Linfoma di Hodgkin

• Disordine linfoproliferativo maligno

• Caratterizzato dalla presenza di cellule di Reed-Stenberg

• Esuberante componente cellulare reattiva

• Cellule neoplastiche di derivazione da elementi linfoidi B del Centro Germinativo

Epidemiologia

• 1% dei nuovi casi tumore per anno

• 2,7 (M) e 1,7 (F) nuovi caso anno/100.000 abitanti in Italia

• Costituisce meno del 20% di tutti linfomi

• Andamento bifasico (15-39 anni) (> 65 anni)

Fattori di rischio eziopatatogenetico• Infezione da EBV• a) aumento del rischio di LH nei pz. con pregressa

infezione da EBV• b) pazienti con LHD hanno alto titolo per Ab anti EBV• c) il 50% delle cellule di RS contengono frammenti di

DNA (episomi) di EBV con caretteristiche monoclonali• d) l’associazione EBV e LHD è più frequente nei casi a

“Cellularità Mista” (80%)• e) le cellule infettate possono esprimere 3 diverse tipi di

proteine di membrana– 6-EBNA (Epstein Barr nuclear antigen) – LMP 1- (latent membrana protein) 2° e 2B– EBER-1 e 2)

• Predisposizione genetica (familiarità) risposta infiammatoria abnorme

Linfoma di Hodgkin – malattia a cellularità mista: ibridazione in situ per RNA nucleari codificati per EBV (EBER 1 e 2). Colorazione selettiva delle celluledi Hodgkin e delle cellule di Sternberg-Reed; Colorazione fosfatasi immunoalcalina per la proteina latente di membrana codificata per EBV.

Patogenesi molecolare 1

• Cellelule HRS (Hodgkin-Reed-Stenberg)– CD30 +– Associazione con EBV– presenza di riarrangiamento clonale delle

Immuno-globuline

• Appartenenza alla linea B-linfocitaria

• Monoclonalità delle cellule HRS

Patogenesi molecolare 2• Cellule HRS della forma a Prevalenza Linfocitaria (LP-HL)

– presentano ipermutazioni somatiche tipiche dell’attivazione B-linfocitaria del Centro Germinativo (bcl-6+/CD138-)

• Cellule HRS della forma Classica dell’Hodgkin (C-HL)– caratterizzate da mutazioni somatiche sfavorevoli “crippling” (bcl-

6-/CD138+; bcl-6+ e CD138+) normalmente destinate all’apoptosi

– Interazione LMP-1con i recettori dell’apoptosi (CD30; CD40; FAS; TNF)

– Interazione LMP e aumentata produzione IL-10 e TGF

– alterazione delle proteine di membrana che impediscono il riconoscimento da parte dei T linfociti

Marginal- zone

Germinal centre

Mantle zone

Midollo Osseo eSangue periferico

Linfonodo

Cellula Bprecursore

Linfocita Bvergine

LP-HLIpermutazioni somatiche “ongoing” bcl-6+/CD138 -

C-HL Mutazioni somatiche“crippling” (sfavorevoli)

45% bcl-6/CD138- e bcl-6/CD138+

55% bcl-6/CD138+Plasmacellule

Classificazione REAL(1994) WHO (1999)

• 1) Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria

• 2) Linfoma di Hodgkin classico:– Ricco di linfociti– Slero-nodulare– Cellularità mista– Deplezione linfocitaria

Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare

• Generalmente interessa un solo linfonodo superficiale e può restare confinato anche senza terapia

• Follicoli voluminosi con limiti fra Mantello e CG irregolari e non distinguibili, col progredire i follicoli si trasformano in grossi noduli

• All’interno cellule voluminose (cellule LeH) con nucleo irregolare, polibato (cellule pop-corn) e piccoli nucleoli, citoplasma pallido, di derivazione dai centroblasti del CG

• Fenotipo: esprimono alcuni o tutti i marcatori B-linfocitari (CD19, CD20, CD22, CD79a) CD45, possono esprimere il CD30, presenza proteina BCL-6.

Cellule L e H (cellule pop-corn)Architettura nodulare del LHa predominanza linfocitaria

Linfoma di Hodgkin classicocellule neoplastiche

• Cellule di Reed Stenberg (20-40), abbondante citoplasma debolmente eosinofilo, due nuclei voluminosi o nucleo bilobato, ciascuno con ampio nucleolo (a occhio di civetta)

• Cellule di Hodgkin, mononucleate di dimensioni minori, nuclei con cromatina dispersa con uno o più nucleoli

• cellule lacunari (varietà sclero-nodulare)

• cellule sarcomatose (varietà deplezione linfocitaria)

• cellule mummificate

• Fenotipo: CD30; CD15; CD40; CD138 (rari CD20 e CD3)

Cellula di Reed – Stemberg binucleata

Linfoma di Hodgkin classicoVarietà istologiche

• LH classico varietà ricco di linfociti

– forma diffusa in cui le cellule di accompagnamento sono piccoli linfociti le cellule di RS sono rare

• LH classico varietà sclero-nodulare – (60-70%), bande di connettivo collagene a partenza capsulare che

sepimentano il linfonodo formando grossi noduli (la quantità di sclerosi varia ampiamente), le cellule neoplastiche sono cellule lacunari, le cellule di accompagnamento sono GN, GE, Istiociti Plasmacellule

• LH classico varietà a cellularità mista– simile per composizione alla variante sclero-nodulare, privo di bande

fibrose, cellule di R-S piuttosto abbondanti

• LH classico varietà a deplezione linfocitaria– meno frequente, prognosi peggiore, linfonodi ipocellulati e sclerotici, si

distinguono una forma fibrosa e una reticolare, la fibrosi non parte dalla capsula, cellule di accompagnamento scarsi linfociti

LH classico varietà a cellularità mista LH classico varietà sclero-nodulare

LH classico varietà ricco di linfociti LH classico varietà a deplezione linfocitaria

Presentazione clinica

• L’esordio della malattia può essere subdolo• le adenopatie superficiali sono spesso

asintomatiche• talvolta sono inizialmente coinvolti solo linfonodi

profondi• la sintomatologia sistemica è speso assente (< 50%)

ed è aspecifica

Presentazione linfonodale• Le adenopatie superficiali (70% laterocervicale e sopraclaveare, 20%

ascellare, 10% inguinale)– linfonodi (unici o multipli contigui) di volume aumentato, consistenza duro-

parenchimatosa, non dolenti, inizialmente mobili e poi tendenti a confluire

• Le adenopatie profonde (20-30%) – sede mediastinica: prevalente interessamento del mediastino anteriore, a lungo

asintomatiche, con l’aumentare delle dimensioni (bulky mediastinal adenopathy) -> sintomatiche fino alla sindrome mediastinica

• localizzazione sottodiaframmatica: – Milza l’organo più frequentemente interessato (35%), splenomegalia presente

nel 10% dei pazienti all’esordio, in ordine decrescente sono interessati i linfonodi lomboaortici, paracavali e periaortici

Presentazione extralinfonodale • Esordio extranodale raro

– Epatica, osteomidollare, polmonare, tratto gastroenterico, rinofaringe e SNC

• Più importanti per la prognosi e più frequente, è la disseminazione secondaria ai siti extranodali che viene distinta in:– a) invasione per contiguità, esprime una aggressività

locale (“E”)– b) interessamento a distanza rispetto alla

localizzazione primitiva, indica una tendenza alla disseminazione per via ematica (IV)

Sintomi Sistemici• Febbre (30%) continua o remittente • Sudorazione (notturna e profusa)• Calo ponderale (10% del peso corporeo nei 6 mesi

precedenti)• Prurito (10-20% dei casi) non incluso come sintomo B• Sintomi aspecifici

– intolleranza all’alcool, manifestazioni cutanee, manifestazioni neurologiche, manifestazioni renali

• manifestazioni ematologiche: – Eosinofilia, anemia ipo o normocromica, citopenie

autoimmuni

Stadiazione (Ann Arbor)• Stadio I: coinvolgimento di una singola regione linfonodale o

struttura linfatica

• Stadio II: coinvolgimento di due o più regioni linfonodali o strutture linfatiche dallo stesso lato del diaframma

• Stadio III: coinvolgimento di aree linfonodali o strutture linfonodali da entrambi i lati del diaframma

• Stadio IV: coinvolgimento extranodale non catalogabile come semplice lesione da contiguità – a) sintomi:

• A = assenza di sintomi sistemici

• B = Presenza di uno o più sintomi (febbre >38°, calo ponderale >10% negli ultimi 6 mesi, sudorazione notturna profusa nel corso dell’ultimo mese

– b) E = coinvolgimento extranodale per contiguità con un’adenopatia,

– c) non previsto

Stadiazione (Cotswolds)• Stadio I: idem

• Stadio II: come prima, ma il coinvolgimento linfonodale viene suddiviso in 3 regioni: – a) mediastino;

– b) ilo sn,

– c) ilo dx.

– Il numero di aree linfonodali viene precisato con suffisso (II4)

• Stadio III: come prima ma in più viene fatta la distinzione: – III 1: positività limitata ai linfonodi dell’addome superiore;

– III 2: positività estesa ai linfonodi dell’addome inferiore

• Stadio IV: idem– a) sintomi: A e B = idem

– b) E = idem

– c) X = Malattia bulky a livello mediastinico definita come massa > 1/3 del diametro toracico a livello T5, o singola adenopatia con diametro > 10 cm

Diagnosi e Stadiazione• Diagnosi: anatomo-patologica

• (biopsia linfonodale, agobipsia TAC guidata, laparoscopia)

• Esami utili per lo staging:– Esami di laboratorio:

• emocromo con FL, VES, dosaggio albumina sierica, LDH, test di funzionalità epatica (bilirubinemia, PA, -GT, AST, ALT, test virologici (HIV, HCV, HBV), beta2-microglobulinemia, funzionalità renale, uricemia

– Esami radiologici e tecniche di imaging:• Rx torace, TAC, Ecografia, RMN, Scintigrafia con gallio,

PET, TAC-PET

– Biopsia osteomidollare

– Studio funzionalità cardiaca e polmonare, alcuni test ormonali

Linfoma di Hodgkin: scansioni TC

Torace, che mostra ingrossamento dei linfonodi paratracheali mediastinici e anteriori

Addome che mostra importante ingrossamento dei linfonodi paraortici

Pelvi che mostra importante linfoadenopatia inguinale bilaterale e pelvica

Criteri prognostici• Definizione in base ai fattori di rischio dei diversi gruppi

di trattamento (EORTC):

– distinzione in gruppi• Stadio precoce favorevole (Stadi I-II senza fattori di rischio)

• Stadio precoce sfavorevole (intermedio) (Stadi I-II con più di 1 fattore di rischio

• Stadio avanzato (Stadi III e IV)

– Fattori di rischio:• a) grande massa mediastinica

• b) età> 50 anni

• c) VES elevata

• d) più di 4 sedi coinvolte

Score prognostico per LH in fase avanzata• International prognostic score (IPS)

– fattori presenti alla diagnosi:• Albumina < 4g/dl

• Hb < 10,5 g/dl

• sesso maschile

• età > 45 anni

• IV stadio (Ann Arbor)

• leucocitosi > 15.000

• linfocitopenia < 600/ml

– punteggio probabilità non progressione• 0 nessun fattore 84%

• 1 fattore 77%

• 2 fattori 67%

• 3 fattori 60%

• 4 fattori 51%

• 5 o più fattori 42%

Terapia 1 • Stadi precoci (I e II)

– Molto favorevoli• 1) Radioterapia a mantellina -IF

• 2) considerata anche solo chemioterapia ABVD

• 3) pochi cicli NOVP o ABVD + radioterapia a dosi e campi limitati

– Prognosi intermedia• 1) radioterapia EF

• 2) 3 ABVD + radioterapia-IF

• 3) 6 VBM + radioterapia-IF

– Prognosi sfavorevole• 1) ABVD + radioterapia mantellina-IF

• 2) Stesso programma degli stadi avanzati

Terapia 2 • Stadi Avanzati(III e IV)

– Rischio standar• 1) 6-8 ABVD + radioterapia limitata alle arre iniziali bulky o alle

zone di malattia residua

• 2) Utilizzo di cicli alternati più aggressivi (BEACOPP) al posto dell’ABVD (maggiore efficacia ancora da validare)

– Alto rischio (difficile previsione)• 1) possibile sostituzione di 6-8 ABVD con cicli più aggressivi come il

BEACOPP intensificato con radioterapia limitata alle aree iniziali bulky o alle zone di malattia residua