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Dr. Mario Alberto Jimenez Carrillo Residente de tercer año de Medicina Interna

NEFROPATÍA LÚPICA-GENERALIDADES-

INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIALCENTRO MÉDICO NACIONAL DE OCCIDENTE

UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD No. 145HOSPITAL DE ESPECIALIDADES “LIC. IGNACIO GARCÍA

TELLEZ”DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA

“POR LA ATENCIÓN INTEGRAL DEL ADULTO”

Introducción

Clasificación histológica de la nefritis lúpica

Patogénesis

Manifestaciones clínicas

Tratamiento

Pronóstico

AGENDA

El LES es una enfermedad autoinmune que puede afectar esencialmente

cualquier órgano o tejido

Enfermedad autoinmune prototipo

Una de las manifestaciones mas severas es la Nefritis

Lúpica

Causa importante de morbilidad y mortalidad

Enfermedad renal, o toxicidad por

inmunosupresores

INTRODUCCIÓN

A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194

Datos epidemiológicos limitados

• Incidencia: 0.4/100 000 habitantes• Prevalencia: 4.4/100 000 habitantes

Tercera y cuarta década de la vida (poco mas tardío en descendientes europeos)

LES de inicio juvenil: 50-80%

LES de inicio tardío: < 30%

INTRODUCCIÓN


Puede ser la primera manifestación de LES

Comúnmente ocurre en el primer año de diagnóstico; casi siempre dentro de los primeros 5 años

Prevalencia ajustada a edad por etnias:

• Blancos: 3.5/100 000 habitantes• Indoasiáticos: 13.3/100 000 habitantes• Afrocaribeños: 64.6/100 000 habitantes• Chinos: 66.7/1 000 000 habitantes

Descendencia africana predictor independiente para desarrollar enfermedad renal

Relación H:M??

INTRODUCCIÓN


GLOMERULONEFRITIS

Lesiones vascularesLesiones tubulointersticiales

CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA NEFRITIS LÚPICA

• Amiloidosis renal• Glomeruloesclerosis focal y

segmentaria• Enfermedad de cambios mínimos• Nefropatías por IgA e IgM• Glomerulitis necrotizante• Nefritis tubulointerstcial inducida por

AINE´s

Otras nefropatías

“Clinical features of systemic lupus erythematosus”, en Gary S. Firestein et al. Kelley´s Textbook of Rheumatology. Ed. Elsevier Saunders. 9a edición, 2013. pp. 1288-1292.

Glomerulonefritis

• Depósitos de complejos inmunes e infiltrado inflamatorio

• Patrón relacionado con el sitio de depósito de complejos inmunes

Enfermedad tubulointersticial

• Hasta en 66% de los especímenes de biopsia

• Puede ocurrir en ausencia de glomerulonefritis

• Infiltrado inflamatorio, daño tubular y fibrosis intersticial

• Predictor de pobre pronóstico a largo plazo

Lesiones vasculares

• “Vasculopatía lúpica”

• Microangiopatía trombótica

• Esclerosis vascular inespecífica

• SAAF


“Clinical features of systemic lupus erythematosus”, en Gary S. Firestein et al. Kelley´s Textbook of Rheumatology. Ed. Elsevier Saunders. 9a edición, 2013. pp. 1288-1292.

Evidencia de daño renal por biopsia 90% de los pacientes

Manifestaciones clínicas 50% de los pacientes

Síndrome nefrítico o nefrótico

Edema, síntomas constitutivos, proteinuria, hematuria, disminución de función renal, alteraciones en perfil de lípidos, hipertensión

La presentación clínica no se correlaciona bien con los hallazgos histológicos



Clasificación de la OMS

Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad

de Patología Renal (ISN/RPS)

Exclusivo para patología glomerular


Indicaciones para biopsia renal• Proteinuria de reciente inicio o que empeora• Lesión renal aguda• Falta de respuesta al tratamiento• Recurrencia posterior a tratamiento



ISN/RPS I y II

ISN/RPS III y IV

ISN/RPS V

ISN/RPS VI

Pérdida de tolerancia• Producción de numerosos autoanticuerpos antígenos

nucleares• Expresión de autoantígenos lúpicos en cuerpos apoptóticos,

apoptosis incrementada, depuración deficiente de cuerpos apoptóticos

• Nucleosomas apoptóticos (cromatina) inmunógenos iniciales

PATOGÉNESIS

• Estabiliza la estructura del nucleosoma• Induce la maduración de células dendríticas• Liberación de citocinas inflamatorias de macrófagos

por medio de TLR-2

High morbility group box 1(HMGB1)


PATOGÉNESIS

Depósito o formación de

complejos inmunes

Activación del complemento y de

receptores Fcγ (FcγR)

C1, C2, C4 Anticuerpos anti-C1q

PATOGÉNESIS


“Nefritis silente”

• Depósitos inmunes renales con histología normal con microscopía con luz• Anomalías histológicas sin manifestaciones clínicas

Los antígenos nucleares son los mas fuertemente implicados en la patogénesis de la NL• Anti-DNA, cromatina, histona, SSA, SSB, y ribonucleoproteína

Anticuerpos anti-DNAds

• Característico de LES y el anticuerpo específico mas estudiado• Se encuentra mas frecuentemente y a mayores títulos en pacientes con afección

renal• IgG más patogénico que IgA o IgM• La capacidad para predecir reactivaciones renales permanece controversial

PATOGÉNESIS


¿Cómo se depositan los anti-DNAds y otros autoanticuerpos en riñón?

Reactividad cruzada con moléculas de la matriz extracelular de la MBG (Laminina, Colágena tipo IV, Heparán Sulfato)

Proteínas intracelulares (α-actinina-4 y Miosina)

Existe evidencia de afección renal en ausencia de anticuerpos anti-DNA, ANA´s, y antinucleosomas anti-C1q

PATOGÉNESIS


• EJE INTERFERÓN TIPO 1• Diferenciación de monocitos a células dendríticas• Activación de células dendríticas mieloides

inmaduras• Activación de células T autorreactivas • Producción de autoanticuerpos por células B

autorreactivas

Mecanismos de

amplificación

PATOGÉNESIS


Células dendríticas mieloides activadas

Células T CD8+

Células T citotóxicas efectoras

Producción de autoantígenos

Presentación a células dendríticas

PATOGÉNESIS

La asociación entre la expresión de genes inducidos por IFN tipo 1 y la aparición de enfermedad renal activa resulta controversial


RNA o DNA endógeno a manera de complejos inmunes puede inducir la producción de IFNα por células dendríticas plasmacitoides• Complejos inmunes con RNA TLR7• Complejos inmunes con DNA TLR9• Dependen de la presencia de HMGB1 en los complejos

Inhibición de TLR7 y 9 reducen la expresión de genes regulados por IFN y restauran sensibilidad a glucocorticoides

Expresión glomerular y tubulointersticial de TLR9 correlación??

PATOGÉNESIS


PATOGÉNESIS

Células T productoras de IL-17

• IL-17A e IL-17F• Respuesta inmune adaptativa a bacterias y hongos;

autoinmunidad• Producción por células Th17• El incremento de células productoras y los niveles en

suero de IL-17 e IL-23 se correlaciona con la puntuación en SLEDAI-2K

• IL-17 e IL-23 se detecta en 80% de las biopsias renales, principalmente en la región tubulointersticial

PATOGÉNESIS


Correlación con estructuras glomerulares

• Mesangio sin sintomatología• Proliferativa Síndrome nefrítico• Membranosa Síndrome nefrótico

MANIFESTACIONES CLÍNICASHallazgo % de pacientes con

nefritisProteinuria 100

Síndrome nefrótico 29-65

Cilindros granulares 30

Cilindros eritrocitarios 10

Hematuria microscópica 80

Hematuria macroscópica 1-2

Función renal disminuida 40-80

Rápida disminución de la función renal

30

Lesión renal aguda 1-2

Hipertensión arterial 15-50

Hipercalemia 15

Anomalías tubulares 60-80Gonzalez-Naranjo et al. Nefropatía lúpica. Presentación clínica, clasificación y tratamiento. Rev Colomb Reumatol. 2006; 13(14):

307-333.Cameron JS. Lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 1999; 10:

413-424

• Biopsia renal que demuestre glomerulonefritis mesangial, proliferativa, o membranosa

• Disminución del 30% de la depuración de creatinina en un año

• Proteinuria mayor de 1 gramo en orina de 24 horas

• Sensibilidad >95%

Criterios de

Wallace y

Dubois

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

NL clase I• Sin evidencia clínica de enfermedad renal• Excelente pronóstico

NL clase II• Mínima evidencia clínica de compromiso renal• 25% no presentan anomalías urinarias• Hipertensión poco frecuente y de fácil control• Hasta 50% pueden tener proteinuria menor a 1g/24 horas• Hematuria microscópica


Gonzalez-Naranjo et al. Nefropatía lúpica. Presentación clínica, clasificación y tratamiento. Rev Colomb Reumatol. 2006; 13(14): 307-333.

NL clase III• Evidencia clínica de compromiso renal• Hematuria y/o proteinuria aislada• Síndrome nefrótico entre 25-30%• Hipertensión y sedimento urinario activo• Elevación de creatinina en suero (1/4 de los pacientes)

NL clase IV• Enfermedad sistémica activa• Síndrome nefrótico en 50-90%• Sedimento urinario activo• Hipertensión arterial e insuficiencia renal en 82%



NL clase V• Síndrome nefrótico • Proteinuria en rango nefrótico en 60-70%• Proteinuria menor a 3g/día en 40%• Se asocia a bajos índices de deterioro de la función renal• Riesgo para eventos cardiovasculares y tromboembólicos

NL clase VI• ERC severa e hipertensión arterial• Hematuria microscópica y bajos niveles de proteinuria

crónica




Guillermo Ruiz-Irastorza et al. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica. Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35.

Depósitos inmunes

subendoteliales

Proteinuria pesada e

insuficiencia renal


Depósitos inmunes mesangiales o subepiteliales

Bajos índices de deterioro renal


GENERALIDADES TERAPÉUTICAS Corticoides Uso de corticoides orales en las dosis

y tiempos menoresPulsos intravenosos de MTPDosis de mantenimiento no <5mg/día

Hidroxicloroquina Indicado en todos los pacientes

Antiproteinúricos Bloqueadores del sistema RAAPérdida de peso

Riesgo cardiovascular e hipertensión arterial

Evaluación de riesgo cardiovascularMedidas no farmacológicas y farmacológicasControl de presión arterial

TRATAMIENTO


Gastroprotección

• En enfermedad ulcerosa o hemorragia gastrointestinal previa

Protección ósea

• Suplementos de calcio y vitamina D (Tx corticoides)

• Bisfosfonatos en >50 años

• Determinación regular de niveles de vitamina 25(OH)-D3

• Prevención de hiperparatiroidismo secundario

Protección ovárica y anticoncepción

hormonal

• No sobrepasar dosis acumulada de CFM de 10g.

• Análogos de GnRH para preservar función ovárica

• Evitar anticonceptivos con contenido estrogénico

Vacunaciones y profilaxis infecciosa

• Completar calendarios de vacunación

• Evitar vacunas de virus vivos o atenuados

• Adelantar vacunación en pacientes con agentes biológicos

TRATAMIENTO


NL clase I

• Manifestaciones extrarrenales

NL clase II

• Manifestaciones extrarrenales (<1g/día)• Corticoesteroides e inhibidores de calcineurina (>3g/día)

NL clase III y IV

• Fase de inducción remisión precoz del brote inicial y evitar la evolución a cronicidad (3-6 meses)• Fase de mantenimiento evitar el desarrollo de brotes renales (~ 2 años)

TRATAMIENTO

National Kidney foundation. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney International Supplements (2012) 2.

•Inducción: corticoesteroide + CFM/MMF•Mantenimiento: dosis bajas de corticoesteroide + AZT/MMF/inhibidores de calcineurina

NL clase III y IV

•Manifestaciones extrarrenales corticoide + inmunosupresor•Función renal normal y proteinuria en rango no nefrótico antihipertensivos y antiproteinúricos

NL clase V

•Manifestaciones extrarrenalesNL clase VI

TRATAMIENTO

National Kidney foundation. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney International Supplements (2012) 2.

Aprox. 50% de pacientes con NL proliferativa presentan respuesta

clínica en 6 meses

Remisión parcial o completa

60-90%

Respuesta similar en NL membranosa

Las recaídas en pacientes que logran una respuesta clínica

completa son comunes

PRONÓSTICO


•Falla en lograr una respuesta completa•Persistencia de complemento bajo después del tratamiento•Mayor tiempo en lograr remisión•Demora en el inicio del tratamiento•Descendencia africana

Predictores de actividad

renal

PRONÓSTICO

40% de los pacientes con NL proliferativa presentarán un brote de actividad

Media de tiempo para brote renal 32-79 meses

Inducción de remisión en exacerbación renal en solo un tercio de los pacientes


PRONÓSTICO


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