PNEUMONIA NECROTIZANTE POR UM ESTRANHO AGENTE ETIOLÓGICO
Morgana Stelzer Rossi Residente de clínica médica do HSPE-SP
Bianca Martins Moura Residente de clínica médica do HSPE-SP
Maria Raquel Soares Pneumologista do Serviço de Doenças Respiratórias do HSPE-SP
Augusto Voltaire do Nascimento Pneumologista do Serviço de Doenças Respiratórias do HSPE-SP
Carlos AC Pereira Diretor do Serviço de Doenças Respiratórias do HSPE-SP
Relato do caso:
Masculino, 69 anos, pardo, ex-policial civil e trabalhava com consertos de carro.
Deu entrada no pronto socorro no dia 03/12/08 com história de aproximadamente 15 dias de: tosse com expectoração amarelada e estrias de sangue associada à dor torácica à esquerda ventilatório-dependente, astenia, dispnéia progressiva e febre intermitente de até 38°C. Referia ainda perda ponderal não quantificada nesse período.
Negava qualquer exposição ambiental e contato com tuberculose
Negava internações e pneumopatias prévias.
De antecedentes pessoais: - hipertensão arterial, em uso de Captopril 25 mg/dia - insuficiência renal crônica em tratamento conservador - ex-tabagista há 10 anos de 100 maços/ano - ex-etilista há 10 meses de 04 garrafas de cerveja/dia
por 15 anos
Ao exame físico: Desidratado (++/4+) e descorado (+/4+). Prótese dentária móvel total. Eupnéico no repouso (FR=20irpm), sons respiratórios preservados sem ruídos adventícios, PA de 120/80mmhg e FC= 88 bpm.
Radiograma de tórax mostrado abaixo.
(03/12/08)
Exames laboratoriais da internação:
03/12/2008
Plaquetas 364.000 TGP 157 U TGO 69 U Hb 11,8 g% Creatinina 2,3 mg/dL GGT 95 U Ht 34,2 % Uréia 218 mg/dL Albumina 2,7 g% Leucócitos 30.300/mm3 RNI 1,23 LDH 381 U Neutrófilos 91,3% FAL 451 U
Foi iniciado levofloxacina IV para tratamento de PAC (ESCORE de gravidade
de 2 pelo CURB-65 ou RISCO MODERADO – classe IV pelos critérios de FINE) e tentativa de investigação etiológica do microorganismo em questão.
No dia 08/12/08 evoluiu com febre, piora da dispnéia e da dor torácica com taquicardia e hipotensão.
Laboratorialmente:
A radiografia de tórax revelou aumento da área de opacificação à esquerda e
áreas de rarefação associadas a derrame pleural – vide abaixo:
08/12/2008 Plaquetas 365.000 Hb 9,8 g% Creatinina 1,2 mg/dL Ht 29,5 % Uréia 48 mg/dL Leucócitos 40.400/mm3 Prot-c-reat 17,8 Neutrófilos 95,2% Lactato 1,5
Gasometria arterial (ar ambiente): pH PaCO2 PaO2 BE Sat 7,43 39,6 49,3 1,5 89,5%
(08/12/08)
Foram colhidas hemoculturas dia 09/12 e trocado esquema o esquema
antibiótico para piperacilina-tazobactan e oxacilina devido à hipótese de pneumonia necrotizante.
Dia 09/12/08 foi realizada broncoscopia com os seguintes achados:
– Presença de secreção amarelada volumosa proveniente do pulmão esquerdo.
– Árvore brônquica esquerda com hiperemia em lobo superior esquerdo cujos óstios lobares e segmentares se acham pérvios, porém com discreta redução do calibre da língula por quantidade considerável de secreção amarelada.
– Houve também sangramento em laivos durante o procedimento. – O brônquio do lobo inferior esquerdo achava-se discretamente reduzido
possivelmente por compressão extrínseca. – Não havia sinais de lesões vegetantes. – Realizada biópsia transbrônquica e colhido lavado bronco-alveolar
(LBA)
Dia 10/12/08, desenvolveu sinais e sintomas de insuficiência cardíaca.
Nova radiografia de tórax evidenciou também aumento do derrame pleural que foi puncionado com os seguintes achados: líquido amarelo-citrino. Exames-cultura não realizada.
Nas amostras de hemocultura não houve crescimento algum.
10/12/2008 Líq pleural Plasma ADA 12 U - LDH 209 U 281 Glicose 146 mg% 116 pH 8,1 - Prot totais 2,2 g% 5,5 CA 125 272 - CEA 0,6 ng/ml -
No LBA:
– Houve crescimento de Streptococcus pneumoniae - 104 UFC/ml (MIC para penicilina = 0, 006 mg/L).
– A sensibilidade à levofloxacina não foi testada. – Pesquisa e cultura para BAAR = negativas
Foi mantida a antibioticoterapia e o paciente segue evoluiu com melhora clínica e laboratorial progressiva.
Últimos exames laboratoriais:
Evolução radiológica:
Questão 1. Todas as afirmativas abaixo em relação a pneumonias e alcoolismo são corretas, EXCETO:
A. O álcool aumenta as glândulas salivares, mas reduz a produção de saliva. B. O acetaldeido, produto do metabolismo do álcool, reduz os batimentos ciliares. C. O álcool inibe a produção do fator de transcrição FN-κB. D. A produção de G-CSF é elevada, elevando o acúmulo de neutrófilos nos
pulmões. E. Alcoolistas produzem resposta imunológica usual após vacinação anti-
pneumocócica.
21/12/2008 Hb 8,4 g% Creatinina 1,1Ht 26,5% Uréia 81Leucócitos 8.860/mm3 Prot-c-reat 1,7Neutrófilos 90,1%
Um estudo nacional abrangente realizado em 2001 registrou taxa de 11,2% de
dependentes de álcool na população geral do Brasil(1). Outra pesquisa realizada no país
mostra prevalência de 12,4% entre pacientes hospitalares(2).
A pneumonia bacteriana é talvez a doença infecciosa mais amplamente
associada com o abuso de álcool. O alcoolismo aumenta três e sete vezes em homens e
mulheres respectivamente, a mortalidade por pneumonia bacteriana comparada com
pacientes controles com pneumonia(3). Os pacientes alcoolistas permanecem mais tempo
internados, tem maior frequência de derrame pleural e necessitam mais frequentemente
atendimento em UTI comparados a pacientes controles(4,5,6). Os pacientes com
pneumonia adquirida na comunidade têm mais frequentemente infecções causadas por
bactérias virulentas, incluindo Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter. Para piorar
ainda mais o problema, os pacientes que bebem excessivamente também fumam mais
frequentemente, sendo os efeitos deletérios destas substâncias aditivos sobre os
mecanismos de defesa pulmonar(7).
Os mecanismos pelos quais o álcool afeta os mecanismos de defesa do
hospedeiro foram resumidos em uma excelente revisão(8). A maioria das pneumonias
resulta de aspiração de secreções da orofaringe contendo o agente agressor. A
imunidade da mucosa oral é crucial como primeira linha de defesa do trato
aerodigestivo. A saliva é um componente importante da defesa da mucosa e contém
diversos agentes bacteriostáticos e citotóxicos. Os alcoolistas têm aumento difuso das
glândulas salivares, mas há menor produção de saliva. Em adição, a saliva dos
consumidores crônicos de álcool tem capacidade de tamponamento ácido defeituosa, o
que leva a doença gengival acelerada. O ambiente facilita a colonização por bactérias
gram-negativas, especialmente K. pneumoniae e o aumento da flora anaeróbica.
O álcool facilita a aspiração de secreções, por redução dos reflexos das barreiras
anatômicas da epiglote e cordas vocais. Ao entrar na arvore traqueobrônquica, o
material aspirado é removido dos pulmões pelo escalador mucociliar. O metabólito
primário do álcool, o acetaldeido, reduz a frequência dos batimentos ciliares. O
acetaldeido é também um componente da fumaça do tabaco.
Patógenos que escapam às defesas proximais das vias aéreas entram nas vias
terminais e alvéolos. Os macrófagos alveolares são responsáveis pela detecção e morte
das bactérias, mantendo a esterilidade do trato respiratório inferior. A ingestão crônica
de álcool prejudica a capacidade fagocítica dos macrófagos alveolares e a produção de
superóxido em resposta a uma carga bacteriana. A interação dos agentes infecciosos
com receptores (Toll) na superfície dos macrófagos desencadeia uma cascata de eventos
intracelulares. Dentre estes a indução do fator nuclear κB resulta em resposta
inflamatória. O etanol inibe preferencialmente o FN-κB, comprometendo assim a
resposta inicial à infecção. Um evento central na iniciação da resposta inflamatória
aguda à infecção no pulmão é a indução de citoquinas inflamatórias. O TNF-α é uma
das citoquinas melhor caracterizadas produzida pelos macrófagos alveolares. Animais
com atividade deficiente de TNF-α têm mortalidade maior quando expostos a cargas
microbianas contendo diversos agentes infecciosos. A liberação do TNF-α é inibida
pelo álcool.
O TNF-α tem papel fundamental no recrutamento de neutrófilos para os
pulmões, através da liberação de quimiocinas, (incluindo IL-8 e Gro-α) que orquestram
o recrutamento destas células da vasculatura. Além disso, defeitos intrínsecos ocorrem
nos neutrófilos como resultado da exposição ao álcool. Os neutrófilos respondem mal
aos estímulos quimiotáticos, tem capacidade prejudicada de se ligar à superfície
endotelial. Alem disso, ao chegar ao local da infecção, os neutrófilos têm menor
capacidade para matar as bactérias devido à capacidade fagocítica anormal, menor
degranulação e menor geração de superóxidos. Em adição, os alcoolistas têm leucopenia
com frequência, por hiperesplenismo ou insuficiência de produção pela medula óssea.
Na presença de infecção o pulmão expressa o fator de crescimento hematopoiético dos
granulócitos (G-CSF), o que é inibido pelo álcool. A administração de G-CSF em
pneumonias poderia acelerar a melhora, mas a mortalidade não foi diminuída em um
estudo(9). Alcoólatras leucopênicos, entretanto, constituíram apenas 15% da amostra
neste estudo.
Os alcoolistas crônicos são leucopênicos, particularmente aqueles com doença
hepática alcoólica. Alem disso, as células T mostram uma resposta reduzida a
estimulação por mitógenos e respostas de hipersensibilidade tardia prejudicada. A
incidência aumentada de infecção por M. tuberculosis é um exemplo claro de infecção
pulmonar resultante, pelo menos parcialmente dos defeitos na imunidade mediada por
células observada nestes pacientes.
As defesas pulmonares contra bactérias comuns dependem também da
imunidade intacta de células T. A produção de IFN-γ, IL-12 são necessários para as
defesas contra estas bactérias. Por outro lado, o álcool eleva os níveis de IL-10, uma
citoquina anti-inflamatória. A IL-17 é uma citoquina que serve de elo entre a imunidade
inata e a adaptativa porque ela estimula a produção de quimiocinas e citoquinas que
promovem a inflamação neutrofílica. A intoxicação crônica pelo álcool inibe a reposta
pulmonar da IL-17 em animais infectados com K. pneumoniae. No futuro o uso da IL-
17 como um agente imunoestimulador poderá ser possível.
Defeitos na imunidade humoral também podem resultar do abuso do álcool.
Uma leve redução nos linfócitos B circulantes ocorre, o que se acentua na presença de
lesão hepática. A despeito do número elevado de células B, alcoolistas com doença
hepática tem níveis circulantes elevados de IgA, IgM e IgG. Em contraste, análise do
líquido de lavagem bronco-alveolar mostra redução das concentrações de IgG. A
reposição de imunoglobulina reduz o risco de infecção. Devido a que o S. pneumoniae
permanece o agente etiológico mais comum nos alcoolistas, vacinação anti-
pneumocócica é recomendada. O alcoolismo não impede a resposta sorológica à vacina
pneumocócica. Estes resultados podem refletir o fato de que esta preparação não requer
a participação das células T. Vacinas pneumocócicas conjugadas a proteínas, como a
Prevnar®, necessitam a participação das células T para produção dos anticorpos. Sua
eficácia deve ser testada, antes de ser usada nesta população.
As alterações nos mecanismos de defesa induzidos pelo álcool são sumarizados
no quadro abaixo:
Resposta correta Questão 1. D
Questão 2. Pneumonia pneumocócica não resulta em lesões pulmonares cavitárias
A. Certo
B. Errado
O abuso do álcool aumentou o risco de infecção por S. pneumoniae em uma
análise prospectiva de 1347 pacientes internados com PAC(6). A associação entre S.
pneumoniae e alcoolismo se aplicou tanto a alcoolistas atuais (ingestão diária de álcool
> 80 g/dia em homens ou > 60 g em mulheres) e antigos usuários de álcool (≥ 1 ano de
abstinência). Abscesso pulmonar, pneumonia necrotizante, e gangrena pulmonar
representam a progressão das infecções pulmonares supurativas que resultam em
destruição do parênquima pulmonar e formação de cavidade. Os abscessos pulmonares
são usualmente associados com aspiração de secreção oral. Os abscessos são
primariamente infecções por anaeróbios, mas aeróbios tais como Klebsiella pneumoniae
e S. aureus podem às vezes ser a etiologia.
Bartlett e Finegold em 1974(10) relataram a etiologia determinada por aspirado
transtraqueal em 45 casos de abscesso pulmonar e 28 casos pneumonia, e encontraram
S. pneumoniae em 4,4 e 7,1% dos casos. Infecções mistas com anaeróbios foram
observadas. Em uma revisão feita da literatura em 1999, 32 casos de abscesso pulmonar
pneumocócico tinham sido relatados(11). Em 1980 4 casos de pneumonia cavitária
devido ao S. pneumoniae confirmado por hemoculturas foram relatados e a literatura até
então publicada foi revista(12).
Em 1984, 4 casos de pneumonia pneumocócica bacterêmica com cavitação
foram relatados(13). Em três dos quatro casos havia escarro fétido indicando infecção
associada por anaeróbios. Todos eram alcoolistas.
Como relatado acima, o S. pneumoniae raramente produz necrose do
parênquima pulmonar. O pneumococo tipo 3 é considerado classicamente como o
sorotipo mais comumente responsável pela maior incidência da formação de abscessos
pulmonares. Culturas para anaeróbios não foram solicitadas no presente caso, mas o
paciente não tinha dentes em mau estado, o que é o habitual nestes casos, nem escarro
fétido. Contudo, escarro fétido é observado apenas na metade das infecções por
anaeróbios.
Concluindo, apesar de o pneumococo ser considerado agente raro das
pneumonias necrotizantes, deve sempre ser considerado no diagnóstico diferencial
dessas entidades, na presença de fatores predisponentes.
Resposta correta: Errado
Questão 3. Assinale a alternativa correta em relação ao uso de antibióticos no tratamento da pneumonia pneumocócica:
A) As atuais definições de sensibilidade à penicilina para o S pneumoniae tem alto valor preditivo clínico na pneumonia pneumocócica.
B) A resistência do S pneumoniae à penicilina no Brasil situa-se em torno de 30%. C) A resistência do S pneumoniae ao levofloxacino situa-se em torno de 15%. D) Em casos de pneumonia pneumocócica bacterêmica, o uso de antibióticos
associados parece resultar em melhor desfecho clínico.
A resistência antimicrobiana nas bactérias patogênicas pode ser definida de duas
maneiras: primeiro com referência à população normal de bactérias que existe antes da
exposição ao antimicrobiano e secundariamente em termos de desfechos clínicos
adversos relacionados à infecção não controlada se um paciente recebe aquele
antimicrobiano. Resistência microbiológica é definida pela presença de um mecanismo
de resistência mutacional ou adquirida à droga em questão. Um isolado bacteriano pode
ser caracterizado como microbiologicamente resistente aplicando-se um ponto de corte
a um sistema teste fenotipicamente definido (por exemplo, uma determinação do MIC).
Estes pontos de corte não irão mudar com as circunstâncias clínicas. Em contraste, a
resistência clínica é definida por um nível de atividade antimicrobiana associada com
uma alta probabilidade de falha terapêutica. Novamente, um organismo pode ser
definido como clinicamente resistente usando-se um ponto de corte, como o MIC(14).
As atuais definições de sensibilidade à penicilina do pneumococo têm pouco
valor clínico preditivo na pneumonia pneumocócica. Diversas revisões têm questionado
os pontos de corte estabelecidos para caracterizar resistência, assinalando a falta de
correlação entre a sensibilidade à penicilina e os resultados clínicos e microbiológicos.
Isto naturalmente não afirma que não há nenhuma relação entre o MIC para a penicilina
e a evolução clínica. Isto indica que os pontos de corte clínicos estão incorretos, tendo
sido estabelecidos há mais de 40 anos, quando o S pneumoniae com MICs elevados à
penicilina foram inicialmente descritos. Entretanto, MICs de 4 mg/L foram associados
de maneira significativa com maior mortalidade em estudo de mais de 5000 pacientes
(14). Na maioria dos estudos clínicos, cepas de S pneumoniae isoladas de pacientes com
pneumonia pneumocócica tem MICs para a penicilina ≤2 mg/L, e estes estudos não tem
demonstrado qualquer impacto da falta de sensibilidade à penicilina sobre a
mortalidade, internação em UTI, tempo para defervescência da febre, resistência,
frequência de complicações supurativas. Isto foi novamente demonstrado em um estudo
brasileiro recente realizado em crianças(15).
Entretanto, uma metanálise relatou maior mortalidade em portadores de
pneumonia pneumocócica de comunidade com agentes isolados não-suscetíveis à
penicilina (MIC ≥0,12 microg/ml) em comparação aos pneumococos sensíveis(16). A
razão de chance foi de 1,37 (IC 95% 1.05–1.78), para os seis estudos que ajustaram para
a idade, comorbidades e gravidade da doença. Entretanto, a exclusão de um estudo que
tinha um componente de coorte retrospectiva, tornou o risco não significante (OR=1,28,
IC95% 0,98-1,68).
Embora as taxas de resistência microbiana entre as cepas de S pneumoniae e H
influenzae tenham aumentado significativamente em diversos países nos últimos anos, a
maioria dos estudos feitos no Brasil relata resistência relativamente baixa entre estes
patógenos. Em um estudo brasileiro cepas de S pneumoniae com MIC à penicilina ≥2
microg/ml foram detectados em 7,5% dos isolados. No geral, 77,8% das cepas de S
pneumoniae foram considerados suscetíveis (MIC ≤0,06 microg/ml). Cepas com MICs
≥4 microg/ml para ceftriaxona foram observadas em 0,5% dos casos. As
fluoroquinolonas, levofloxacina e gatifloxacina foram ativas contra 99,8% dos
isolados(17).
Um outro assunto conflitante é a vantagem potencial do uso de combinação de
antimicrobianos no tratamento de pneumonia pneumocócica bacterêmica, mesmo na
presença de isolados sensíveis plenamente à penicilina. Pacientes com pneumonia
pneumocócica bacterêmica tem maior mortalidade, sendo os hospedeiros em geral mais
comprometidos. Um grande estudo observacional prospectivo realizado em 844
pacientes adultos com pneumonia pneumocócica bacterêmica de 21 hospitais em 10
países mostrou uma redução dramática na mortalidade em 14 dias em pacientes
criticamente doentes tratados com uma combinação de antibióticos (23,4 vs 55,3%)(18).
A resistência microbiana à mono ou à terapia de combinação não influenciou os
resultados. Contudo, diversas limitações, como apontado pelos autores, foram
observadas neste estudo, que não pode ser tido como conclusivo. Outros estudos
retrospectivos mostraram resultados semelhantes, porém um estudo de 2007 encontrou
maior tempo de internação nos pacientes com pneumonia pneumocócica bacterêmica
tratados com regime combinado, após ajuste para a gravidade do quadro(19). Estudo
prospectivo é necessário para esclarecer esta polêmica.
Resposta correta: D
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