chancre, le titrage, exigé par la nomenclature, est peu utile

Un test non tréponémique : VDRL, RPR se positivent vers le 8e-10e jour du chancre, les titres sont bien corrélés à l’évolutivité de la maladie, maximum 6 à 12 mois après le chancre c.a.d au cours de la Syphilis secondaire et latente précoce

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NomenclatureJO 11 octobre 2005

Dépistage : B202 réactions: VDRL et TPHA/EIA/FTA abs

Titrage : B40 (non cumulable avec le B20) en cas de réaction positive ou dissociée, sur chaque réaction

Test de confirmation des IgG : B180

par immuno-empreinte ou immuno-blot IgG

En cas de sérologie positive recherche des IgM B60

Test de confirmation des IgM : B180 par immuno-empreinte ou immuno-blot IgG

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Evolution du dépistage de la syphilis en France 2007 ( HAS)

Remplacer le TPHA par un EIA, automatisable et plus fiable

mais …

Coût X 3, incompatible avec un B20 ( 5 euros)Et non quantitatifs

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Syphilis primaire

La Syphilis primaire ou CAT devant une ulcération

Herpès génitalHerpes génital

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Etiologie des ulcérations génitales

Etude de 1995-2005

N= 278 : 244 H ( 88%) et 34 F

Etiologies :

syphilis primaire : 98 ( 35%) ( FN+ : 39 )

herpès : 74 ( 27%) ( HSV2 + : 38 )

chancre mou : 8 ( 3%) (aujourd’hui Chlamydia L1,L2, L3)

autres :12 ( 5%)

aucun diagnostic : 91 ( 32%)

1 fois sur 2 le clinicien se trompe, hors herpes typique

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Recommandations diagnostiques Syphilis primaire

Examen clinique

Fond noir si possible,

A l’avenir PCR, les indications seront à préciser

Prélever pour éliminer les autres étiologies

La sérologie peut être en défaut, dissociée, faiblement positive

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Un Dogme

Toute ulcération génitale (anale … buccale) doit être prélevée

Est a priori une syphilis primaire et doit être traitée par une injection de BBP, quels que soient les examens complémentaires pratiqués et leurs résultats +++++

Seule exception : l’herpès génital évident avec vésicules

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Syphilis secondaire «  la grande simulatrice »

6 semaines à 6 mois après le chancre associe :

Des signes généraux : fièvre, syndrome grippal

Des signes cutanés :

1ère Floraison la Roséole

2ème Floraison Syphilides papuleuses visage, tronc, plis paumes et plantes

Lésions muqueuses,

Des manifestations viscérales : adénopathies, hépatite cytolytique ou cholestatique, ostéite, glomérulonéphrite...

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« La grande simulatrice »

Syphilis secondaire

Vous devez ++ chercher les atteintes

OPH : uvéite antérieure, kératite,uvéite postérieure, choriorétinite, névrite optique….

Neurologiques: atteinte méningée fréquente,ORL

Qui ont une incidence clinique et thérapeutique ++

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Recommandations diagnostiques Syphilis secondaires

Examen clinique

Analyse des sérologies : TPHA et VDRL quantitatif

Taux souvent élevés

Attention au phénomène de zone

Examen directe en cas de lésions muqueuses ou érosives

Dépister la Syphilis neurologique +++ PL ou non

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Syphilis latente « la grande dissimulatrice »

C’est une sérologie Syphilitique positive

Sans aucun symptôme clinique

Qui peut correspondre à n’importe quelle phase de la maladie:

Primaire si le chancre passe inaperçu ou est transitoire

post primaire

secondaire asymptomatique,

post secondaire….

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Syphilis latente « la grande dissimulatrice »

1) Confirmer le Diagnostic de Syphilis (analyse des sérologies, contexte….)

2) S’assurer de l’absence de signe clinique et de signe de gravité (OPH, ORL, neuro…)

Examiner les patients

3) Déterminer l’ancienneté de cette Syphilis

< 1 an = latente précoce

> 1 an = Latente tardive

Incidence thérapeutique ++++

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Syphilis précoce et VIH + :

La présentation clinique est en règle régulière : plus de chancres multiples, syphilis I et II concomitantes,

L’atteinte du SNC n’est pas plus fréquente Une étude très discutable: risque accru si

CD4 <350/mm3 et RPR > 32

Sérologies : plus de faux VDRL, de phénomènes de zone, quelques syphilis II à sérologie négative .

Evolution post-traitement du VDRL/RPR est normale +++

Rares études discordantes

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QUAND :

En cas de manifestations OPH, ORL, neurologique

En cas de Syphilis tertiaire active

En cas de non réponse au traitement

Dans les Syphilis tardives chez les VIH+ : VDRL>32 et CD4<350

COMMENT:

> 10 Leucocytes/microlitre

Protéinorachie > 0,5 mg/ml

VDRL + dans le LCR

LA PL

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Dépistage de la femme enceinte

Systématique au premier trimestre

Répété au troisième chez les femmes à risque

Au moment de l’ accouchement

Difficulté d’interprétation des cicatrices sérologiques

Fréquence des faux positifs, sur TNT faire une recherche d’APL

Aucun intérêt des IgM

Mieux vaut traiter en cas de suspicion

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Traitement

Syphilis précoce, c.a.d. primo-secondaire et syphilis latente de moins d’un an d’évolution

- Extencilline 2,4 MUI IM, une seule injection, avec Xylocaïne non adrénalinée 1%, 1cc.

En cas d’allergie à la pénicilline

- Doxycycline: 100 mg x 2 / jour pendant 14 jours, - Pas de Ceftriaxone en cas d’allergie avérée à la péni - Faire les tests allergologiques si possible - Induction de Tolérance à la péni

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Traitement

Macrolides & Azithromycine

Efficaces Mais apparition assez rapide de Résistance mutation A2058G sur le gène 23S du RNA Ribosomal Non recommandés

Réaction d’Herxheimer : fréquente dans la Syphilis précoce, le plus souvent sans gravité. Avertir le patient +++ et prescrire Aspirine ou Paracétamol.

Dépister et traiter les partenaires +++

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Traitement

Syphilis latente tardive, c.a.d sérologique > 1 an ou non datée

Extencilline 2.4 MUI 3 IM à 7j d’intervalle chacune

En cas d’allergie à la pénicilline

- Documenter l’allergie à la péni (tests) - Induction de Tolérance à la péni de préférence- Doxycycline: 100 mg x 2 / jour pendant 28 jours (non recommandée) - Pas de Ceftriaxone en cas d’allergie avérée à la péni

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Traitement

Syphilis tertiaire non neurologique

Même traitement que latente tardive

Prévention d’Herxheimer systématique par Prednisone les 3 premiers jours du traitement

Pas de Doxycycline en cas d’allergie à la péni

Désensibilisation

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Traitement

Syphilis neurologique :

Pénicilline : 20 millions d’unités par jour en perfusion 10 à15 jours + 1 injection d’Extencilline 2,4MUI IM finale

Prévention Herxheimer par prednisone les 3 premiers jours du traitement systématique

Ceftriaxone 2g/j IM ou IV, 14 jours pas mieux

En cas d’allergie à la pénicilline Documenter

Désensibiliser

Section-M ST- SIDA

Traitement

Patients VIH+: Même traitement, Doxycycline déconseillée (précoce?) en cas d’allergie à la péni car efficacité non documentée, préférer la désensibilisation

Femme enceinte :1 injection d’ Extencilline 2,4 MUI

En cas d’allergie à la péni pas de Doxy donc désensibiliser

Prévention de la réaction d’Herxheimer, paracétamol, voire prednisone 1/2mg/kg la veille et les 3 premiers jours

Section-M ST- SIDA

Suivi sérologique des Syphilis traitées

Indispensable, si possible dans le même laboratoire

Sur les tests non Tréponémiques (VDRL), prélevés à J0 du traitement puis à 3, 6 et 12 mois, 24 mois dans les Syphilis tardives

Diminution du titre de 2 dilutions ( titre divisé par 4 ) à 3 / 6 / 12 mois ???

Donner ses résultats au patient +++

Section-M ST- SIDA

Suivi sérologique des Syphilis traitées

Grandes variations individuelles

La négativation du VDRL n’est pas constante même dans la Syphilis précoce

En cas de décroissance insuffisante des taux, même divisés par 4, que faire?

Si re-ascencion des titres de 2 dilutions : re traiter

Section-M ST- SIDA

Bibliographie

• Bradley P. Stoner. Current Contreversies in the Management of Adult Syphilis. CID 2007;44(suppl3) S130-145

• Nicola M. Zetola and Jeffrey D.Klausner. Syphilis and HIV Infection: An Update. CID 2007;44, 1222-1228

• Leah J Balak and Al. Treatment of Syphilis in HIV infected subjects: a systematic review of literature. Sex.Transm.inf.2011, 9-16

• ABREGE MASSON : Les Maladies sexuellement transmissibles, sous la coordination de M.Janier

Une nouvelle stratégie sérologique?

Sérologie avec un test tréponémique IgG automatisable, reproductible… (EIA)

Réaction négativeSyphilis précoce possibleRépéter la sérologie

Réaction positive

Faire un test non Tréponémique (RPR, VDRL )sur le sérum pur et dilué au ¼ et faire un titrage précis si la réaction est positive

Réaction positive Syphilis

Réaction négative

Faire un autre test tréponémique

Réaction négative Réaction positive

Cicatrice sérologiqueSyphilis précoceRépéter la sérologieFaux TT

Faux positif du premier TT souvent transitoireSyphilis précoce D’après A.Bianchi’