CaptuloNo.16:Metabolismodelpidos

La principal fuente de energa de nuestro cuerpo proviene de los carbohidratos. Sin embargo, en ciertas ocasiones, cuando

nuestrasreservasdecarbohidratosseacaban,tenemosquerecurriraloscidosgrasoscomofuentedeenerga.

Existen3fuentesdecidosgrasosparaelmetabolismodeenerga:

a. Lostriglicridosdeladieta

b. Lostriglicridossintetizadosenelhgadocuandolasfuentesdeenergainternassonabundantes

c. Lostriglicridosalmacenadoseneltejidoadiposo.

Triacilglicerol Glicerol cidosgrasos

Lostriglicridosdeladietavienendelasgrasasdelacomidaqueingerimos.Ladegradacindelostriglicridosqueingerimos

ocurrecuandolacomidaparcialmentedigeridaingresaalintestinodelgado.

Cuandolasfuentesdecomidaexcedenlasnecesidadesinmediatasdeenergadelcuerpo,

elexcesodeenergaesmetabolizadoyalmacenadocomotriglicridosde ladietaen las

clulas grasas. La comida viaja al estmago donde es degradada a sus componentes

mnimos,lostriglicridos.Estamolculasluegoviajanalintestinodelgadodondelassales

biliaresdelavesculabiliaremulsificanlasgrasasparaformarmicelas.

Los triacilgliceroles forman micelas (Figura No.1) con

ncleosnopolaresyestnrodeadasdelassalesbiliares

durantelasolvatacin.LosgruposRdelostriacilglicerolessonnopolares,porloqueapuntan

alcentrode lasmicelas. Lasmicelascontinansiviajea travsdel intestinodelgadodonde

unaenzimallamadalipasapancreticadegradalostriacilglicerolesencidosgrasosyglicerol.

Enlasparedesdelintestinodelgadolostriacilglicerolessonempacadosconapoprotenasy

colesterolencomplejossolublesenelplasmasanguneodenominadosquilomicrones.Estos

quilomicronessemuevenatravsdelamembranadelvasosanguneohaciaeltorrente

sanguneo.Losquilomicronesviajanatravsdeltorrentesanguneoypuedentenerdos

destinos(FiguraNo.2):

a. Puedenviajaralosadipositosparasualmacenamiento.

b. Puedenviajaralmsculoparasudegradacinaenerga.

FiguraNo.1Micelas

FiguraNo.2

Destinodeltriacilglicerol

Paraelalmacenajedegrasaenlosadipositos,eltriacilglicerolesescindidoenlapareddelvasosanguneoporlalipoprotena

lipasa en cidos grasos y glicerol. Estos componentes viajan hacia dentro de la clula adiposa, y son almacenados como

triacilglicerolesenformadegotasdegrasa.Enelcasodequelapersonaseejercitedespusdecomer,lagrasadeladietasera

utilizadaporlasclulasmuscularescomoenerga.

Enelejerciciointenso,lasreservasdeglucgenoseacabanrpidamente,porloqueelcuerpodebederecurrirasusreservas

deenergaalmacenadaenformadegotasdegrasaenlosadipocitos:

Metabolismodeloscidosgrasosanivelmolecular

Los triacilgliceroles en la comida no son solubles en agua. En

consecuencia, las sales biliares como el colato y glicocolato deben

solvatarlas para hacerlas ms accesibles a enzimas solubles en agua

comolaslipasas.Lassalesbiliaresrodeanloscidosgrasosnopolaresy

orientansusgruposhidrofbicoscargadoshacia lasmolculasdeagua

circundantes, aumentando drsticamente la solubilidad de los

triacilgliceroles.

Unavez solvatados, losenlacessterquemantienenunidos loscidos

grasos al esqueleto de glicerol se rompen por medio de enzimas

denominadas lipasas. Esto se lleva a cabo en el intestino delgado. Los

cidosgrasosyelglicerolsonreabsorbidosenlamucosaintestinal.

En la mucosa intestinal, los cidos grasos y el glicerol son resintetizados a triacilgliceroles. Luego son combinados con el

colesterol de la dieta y protenas especiales para formar agregados denominados, quilomicrones (Figura No.3) . Los

quilomicronessontransportadosatravsdeltorrentesanguneoalosadipocitosomiocitos.Loscidosgrasosalmacenadosen

los adipocitos pueden ser liberadosms adelante y transportados por el torrente sanguneo a losmiocitos por la albmina

srica.

Epinefrinay/oglucagnsalendel

torrentesanguneoyseunenalamolcula

receptoradelamembranacelulardeladipocito.

EstopermitequelaadenilatociclasaconviertaATPen

AMPc.

ElAMPcseuneaunprotenkinasayla

acWva.

Laproteinakinasaahoraacivada

procedeaunirsealatriacilglicerollipasa

acWvndola.

UnavezacWvada,latriacilglicerollipasaescapazderomperlostriacilglicerolesensuscomponentesde

cidosgrasos.

Lasmolculasdecidosgrasossonrecogidasporla

albminasricaeneltorrentesanguneo.

Laalbminasricaviajaatravsdelosvasossanguneosyliberalasmolculasdecidosgrasosalosmiocitosconformesusnecesidades.

FinalmenteloscidosgrasospasanporunprocesodeoxidacinqueliberaCO2yATP

paraelusodelmiocito.

FiguraNo.3

Quilomicrneneltorrentesanguneo

Liplisis:Oxidacindecidosgrasos

Loscidosgrasosseoxidanporunarutaquelosdegradaen2carbonosalavez.Losfragmentosdedoscarbonossetransfieren

alacoenzimaAparaformaracetilCoAyelrestodelcidograsovuelveaentraralarutaoxidante.Ahora,recordemosquelos

cidosgrasospuedenexistirdedistintasmaneras,yporlotantopuedenseroxidadosdedistintasmaneras,quesonlaalfa,beta

yomegaoxidacin.

Antesdeoxidarlamolculadecidograsopropiamente,esnecesarioactivarlayesteprocesosedadelasiguientemanera:

Betaoxidacindeuncidograsosaturadodecadenapar

Senombresedebeaqueduranteesteprocesoseoxidaeltomodelcarbonodelcidograso.La

oxidacindelcidograsosedivideendosetapas:unadeactivacindeloscidosgrasosyotrade

degradacindelosfragmentoscondoscarbonos(comoacetilCoA).ElNADH+Hyelubiquinolque

seproducendurantedichaoxidacin sepuedenoxidar con laCTE, y el acetilCoApuedeentrar a

ciclodeKrebsrespectivamente.

ElacetilCoAsepuedeoxidartotalmenteenelciclodeKrebsparaproducirenerga,quepuedeser

utilizada en otras rutas bioqumicas. Los tomos de carbono de los cidos grasos se pueden usar

tambin como sustratos para la sntesis de los aminocidos, ya que varios de los compuestos

intermediosenelciclodeKrebssedesvanarutasdebiosntesisdelosaminocidos.

Cadarondadelabetaoxidacinconsisteen4reaccionescatalizadasporenzimas(FiguraNo.4).Cada

rondageneraunamolculadeQH2,unadeNADH+H+,unadeacetilCoAyunamolculadeacil

CoAgraso,dostomosdecarbonomscortaquecuandolamolculainicienlaronda.

Enlamembranaexternadela

mitocondriaseleagregaCoAala

molculadecidograsopormediodeleenzimaAcilCoA

sintetasa.

EsteprocesouWlizaATPquesehidroliza

aAMP+Pi.

LapirofosfatasahidrolizaesaPia2PPiobteniendoenerga

enelproceso.

Ahoraenelespaciointermembranasenecesitadeunaenzimaque

transporteelacilCoAhacialamatriz

mitocondrial.

Dichoprocesoesrealizadoporla

enzimaCat1,lacualtransereuna

molculadecarniWnaalacilCo,liberandolamolculadeCoA.

Ahora,lamolcularecinformadadeacilcarniWnapuede

atravesarlamembrana

mitoconrdialinternaporlacarniJnaacil

carniJnatransferasa.

DichaenzimabombeaunmolculadecarniWnahaciael

espaciointermembranaporcadamolculadeacilcarniWnaquedejapasarala

matriz.

LuegolamolculadeacilcarniWna

reaccionaconlaenzimaCat2querealizalareaccin

inversaquelaCat1:liberalamolculadecarniWnayformanuevamenteacil

CoA.

FiguraNo.4Betaoxidacin

Reaccionesdelabetaoxidacin

(Figura No.5) La

primera reaccin de la

beta oxidacin toma

como sustrato a la

molcula de acilCoA.

Pormediodelaenzima

acilCoadeshidrogenasa

catalizalaformacinde

un doble enlace entre

los carbonos 2 y 3 del

grupo acilo, formando

trans2enolCoA.

Cuando se forma el

doble enlace, los

electrones del acilCoA

graso se trasnfieren al

grupo prosttico FAD+

de la acilCoA

deshidrogenasa, y

despus a otro grupo prosttico FAD+, unido a una protena coenzima hidrosoluble y mvil denominda flavoprotena de

transferenciadeelectrones(ETF).AcontinuacinloselectronespasanalaQH2(ubiquinol)enunareaccincatalizadaporlaETF

ubiquinonaoxidorreductasa.Estaenzimaestembebidaenlamembrana,yelQH2delaoxidacindeloscidosgrasosentraala

reservadeQH2,quesepuedeoxidarporelsistemadetransportedeelectronesasociadoamembrana.

Elsegundopasoesunareaccindehidratacinen lacualseaadeaguaa latrans2enolCoAproducidaenelprimerpaso,

paraformarelismeroLdela3hidroxiacilCoA.Laenzimaesla2enolCoAhidratasa.

EltercerpasoesunasegundaoxidacincatalizadaporlaL3hidroxiacilCoAdeshidrogenasa.Estareaccinesdependientede

NAD+,porquelosequivalentesqueresultan(NADH+H+)sepuedenusarenformadirectaenrutasdebiosntesis,osepueden

oxidarconelsistemadetransportedeelectronesasociadoamembrana.

Porltimo,enelpaso4,elgruposulfhidrilodelaHSCoA,atacaalcarbonocarbonlicodela3cetoacilCoAenunareaccinde

escisindebilisis,catalizadapor la3cetoacilCoAtiolasa.La liberacinde laacetilCoAdejaunamolculadeacilCoAgraso

acortada en 2 carbonos. Estamolcula de acilCoA es sustrato para otra ronda de las 4 reacciones, y la espiralmetablica

continahastaquetodalamolculasehayaconvertidoenacetilCoA.

Lastresprimerasreaccionesdeoxidacindeloscidosgrasossonparalelas,qumicamente,alostrespasosdelciclodeKrebs:

Oxidacindeungrupoetileno(comoenelsuccinato)paraformarunaunidadcon3carbonosquecontieneungrupocarbonilo

(comoeneloxalacetato).Lospasossonlasreaccionesinversasalasdelarutadesntesisdeloscidosgrasos.

FiguraNo.5Betaoxidacindecidosgrasossaturados

Sntesisdeloscidosgrasosylabetaoxidacin

Sntesisdecidosgrasos Betaoxidacin

Formacindeenlacescarbonocarbono(condensacin),seguidadeunareduccin,deshidratacinyreduccin,

comopreparacinparalasiguientereaccindecondensacin.

Reaccionesdeoxidacin,deshidratacin,oxidacinyrupturadeenlacecarbonocarbono.

Loscompuestosintermediosestnenlazados,comotiosteres,alaprotenaportadoradeacilo(ACP).

LostiosteresactivossonderivadosdelaCoA.

Requieredeunsustratodetrescarbonos(malonilCoA),quetransfiereunaunidaddedoscarbonosalacadena

creciente,desprendiendoCO2.DacomoresultadoacetilCoA

ElpoderreductordependedeNADPH DependedeNAD+ylacoenzimaQ.

Lasrutasdebiosntesisydecatabolismosoncatalizadasporconjuntosdeenzimasdistintos,loscompuestosintermediosformanreservasseparadas,debidoaqueestnunidosacofactoresdiferentes(ACPyCoA).Enlasclulaseucariotas,lasdosrutasopuestasestnseparadasfsicamente.Lasenzimasdebiosntesisseencuentranenelcitosol,ylasdelabetaoxidacin

estnenlasmitocondriasyperoxisomas.

GeneracindeATPapartirdelaoxidacindeloscidosgrasos

Laoxidacincompletadeloscidosgrasossuministramsenergaquelaoxidacindeunacantidadequivalentedeglucosa.

Balanceenergticodelabetaoxidacindecidosgrasossaturadosdecadenapar(18carbonos)

Betaoxidacin 4reacciones:oxidacinhidratacinoxidacintilisis.No.demolculasdeAcetilCoAproducidas No.deciclosdebetaoxidacin

No.demolculasdeFADH2generadas

No.demolculasdeNADH2generadas

Balanceenergticoparaunacadenade18carbonos(8ciclosdebetaoxidacin)

16.7 ! Fatty Acid Oxidation 501

Fatty acid synthesis

Reduction

Acyl ACP (Cn ! 2)

trans-"2-Enoyl ACP (Cn ! 2)

Acyl ACP (Cn)

Dehydration

NADPH ! H !

Reduction

D-3-Hydroxylacyl ACP (Cn ! 2)

3-Ketoacyl ACP (Cn ! 2)

Condensation

NADP !

NADPH ! H !NAD !

NADP !

NADH ! H !

Malonyl CoA

Hs-CoA ! CO2

b-oxidation

Oxidation

Hydration

Acyl CoA (Cn ! 2)

trans-"2-Enoyl CoA (Cn ! 2)

Acyl CoA (Cn)

QQH2

Oxidation

Hs-CoA

Acetyl CoAThiolysis

L-3-Hydroxylacyl CoA (Cn ! 2)

3-Ketoacyl CoA (Cn ! 2)

Figure 16.20Fatty acid synthesis and oxidation.b-

"

condensation reaction. The reverse reactionsoxidation, hydration, oxidation, andcarbon-carbon bond cleavageare part of the degradation pathway of We compare the two pathways in Figure 16.20.

The active thioesters in fatty acid oxidation are CoA derivatives whereas theintermediates in fatty acid synthesis are bound as thioesters to acyl carrier protein(ACP). In both cases, the acyl groups are attached to phosphopantetheine. Synthe-sis and degradation both proceed in two-carbon steps. However, oxidation resultsin a two-carbon product, acetyl CoA, whereas synthesis requires a three-carbonsubstrate, malonyl CoA, which transfers a two-carbon unit to the growing chain. Inthe process, is released. Reducing power for biosynthesis is supplied byNADPH, whereas oxidation depends on and ubiquinone (via the electron-transferring flavoprotein). Finally, the intermediate in fatty acid synthesis is D-3-hydroxylacyl-ACP whereas the L isomer (L-3-hydroxylacyl-CoA) is producedduring

The biosynthesis and catabolic pathways are catalyzed by a completely differ-ent set of enzymes and the intermediates form separate pools due to the fact thatthey are bound to different cofactors (CoA and ACP). In eukaryotic cells the twoopposing pathways are physically separated. The biosynthesis enzymes are foundin the cytosol and the enzymes are confined to mitochondria andperoxisomes.

C. Transport of Fatty Acyl CoA into Mitochondria

Long-chain fatty acyl CoA formed in the cytosol cannot diffuse across the innermitochondrial membrane into the mitochondrial matrix, where the reactions of

occur. A transport system, called the carnitine shuttle system, activelytransports fatty acids into mitochondria (Figure 16.21, on page 503). In the cytosol,the acyl group of fatty acyl CoA is transferred to the hydroxyl group of carnitine toform acylcarnitine in a reaction catalyzed by carnitine acyltransferase I. This reac-tion is a key site for regulation of the oxidation of intracellular fatty acids. The acylester acylcarnitine is an energy-rich molecule, with a free energy of hydrolysis sim-ilar to that of a thiol ester. Acylcarnitine then enters the mitochondrial matrix inexchange for free carnitine via the carnitine:acylcarnitine translocase. In the mito-chondrial matrix, the isozyme carnitine acyltransferase II catalyzes the reverse ofthe reaction catalyzed by carnitine acyltransferase I. The effect of the carnitineshuttle system is to remove fatty acyl CoA from the cytosol and regenerate fattyacyl CoA in the mitochondrial matrix.

b-oxidation

b-oxidation

b-oxidation.

NAD!CO2

b-oxidation.

In Section 16.7D we compare the cost offatty acid synthesis to the energy recoveredin b-oxidation.

HORTMC16_0131453068.QXP 5/16/05 3:07 PM Page 501

Betaoxidacindeloscidosgrasosdecadenaimparynosaturados

Lamayorpartedeloscidosgrasostienenunacantidadpardetomosdecarbonos.Loascidosgrasosdecadenaimparson

sintetizados por bacterias y algunos otros organismos. Estos cidos de cadena impar se oxidan con la misma secuencia de

reaccionesqueloscidosgrasosdecadenapar,peroelproductodelaescisintiolticaespropionilCoA.Enlosmamferosesta

molculasepuedeconvertirensuccinilCoAenunarutadetrespasos(FiguraNo.6).

LametilmalonilCoAmutasaesdelaspocasenzimasqueutilizalaadenosilcobalaminacomocofactor.Lasenzimasqueutilizan

este cofactor catalizan rearreglos intramoleculares en los que un tomo deH+ y un sustituyente en un tomo de carbono

adyacenteintercambiandelugar.EnlareaccincatalizadaporlametilmalonilCoAmutasa,elgrupoC(O)SCoAseintercambia

poruntomodehidrgenodeungrupometilo.

La molcula de succinilCoA formada por accin de la metilmalonilCoA mutasa se metaboliza a oxalacetato. Como el

oxalacetatoesunsustratogluconeognico,elgrupopropioniloderivadodelabetaoxidacindeuncidograsodecadenacorta

sepuedeconvertirenglucosacuandonohayunademandadeenerga,osepuedeiralciclodeKrebscuandohayanecesidadde

energa.

Paralaoxidacindeloscidosgrasosinsaturadosserequierendedosenzimasademsdelasnecesariasregularmenteparala

oxidacindeloscidosgrasossaturados.LaoxidacindelacoenzimaAderivadadellinoleato(18:2cis,cis9,12)ilustraestaruta

(FiguraNo.7).

Como todos los cidos grasos poliinsaturados, el linoleol CoA tiene dobles enlaces, tanto en los cabonos impares como en

pares. Loscidosgrasosnosaturadossonsustratosnormalespara lasenzimasde la rutade labetaoxidacin,hastaqueun

LaprimerareaccinescatalizadaporlaproipionilCoAcarboxilasa,enzima

dependientedebioWnaqueincorporaelbicarbonatoalapropionilCoAparaproducir

laDmeWlmalonilCoA.

LaDmeWlmalonilCoAracemasacatalizalaconversindelaD

meWlmalonilCoAensuismeroL.

PorlWmolameWlmalonilCoAmutasacatalizala

formacindesuccinilCoA.

FiguraNo.6ConversindepropionilCoAensuccinilCoA

dobleenlaceenuncarbonoimpardelacadenaacortadadelcidograsointerfiereconlacatlisis.Enesteejemplo,3rondasde

la betaoxidacin convierten el linoleolCoA en la molcula con 12 carbonos de 12:2 cis, cis3,6dienolCoA (paso 1). Esta

molculatienenundobleenlacecis3,4ynoeldobleenlacetrans2,3normalqueseproduciradurantelabetaoxidacindelos

cidosgrasossaturados.El intermediocis3,4noesunsustratopara la2enolCoAhidratasa,yaque laenzimanormalde la

beta oxidacin es especfica para la acil

CoAtrans,yademsendobleenlaceest

enunamalaposicinparalahidratacin.

El doble enlace inadecuado se arregla y

pasaa serde12:2, cis,cis3,6 a ser12:2,

trans, cis2,6 por medio de la 3,2enol

CoA isomerasa (paso 2). Este producto

puedevolveraentraralarutadelabeta

oxidacin y se puede completar otra

ronda de la beta oxidacin que produce

unamolculade10:1,cis4(paso3).

Laprimeraenzimadelabetaoxidacin,la

acilCoAdeshidrogenasaactasobreeste

compuesto y produce la molcula con

C10 10:2 trans,cis2,4 dienolCoA. Este

dieno resiste a la hidratacin. La 2,4

dienolCoAreductasacatalizalareaccin,

dependiente de NADPH + H+, del dieno

(paso 5) para producir una molcula de

10 carbonos con slo un doble enlace

tipo trans. Este producto (como el

sustratoenelpaso2)actasobrela3,2

enolCoA isomerasa para producir un

compuestoquecontinaen la rutade la

betaoxidacin.

Es importantenotar que la isomerasa es

capazdeconvertir losdoblesenlacescis

3 y trans3 a el compuesto intermedio

trans2.

El proceso que se acaba de describir se

puede adaptar a los cidos grasos

insaturados de cadena impar. Al final,

estoscidosporelhechodeser impares

producirnunamolculadepropionilCoAquesemetabolizarde lamismamaneraque lamolculadepropionilCoAde los

cidosgrasossaturadosimpares,procesoquefuedescritoconanterioridad.

FiguraNo.7

OxidacindellinoleolCoA

Formacindelpidoseucariticosendiversossitios

Lamayorpartedelabiosntesisdelpidosenlasclulaseucariotasseefectaenelretculoendoplsmico.Lasenzimasestn

unidasalamembranaconsussitiosactivoshaciaelcitosol,parateneraccesoaloscompuestoscitoslicoshidrosolubles.Los

principalesfosfolpidosseincorporanalamembranaderetculoendoplsmicoydeallsetransportanaotrasmembranasdela

clula en vesculas que semueven entre el retculo endoplsmico y el aparato de golgi, y entre ste y diversos sitios en la

membrana. Las protenas solubles de transporte participan tambin llevando a los fosfolpidos y al colesterol a otras

membranas.

Aunque el retculo endoplsmico es el principal sitio del metabolismo de los lpidos en la clula, tambin hay enzimas

metabolizadotasde lpidosenotros lugares.Porejemplo,sepuedenadaptar los lpidosdemembranaparatenerelperfilde

lpidoscaractersticosdelosorganeloscelularesindividuales.

Enzimasmetabolizadotasdelpidosenotraspartesdelaclula

Organelo Enzima Funcin

Membranaplasmtica Aciltransferasa Catalizalaacilacindelosfosfolpidos.

MitocondriaFosfatilserinadescarboxilasa

Catalialaconversiondefosfatidilserinaenfosfatidiletanolamina.

Mitocondrias Enzimasresponsablesdelasntesisdeldifosfatidilglicerol,propiodelamitocondria.

Lisosomas Hidrolasas Degradanesfingolpidosyfosfolpidos.

Peroxisomas Poseenenzimasqueintervienenenlasprimerasetapasdesntesisdeterlpidos.

Enlosmamferos,elmetabolismodeloslpidosesreguladoporhormonas

Laoxidacindeloscidosgrasossellevaacabocuandoel

suministro de energa no es suficiente para satisfacer las

necesidadesdeenergainmediatasdelasclulas.Cuandoel

suministrodeenergaessuficiente,loscidosgrasosnose

oxidas,sinoquesontransportadosaltejidoadiposoparasu

almacenamiento.

La movilizacin y almacenamiento de lpidos requiere de

comunicacin entre diversos tejidos. Las hormonas que

circulan en la sangre se adaptan en forma ideal para

funcionarcomosealesentreclulas.Sedebecoordinarel

metabolismodelpidosconeldecarbohidratos,porloque

sonlasmismashormonaslasqueregulanlasntesis,degradacinyalmacenamientoparaambasmolculas.

Losprincipalesreguladoreshormonalesdelmetabolismodeloscidosgrasossonelglucagn,epinefrinaeinsulina.Elglucagn

ylaepinefrinaestnpresentenenaltasconcentracionesenestadodeayuno,ylainsulinasehallaenaltasconcentracionesenel

estadosaciado.Laconcentracindeglucosaenlacirculacinsedebemantenersiempredentrodeloslmitesestablecidos.Enel

estadode ayuno se agotan las reservasde carbohidratos y debehaber sntesis de ellos, paramantener la concentracinde

glucosaenlasangre.Paraaliviarlapresinsobreelsuministrolimitadodeglucosa,semovilizanloscidosgrasosparaservirde

combustible,ymuchostejidospasanportransicionesderegulacinquedisminuyensuusodeloscarbohidratosyaumentansu

FiguraNo.8Degradacindeltriacilglicerolenlosadipocitos

uso de cidos grasos. Lo contrario sucede en el estado saciado, cuando se utilizan los carbohidratos como combustible y

precursoresdelasntesisdecidosgrasos.

Laenzima reguladora clavepara la sntesisde los cidos grasoses la acetilCoA carboxilasa. Las grandes concentracionesde

insulinadespusdecomerinhibenlahidrlisisdelostriacilglicerolesalmacenados,yestimulanlaformacindemalonilCoApor

laacetilCoAcarboxilasa.ElmalonilCoAinhibedeformaalostricaalacarnitinaaciltransferasaI(CATI).Elresultadoesquelos

cidosgrasossequedanenelcitosolynosetransportana lamitocondriaparasuoxidacin.Laregulacinde lasntesisy la

degradacindeloscidosgrasossonrecprocas,yelmayormetabolismoporunarutasebalanceaconlamenoractividadenla

rutaopuesta.

Lostriacilglicerolesseentreganaltejidoadiposoenformadelipoprotenasquecirculanenelplasmasanguneo.Cuandollegan

altejidoadipososonhidrolizadosparaliberarcidosgrasosyglicerina,queabsorbenlosadipocitos.Lahidrlisisescatalizada

por la lipoprotena lipasa (LPL),unaenzimaextracelularunidaa las clulasendotelialesde loscapilaresenel tejidoadiposo.

Despusdeentraralosadipocitos,loscidosgrasossevuelvenaesterificarparaalmacenarloscomotriacilgliceroles.

Lamovilizacino liberacinsiguientede loscidosgrasosdesde losadipocitosdependede lasnecesidadesmetablicas.Una

lipasa sensible a hormona en los adipocitos cataliza la hidrlisis de los triacilgliceroles para liberar los cidos grasos y los

monoacilgliceroles.Lalipasasensibleahormonatambinpuedecatalizarlaconversindemonoacilglicerolesaglicerolycidos

grasoslibres.

La hidrlisis de los triacilgliceroles se inhibe en estado saciado por altas concentraciones de insulina. Cuando se agotan las

reserva de carbohidratos y son bajas las concentraciones de insulina, una mayor concentracin de epinefrina estimula la

hidrlisisdeltriacilglicerol.Laepinefrinaactadelasiguientemanera(FiguraNo.8):

Laepinefrinaseunealosreceptoresadrenrgicosde

losadipocitos.

EstoproducelaacWvacindelaprotenakinasaA,

dependientedeAMPc.

LaprotenakinasaAcatalizalafosforilacinyacWvacindelalipasasensibleahormona.

Elglicerolyloscidosgrasoslibresdifundenporla

mebranaplasmWcadeladipocitoyentranaltorrente

sanguneo.

Elglicerolsemetabolisaporelhgado,dondelamayorparte

seconvierteenglucosamediantelagluconeognesis.

Loscidosgrasoslibrespocosolublessontransportadosporlaalbminasricaalos

tejidosdondesonoxidadosenlasmitocondriascomofuentesdeenerga.

AlmismoWempounaumentoenlasconcentracionesde

glucagninacWvalaaceWlCoAcarboxilasa,enzimaque

catalizalasntesisdelmalonilCoAenelhgado.

Estoresultadenunmayortransportedecidosgrasosalasmitocondriasyunmayorujoporlarutadelabeta

oxidacin.

LasaltasconcentracionesdeaceWlCoAydelNADH2queseproducenenlaoxidacinde

losAG,disminuyenlaoxidacindeglucosaydel

piruvato,alinhibirelcomplejopiruvatodeshidrogenasa.

As, no slo se regulan recprocamente la oxidacin y el almacenamiento de los cidos grasos, sino tambin se regula el

metabolismodeloscidosgrasos,paraquesefavorezcaelalmacenamientoentiemposdeplenitud(inmediatamentedespus

decomer)ylaoxidacindeloscidosgrasosprocedecuandodebeahorrarselaglucosa.

LaacetilCoAcarboxilasaseinhibeporelacilCoAgraso;cuandohayunamayorconcentracindeloscidosgrasos,estocausa

una disminucin de la rapidez del primer paso comprometido de la sntesis de los mismos. La actividad de la acetilCoA

carboxilasa tambin est bajo control hormonal. El glucagn estimula la fosforilacin y la inactivacin concomitante de la

enzimaenelhgado,ylaepinefrinaestimulasuinactivacinporfosforilacinenlosadipocitos.Laaccindelaprotenakinasa

activada por AMP inactiva tanto la sntesis de los cidos grasos como la sntesis de los esteroides en presencia de una alta

relacindeAMP/ATP.

Absorcinymovilizacindeloslpidoscombustiblesenlosmamferos

LipoprotenasElfuncionamientodelaslipoprotenasesalgomuy

importantedecomprenderennuestrocuerpo.En

el seno operacional se encuentran las

apolipoprotenas que tienen funciones de

ensamblaje, activacin enzimtica, integridad

estructuralyunina receptores,yesa travsde

dichas funciones que las apolipoprotenas

controlanel transportede lpidosdesde sitios de

absorcinysntesis,asitiosdeutilizacin.

Este sistema (Figura No.9) distribuye triglicridos

al msculo para que sirvan como fuente de

energa, o al tejido adiposo para su

almacenamiento. Adems distribuye colesterol

pararepartirloa lasclulasdetodoelcuerpo;ya

que el colesterol sirve para la sntesis de las

membranascelulares,salesbiliares,hormonasesteroideasysntesisdevitaminas.

Adems de este ciclo de reparticin de triglicridos, existe un ciclo complementario denominado transporte reverso de

colesterolquecompletatodoelsistema.Entoncesestesistemasepuededividiren2partesunaquedistribuyeAGyotraquelos

recoge.LasApoBlipoprotenas(NoHDL)formanlavadedistribucindelpidos.MientrasquelasApoA1lipoprotenasoHDL

participaneneltransportereversodecolesterol.

LaslipoprotenasApoB(NoHDL)provienende2fuentes:

UnlinajeApoB48queprovienendelintestino

UnlinajeApoB100queprovienedelhgado.

Viajandoatravsdevassimilares,laspartculasdeApoBsonremodeladasenmolculascadavezmspequeasdenominadas

remanentesricosencolesterol,mientraslostriglicridossonliberadosenformadecidosgrasosalostejidosperifricos.Las

lipoprotenasApoBsonsecretadasdesdeel intestinoohgadoa la linfaoplasmarespectivamente.Secretado juntoconellas

estnlasapolipoprotenasE,CIIyCIII(EstasapolipoprotenastambinpuedenseradquiridasdelHDL).

FiguraNo.9Metabolismodelipoprotenas

DF

Conlaadhesinalosproteoglucanosenelendoteliocapilar,laremodelacindelasapolipoprotenasinicia.LaApoC2activala

lipoprotenalipasaquehidrolizalostriglicridosdelncleoencidosgrasoslibresquedifundenatravsdelcapilaralasclulas

musculares o adiposas. Conforme los cidos grasos salen, las lipoprotenas se convierten cada vez en remanentes ms

pequeos.

EnelremodelajedelaApoB100queprovienedelhgado,sellevaacabounpasoms,enelcuallalipasahepticatransforma

los remanentes de IDL en LDL. Durante este remodelaje los remanentes de Apo48 y Apo100 se deshacen de las

apolipoprotenasE,CIIyCIIIquesereasocianconelHDLmsadelante.

Eventualmente, lamayorade losremanentesApoBsonrecicladosvaelhgadopormediodeunreceptorrelacionadoaLDL

denominado LRPo receptorde LDL. Sin embargo, los remanentesde laApoBpueden tenerotrosdestinosmetablicos. Por

ejemplo, el LDL puede ser tomado por las clulas perifricas por su contenido en colesterol. En casosms patolgicos; los

remanentesdequilomicrnyelLDLpuedensertomadosporlosmacrfagosdelaparedarterial.Elexcesodelaspartculasque

contienen ApoB pueden invadir la pared arterial, oxidarse y ser tomados por los receptores de losmacrfagos creando las

clulasquelleganacausarunarteroma.

Ahora,lavadelHDLesquienprotegedelaaterognesis.LamolculadeHDLtienedosrolesateroprotectivos:

Eltransportereversodecolesteroly

PropiedadesqueprevienenlaoxidacindeLDL(propiedadesantioxidantes)

En la vade transporte reversode colesterol, la lipoprotenabajaen lpidosApoA1es secretadadelhgadoe intestinoyes

liberada en el plasma para que circule hacia las clulas perifricas donde remueve el exceso de colesterol formando una

molculadeHDLnasciente.

MecanismoderemovimientodecolesterolporpartedelHDL

El exceso de colesterol en elmacrfago dispara la regulacin del transportador ABCA1 y de un hidrolasa que convierte los

steres de colesterol de la fuente de lpidos del macrfago a colesterol libre. Este transportador se encarga de recoger el

colesterollibrededichafuenteytransportarloalamembranacelulardondeesadquiridoporlaprotenabajaenlpidosApoA1

paracrearelHDLnasciente.

La protena transportador viaja de un lugar a otro transfiriendo colesterol del macrfago a la molcula de HDL. Luego el

colesterol libreen la superficiede lamolculadeHDLesesterificadopor laenzimaLCAT,una transferasa.Luegoelsterde

colesterol se mueve al ncleo de la lipoprotena formando la molcula ms esfrica y madura; HDL3. El removimiento de

colesteroladicionalporelHDL3ocurreatravsdeunreceptordenominadoSRB1queseencuentraenlasfuentesdecolesterol

de lamembrana.Mientras dichamolcula de HDL3 colectams colesterol y este es esterificado por la enzima LCAT, dicha

molculaseexpandeaHDL2.

Como se hamencionado anteriormente, los receptores ABCA1 y SRB1 son claves para el flujo de salida de colesterol del

macrfago.Sinembargo,lamolculadeHDLtambinrecogecolesteroldeloslipidraftylascavolasdentrodelamembrana

celular.EspormediodeestasmanerasqueelHDLfacilitaelflujodesalidadelcolesteroldelmacrfago.

ElHDL2,ricoensteresdecolesterol,secomprometeaunintercambioconlaslipoprotenas,ricasentriglicridos,mediadopor

protenasdetransportedecolesterolesterificado(CETP).ElcolesterolesterificadodelaHDL2estransferidoalaslipoprotenas

ApoBacambiodetriglicridos,loqueenriquecedecolesterolalaslipoprotenasApoByenriquecedetriglicridosalHDL2.

ElHDLahorapuedeoptarpor3vas:

LostriglicridosdelHDLpuedenserhidrolizadosporlalipasaheptica,convirtindoloderegresoaHDL3o

Puederegresaralhgado,interactuandoconelreceptorSRB1queremuevecolesterolconvirtindoloderegresoa

HDL3o

elHDL2puedesercatabolizadoporelhgado.

CuerposcetnicosEn la oxidacin de cidos grasos del acetil CoA producido, la

mayor parte se enva al ciclo del acido ctrico. Sin embargo,

existeotra ruta, lade loscuerposcetnicos.Estaviaseactiva

enperiodosdeayuno,endondelagliclisisestdisminuidayla

gluconeognesis es activa. Cuando sucede esto las molculas

de oxaloacetato se agotan de forma temporal, al ser esta

molcula la que seune a la acetil CoA en el primerpasodel

ciclodeacido ctrico, se saturael ciclodel acido ctricopor la

acumulacindeacetilCoA.Alsucederestosevanproduciendo

los cuerpos cetnicos (Figura No. 10): Bhidroxibutirato,

Acetoacetato y acetona La acetona no es importante en el

grupo de cuerpos cetnicos ya que slo se produce una

pequea cantidad durante la descarboxilacin no enzimtica

delacetoacetato.

El Bhidroxibutirato y el acetoacetato son molculas de

combustible conmenos energa potencial metablica que los

cidos grasos de los que se derivan pero compensan esa

deficiencia sirviendo como lpidos hidrosolubles que se

transportan con mas facilidad en el torrente sanguneo.

Durante la inanicin, los cuerpos cetnicos sustituyen a la

glucosa como combustible principal en las clulas cerebrales,

perocausandaoaneuronascuandoseprolongasuuso.Tambinpuedensermetabolizadosenmsculoesquelticoyenel

intestino.

SntesisdeCuerposcetnicos

Enlosmamferosloscuerposcetnicossesintetizanenelhgadoparasuposteriortransporteyusoenotrostejidos.Lasntesis

deloscuerposcetnicosseproduceenlamitocondriadelasclulasadiferenciadelisopentildifosfatoyelcolesterol,quese

sintetizanenelcitosol.

Elprimerpasoenlasntesisdecuerposcetnicosseproducecuandosecondensan2molculasdeacetilCoAparaformarel

acetoacetilCoAyHSCoAenunareaccincatalizadaporlaacetoacetilCoATiolasa.DespusunaterceramolculadeacetilCoA

seagregaalaacetoacetilCoAparaformarel3hidroxi3metilglutarilCoA(HMGCoA)enunareaccincatalizadaporlaHMG

CoAsintasa(lacualsoloexisteenlamitocondriadelhepatocito).Enelsiguientepaso,HMGCoAliasacatalizalarupturadel

HMGCoAyseproduceelacetoacetatoylaacetilCoA.Lareduccindelacetoacetatop,dependientedelNADH,produceelB

hidroxibutiratoenunareaccincatalizadaporlaBhidroxibutiratodeshidrogenasa.

FiguraNo.10Biosntesisdehidroxibutirato,acetoacetatoyacetona

Elpuntodecontrolprincipalpara la cetognesises la isozimamitocondrialde laHMGCoAsintasa, la succinilCoA inhibeen

formaespecificaaestaenzimapormodificacincovalentemediantesuccinilacin.

Oxidacindeloscuerposcetnicosenlasmitocondrias

Paraelusodecuerposcetnicos,elacetoacetatoyelBhidroxibutiratoentranenlasmitocondriasdondesonconvertidosen

acetilCoA,que seoxidaenel ciclodel acido ctrico (FiguraNo.11). ElBhidroxibutirato se convierteenacetoacetatoenuna

reaccincatalizadaporuna isozimade laB.hidroxibutiratodeshidrogenasa,diferentede laenzimaheptica.Elacetoacetato

reaccionaconlasuccinilCoAparaformaracetoacetilCoAenunareaccincatalizadaporlasuccinilCoAtransferasa.Loscuerpos

cetnicos solo se descomponen en los tejidos no hepticos por que la succinilCoA transferasa existe en todos los tejidos

exceptoenelhgado.

Muchis,enesteresumenfaltalaalfaylaomegaoxidacin,peroesoestenlosdocumentosquesubiChaloalportal.Les

sugieroquemirenlaanimacinylosvideosprimero!!Suertecontodo!!

FiguraNo.11ConversindeacetoacetatoaAcetilCoA

16.11 ! Ketone Bodies Are Fuel Molecules 515

cytosol. HMG-CoA synthase is only present in the mitochondria of liver cells andnot in the mitochondria of any other cell types.

In the next step, HMG-CoA lyase catalyzes the cleavage of HMG CoA pro-ducing acetoacetate and acetyl CoA. HMG-CoA lyase is not present in the cytosol,which is why cytosolic HMGCoA is used exclusively in isopentenyl diphosphatesynthesis and no ketone bodies are produced in the cytosol. NADH-dependent re-duction of acetoacetate produces in a reaction catalyzed by

dehydrogenase. Both acetoacetate and canbe transported across the inner mitochondrial membrane and the plasma membraneof liver cells. They enter the blood to be used as fuel by other cells of the body.Small amounts of acetoacetate are nonenzymatically decarboxylated to acetone inthe bloodstream.

The main control point for ketogenesis is the mitochondrial isozyme of HMG-CoA synthase, provided that fatty acyl CoA and acetyl CoA are available in themitochondria. Succinyl CoA specifically inhibits this enzyme by covalent modifi-cation through succinylation. This is a short-term inactivation since reactivation oc-curs frequently by spontaneous desuccinylation. Glucagon lowers the amount ofsuccinyl CoA in mitochondria, which stimulates ketogenesis. Long-term regulationoccurs by modification of gene expression. Starvation increases the level of HMG-CoA synthase (and its mRNA); refeeding or insulin produces a decrease in both ac-tivity and mRNA.

B. Ketone Bodies Are Oxidized in Mitochondria

In cells that use them as an energy source, and acetoacetateenter mitochondria where they are converted to acetyl CoA, which is oxidized bythe citric acid cycle. is converted to acetoacetate in a reactioncatalyzed by an isozyme of dehydrogenase that is distinct fromthe liver enzyme. Acetoacetate reacts with succinyl CoA to form acetoacetyl CoAin a reaction catalyzed by succinyl-CoA transferase (also called succinyl-CoA:3-ketoacid-CoA transferase; Figure 16.34). Ketone bodies are broken down only innonhepatic tissues because this transferase is present in all tissues except liver. Thesuccinyl-CoA transferase reaction siphons some succinyl CoA from the citric acidcycle. Energy that would normally be captured as GTP in the substrate-level phos-phorylation catalyzed by succinyl-CoA synthetase (Section 13.3, Part 5) is used

b-hydroxybutyrateb-Hydroxybutyrate

b-hydroxybutyrate

b-hydroxybutyrateb-hydroxybutyrateb-hydroxybutyrate

S CoACH2 C

O

Succinyl CoACH2OOC

AcetoacetateH3C COOC

O

CH2

S CoACH2 C

O

Acetoacetyl CoAH3C C

O

CH2Succinate

CH2 COOOOC

S CoAH3C C

O

Acetyl CoA

ThiolaseHS CoA

S CoAH3C C

O

Acetyl CoA

Succinyl-CoAtransferase

Figure 16.34Conversion of acetoacetate to acetyl CoA.

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