Linfoma no HodgkinYair Cadena Soto

Historia• Linfomas no-hodgkin son tumores malignos originados del tejido

linfatico, principalmente de los nódulos. Translocación cromosomalInfeccionesFactores ambientalesEstados de inmunodeficiencia Inflamación crónica.

HistoriaLinfomas se dividen en 2 grandes de neoplasias: Hodgkin y no-hodgkin. Aproximadamente el 85% de los tumores malignos son NHL. La edad media de diagnóstico se presenta en la 6ta década de vida. NHL incluye varios subtipos clinicopatologicos con diferentes epidemiologias: etiologías, morfología, inmunofenotipo, genética y respuesta terapéutica.

Fisiopatología• LNH representan una progresiva expansión clonal de células B,

células T o natural killers nacientes del acumulo de lesiones afectando los proto-oncogenes o los genes supresores de tumores.

• Estos oncogenes pueden ser activados por translocaciones cromosomales, o el loci supresor de tumores puede ser inactivado por eliminación o mutación cromosomal.

• Además, el genoma de varios subtipos de linfoma pueden ser alteradas con la introducción de genes exógenos por varios virus oncogéneticos.

Fisiopatología• Alrededor del 85% - células B, 15%

- células T y NK. Un porcentaje muy pequeño proviene de macrófagos.

• Los tumores se caracterizan por su nivel de diferenciación, el tamaño de la célula de origen, la velocidad de proliferación, y el patrón histológico de crecimiento.

• Tumores que crecen de una manera nodular tienden a ser mas benignos que los que crecen en una patrón difuso. Los linfomas de células pequeñas son menos agresivos que los de células grandes que son mediano y alto grado

Etiología-Translocaciones cromosomales.

• La t(18,19)(q32;q31) translocación es la anormalidad cromosomal mas frecuente asociada con LNH. Esta translocación ocurre en 85% de los linfomas foliculares y en 28% de los LNH de alto grado.

T(11,14)(q13,q32) Translocaciones en 8q24,T(2,5)(p23,q35)

• Resultan en la eliminación del inhibidor de apoptosis de oncogenes, en una sobreexpresión de reguladores de ciclos celulares, expresión de proteínas aberrantes encontradas en la mayoría de linfomas de células grandes.

Infecciones• Algunos virus están implicados en la patogénesis del LNH,

probablemente por su habilidad de inducir estimulación crónica antigénica y desregulación de citosinas, que lleva a una estimulación no controlada de células B y T, proliferación y linfomagénesis

• El virus de Epstein-Barr está asociado a linfoma de Burkitt, linfoma sinonasal, Hodgkin, entre otros.

• Los virus tipo 1 de leucemias de células T, causan una infección latente mediante la transcripción inversa de células T activadas. • Este virus es endémico en

ciertas áreas de Japón y las islas coronarias y aproximadamente 5% de los portadores desarrollan un linfoma.

• Virus de hepatitis C esta asociado al desarrollo de expansiones de células B y ciertos subtipos de LNH

• Sarcoma de Kaposi esta asociado a producir linfomas en pacientes con VIH.

• Helicobacter pilori esta asociado al desarrollo de linfomas gastrointestinales, particularmente linfomas de MALT.

Factores ambientalesRadiación, quimioterapia, y químicos (pesticidas, herbicidas, solventes, polvos, pinturas para

el cabello, y químicos orgánicos)

Estados de inmunodeficienciaEstados congénitos y adquiridos de inmunodeficiencia, están asociados a alta incidencia de LNH de alta agresividad. Enfermedad celiaca están asociadas a un alto riesgo de linfomas malignos.

Inflamación crónica• La inflamación crónica observada en pacientes con enfermedades

autoinmunes como síndrome de Sjogren o tiroiditis de Hashimoto que promueve el desarrollo de MALT y predispone al paciente a subsecuentes malignidades linfoideas. Entre el 23-56% de pacientes con tiroiditis de Hashimoto tiene linfomas primarios tiroideos.

Epidemiología• La ACS estima que hay 65,540 casos nuevos de LNH cada año. La

incidencia a partir del año 1970 ha aumentado el doble sin poderse explicar exactamente porque.

• LNH es la neoplasia hematopoyética mas prevalente, representando aprox. el 4% de los diagnósticos de cáncer y teniendo el 7mo lugar de mas frecuente entre todos los cáncer. LNH es 5 veces mas frecuente que Hodkin.

• Incidencia entre razas: personas caucásicas tienen un mayor riesgo que afroamericanos y asiáticos.

• LNH es ligeramente mas frecuente en hombres que en mujeres siendo la relación 1.4:1

• La edad media para presentar la enfermedad es mayor a 50 años, excepto el linfoblastico de alto grado y linfomas pequeños no hendidos que ocurren en niños y jóvenes adultos. Linfomas de bajo grado son extremadamente raros en niños

Manifestaciones clínicas• Pacientes A y B.• Fiebre sin causa aparente.• Sudor nocturno• Cansancio constante.• Pérdida de peso sin causa aparente• Anorexia.• Piel pruriginosa• Petequias• Adenopatía

Examen físico• Linfomas de bajo grado pueden producir adenopatía periférica,

esplenomegalia y hepatomegalia. • Esplenomegalia se observa en 40% de los pacientes.

• Linfoma de mediano y alto grado pueden presentar:• Esplenomegalia, linfadenopatia, hepatomegalia, masa testicular, grandes

masas abdominales y lesiones en piel (mucosis)

Complicaciones• Citopenias (anemia, neutropenia, trombocitopenia) secundaria al

infiltrado de la medula, además se puede observar anemia hemolítica autoinmune en algunas variantes de LNH.

• Sangrados secundarios a trombocitopenia o CID• Infecciones secundarias a neutropenia• Problemas cardiacos secundarios a efusión del pericardio o arritmias

por metástasis cardiaca.

• Compresión de la medula por metástasis vertebral• Problemas neurológicos por linfoma en SNC o meningitis

linfomatosa.• Obstrucción, perforación y sangrado del tracto GI• Dolor y leucocitosis si el paciente está en una fase de leucemia.

Consideraciones diagnósticas• Diagnostico patológico se debe hacer con biopsia. • Pueden existir otras enfermedades que tengan manifestaciones

clínicas similares como:• Tumores solidos malignos: metástasis a nódulos linfoideos

secundarios a carcinoma, melanoma o sarcoma, linfoma de Hodgkin; otras malignidades hematológicas como: sarcoma granulocitico o enfermedad multicentrica de Castleman

laboratorio• Citometria: en las etapas tempranas se pueden tener valores

normales. • Anemia por hemolisis autoinmune o por enfermedad crónica.• Pancitopenia secundaria al infiltrado de medula ósea. • Linfocitosis y trombocitosis

• Elevada LDH indica mal pronóstico y correlaciona incremento de tamaño

• Pruebas hepáticas• Inflamación crónica• Hipercalcemia en pacientes con linfoma-leucemia de cel T• Coombs positivo• HIV.

• Biopsia: Aspiración de medula ósea sirve mas para dar un estadio que para dar diagnóstico. Biopsia de los sitios extranodales representan entre 30-35% de pacientes con LNH siendo el sitio mas frecuente GI.

• Punción lumbar: para LNH agresivos y difusos, linfomas relacionados con HIV o signos/síntomas de SNC

N= Ganglios linfáticos

H = hígado L = pulmón M = médula ósea

S = bazo P = pleura O = hueso D = piel

• Etapa I: LNH involucra un solo nódulo linfático o esta localizado en una sola zona región extralinfática.

• Etapa II: Involucra 2 o mas regiones de nódulos linfáticos del mismo lado del diafragma o esta localizada en una solo órgano extralinfoideo.

• Etapa III: involucra nódulos linfáticos en ambos lados del diafragma que puede ser acompañado por involucramiento de un órgano extra linfático o sitio, bazo, o ambos.

• Etapa IV: Compromiso de un órgano extral infático aislado en ausencia de compromiso de un ganglio linfático regional adyacente, pero junto con enfermedad en sitio(s) distante(s).

Estadio Grupos pronósticos

I Compromiso de un solo sitio linfático (es decir, región ganglionar, anillo de Waldeyer, timo o bazo) (I).

O

Compromiso localizado de un órgano o sitio extralinfático únicos, en ausencia de cualquier compromiso de ganglios linfáticos (IE) (poco frecuente en un linfoma de Hodgkin).

II Compromiso de dos o más regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma (II).

O

Compromiso localizado de un órgano o sitio extralinfático únicos relacionado con compromiso de un ganglio linfático regional, con compromiso de otras regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma o sin esta (IIE). El número de regiones comprometidas se puede indicar con un subíndice en números arábigo; por ejemplo, II3.

III Compromiso de regiones de ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma (III), que también se puede acompañar por diseminación extralinfática relacionada con compromiso de un ganglio linfático adyacente (IIIE) o con compromiso del bazo (IIIS), o ambos (IIIE, S). El compromiso esplénico se designa con la letra S.

IV Compromiso difuso o diseminado de uno o más órganos extralinfáticos, con compromiso relacionado con ganglios linfáticos o sin este.

O

Compromiso de un órgano extralinfático aislado en ausencia de compromiso de un ganglio linfático regional adyacente, pero junto con enfermedad en sitio(s) distante(s). El estadio IV incluye cualquier compromiso del hígado o la médula ósea, los pulmones (que no sea por diseminación directa desde otro sitio) o el líquido cefalorraquídeo.

Working Formulation Clasificación de Rappaport

Grado bajo

A. Linfocítico pequeño, compatible con leucemia linfocítica crónica

Linfocítico difuso, bien diferenciado

B. Folicular, con predominio de células hendidas pequeñas

Linfocítico ganglionar, pobremente diferenciado

C. Folicular, de células hendidas pequeñas mixtas y células grandes

Ganglionar mixto, linfocítico e histiocítico

Grado intermedio

D. Folicular, con predominio de células grandes Histiocítico ganglionar

E. Difuso, células hendidas pequeñas Linfocítico difuso, pobremente diferenciado

F. Difuso, mixto, células pequeñas y grandes Difuso mixto, linfocítico e histiocítico

G. Difuso, células grandes, hendidas o no hendidas Difuso histiocítico

Grado alto

H. Inmunoblástico, células grandes Difuso histiocítico

I. Linfoblástico, células contorneadas o no contorneadas Difuso linfoblástico

J. Células pequeñas no hendidas, de Burkitt o no de Burkitt

Difuso indiferenciado, Burkitt o no Burkitt

linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento en estadio I y contiguo en estadio II

• Radioterapia.• Rituximab, con quimioterapia o sin esta.• Conducta expectante.

Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV

• Conducta expectante para pacientes asintomáticos.• Rituximab• Análogos de nucleósidos de purina.• Alquilantes (con esteroides o sin estos).• Quimioterapia combinada.• Tiuxetano de ibritumomab marcado con itrio-90 y tositumomab

marcado con yodo-131.• Mantenimiento con rituximab.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante en adultos

• Quimioterapia (con un solo fármaco o combinada)• Rituximab.• Lenalidomida• Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados• Radioterapia paliativa

tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido en estadio I y contiguo en

estadio II

• R-CHOP: rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, más ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona

• Trasplante de médula ósea (TMO) o trasplante de células madre (TCM)

• R-CHOP Tratamiento del síndrome de lisis tumoral Profilaxis del sistema nervioso central

Pronóstico• La sobrevida a 5 años va ser de 63% dependiendo de los siguientes

factores:• Histología, etapa y tamaño del tumor (I,II, III, IV)• Edad del paciente (60)• Niveles de LDH (normal vs elevado)• presencia de enfermedades extranodales (0 vs 1+)

• Con este modelo, la sobrevida y un estado libre de relapso a 5 años son:• 0-1 factores: 75%• 2-3 factores: 50%• 4-5 factores: 25%

Mal pronóstico • Pacientes con inmunodeficiencias • Relacion entre remisión completa y tiempo de respuesta tiene un

pronóstico significativo. Pacientes que no alcanzan RC para su tercer ciclo de quimio tienen peor pronóstico.

• Pacientes con linfomas de células T o NK tienen peor pronóstico que aquellos con linfomas de cel B.

• Anormalidades en los cromosomas 1,7,17 tiene peor pronostico.

• Aproximadamente 70% de pacientes con LNH de mediano y alto grado recaen o nunca responden al tratamiento inicial. La mayoría de las recurrencias son dentro de los primeros 2 años de acabar tratamiento. Entre 5-10% de los pacientes que tienen relapso o LNH resistente siguen vivos dentro de los siguientes 2 años.