Dr. Laura Bazzichi

• Antigeni (Ag)Antigeni (Ag)

– Sono riconosciuti come non Self

– Il nome deriva dal fatto che sono in grado di indurre una risp immunitaria (immunogenicità)

– Normalmente grandi molecole estranee

– Possono essere proteine e carboidrati

– Si legano in manier aspecifica agli Ab (antigenicità)

• EpitopiEpitopi

– Porzione specifica di un antigene, riconosciuta dall'anticorpo

• ApteniApteni

– Piccole molecole organiche legate dagli anticorpi, ma non attivano la risposta immunitaria

– Divengono antigenici se legati ad una molecola più grande

Cosa cerca il Sistema Immunitario

Cosa cerca il Sistema Immunitario

. Sono antigeniProteine superficiali dei Virus e batteri

Tossine battericheProteine anomale presenti sulle cell neoplastiche

FarmaciPollini

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COME AGISCE IL SISTEMA IMMUNITARIO

Ogni organismo vivente presenta delle molecole dette antigeni presenti sulla superficie delle proprie cellule.

Il sistema immunitario di ogni individuo impara a riconosce i propri antigeni (il self) distinguendoli da quelli estranei (non self)

Il sistema immunitario agisce:• impedendo che organismi estranei entrino nel nostro corpo• eliminando rapidamente organismi estranei eventualmente entrati nel nostro corpo

Il sistema immunitario è dotato di un sistema di difesa che comprende 3 livelli:

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DA CHE COSA DOBBIAMO DIFENDERCI?

a) Attacco di organismi patogeni, cioè che provocano malattie

batteri Es. streptococco (mal di gola)virus Es. influenza, epatite, varicella, AIDSprotisti Es. plasmodio della malariafunghi Es.Aspergillus (responsabile di micosi)

lieviti Es. Candida albicans

b) Organi estranei problema della compatibilità degli organi nei trapianti

c) Tumori il problema del self

infezione

infestazione

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GLI ORGANISMI PATOGENII batteri

Sono cellule procariote (non hanno il nucleo; hanno una parete cellulare esterna)Invadono l’organismo e si moltiplicano rapidamentePossono secernere sostanze tossiche (tossine) che sono veleni per l’uomo

Es. tossina difterica danneggia cuore, reni e altri organiEs. tossina tetanica danneggia sistema nervoso

Possono avere diverse forme

bacilli cocchi

Possono avere i flagelli che ne consentonoil movimento

Hanno dimensioni nell’ordine di 1-2 m

spirilli

B. anthracisB. tubercolosis

PneumococcoStreptococco

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GLI ORGANISMI PATOGENII virus

Sono particelle autoriproducibili non cellulari formate da un cromosoma costituito da DNA o da RNA avvolto da un capside formato da molecole proteiche (questa protezione talvolta manca).Sono parassiti endocellulari obbligatori perché si moltiplicano utilizzando le strutture cellulari degli organismi viventi nei quali penetrano.

I biologi si sono interrogati molto a lungo sulla opportunità di considerare i virus come organismi viventi e sulla loro origine.

Differenziamento cellule del SIDifferenziamento cellule del SI

Midollo osseoMidollo osseo

Staminale Staminale ematopoieticaematopoietica

Progenitrice Progenitrice linfoidelinfoide

ProgenitriProgenitrice ce

mieloidemieloide

MacrofagiMacrofagigranulocitigranulociti

MegacariocitMegacariocitii

EritrocitiEritrociti

ProgenitriciProgenitrici

MegacariociMegacariocitata

EritroblastoEritroblasto

LinfocitiLinfociti

B TB T

Plasmacellula T Plasmacellula T attivatoattivato

GranuclocitiGranuclociti

Neut Eosi Baso Indiff Mono Dendri Piastrine Eritrocita Neut Eosi Baso Indiff Mono Dendri Piastrine Eritrocita

Mastocita Macrofago Dendri Dendritica Mastocita Macrofago Dendri Dendritica

Midollo osseoMidollo osseo

Staminale Staminale ematopoieticaematopoietica

NaturalKiller

Eritropoietina

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IL SISTEMA IMMUNITARIOIl sistema linfatico

Svolge un ruolo d’importanza fondamentale durante le infezioni.

E’ implicato sia nella difesa aspecifica che in quella specifica.

E’ costituito da una fitta rete di vasi, da numerosi linfonodi, dalle tonsille, dalle adenoidi, dall’appendice e dalla milza. Include anche timo e midollo osseo.

Tonsille

Linfonodi

Dotto linfatico destro, che si immette nella vena succlavia destra Timo

Dotto toracico

Midollo osseo

Vasi linfatici

Milza

Dotto toracico, che si immette nella vena succlavia sinistra

Linfonodo

ValvolaVaso linfatico

Capillare sanguignoCellule tissutali

Liquido interstiziale

Capillare linfatico

Adenoidi

Appendice

Aggregati di linfociti e macrofagi

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IL SISTEMA IMMUNITARIOI vasi linfatici

Trasportano un liquido chiamato linfa che svolge la duplice funzione di:1) Raccogliere il liquido interstiziale (tra le cellule dei tessuti) 2) Combattere le infezioni

La linfa confluisce dai capillari linfatici verso vasi sempre più grossi, per rientrare poi nella circolazione sanguigna attraverso due grandi rami linfatici (dotto toracico e dotto linfatico destro) che si fondono con le vene (succlavia sinistra e succlavia destra) all’altezza della clavicola.

I vasi linfatici possiedono delle valvole che impediscono il reflusso della linfa verso i capillari sanguigni.

Lo scorrere dalla linfa è facilitato dalla contrazione muscolare delle pareti dei vasi linfatici.

La linfa che circola attraverso gli organi linfatici trasporta anche i microbi provenienti dai vari siti di infezione in tutto il corpo.

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Midollo osseo: dove hanno origine le cellule del

sangue (ematopoiesi) e del sistema immunitario

Timo: dove i linfociti imparano a riconoscere self e non self

Linfonodi: dove i linfociti riconoscono gli antigeni estranei presentati dalle

cellule dendritiche

Appendice: localizzata

nell’intestino crasso

IL SISTEMA IMMUNITARIOGli organi

Milza: coinvolta nell’eliminazione dei globuli

rossi e nel controllo delle infezioni

Ossa lunghe

contengono

Le due componenti dell'immunità

Le due componenti dell'immunità

InnataInnata• Risposta

immediata e generalizzata

• MacrofagiMacrofagi• GranulocitiGranulociti

– Neutrofili– Basofili– Eosinofili

• Natural KillersNatural Killers

AdattativaAdattativa• Risposta tardiva e

specifica• LinfocitiLinfociti

– Linfociti BLinfociti B• Umorale

– Linfociti TLinfociti T• Cellula-Mediata

Macrofagi e Neutrofili sono le classiche “cellule infiammatorie”

Macrofagi e Neutrofili sono le classiche “cellule infiammatorie”

Immunità InnataImmunità Innata

…la prima a presentarsi…la prima a presentarsi

MacrofagiMacrofagiNeutrofiliNeutrofili

Fagocitosi dei detriti/patogeni

EosinofiliEosinofiliAgiscono sui

parassiti

BasofiliBasofiliSimili ai Mastociti

Natural KillerNatural KillerColpiscono le

cellule infettate da virus

Cellule dell'immunità innata

Cellule dell'immunità innata

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neutrofilo eosinofilo basofilo

monocita linfocita

Granulociti

LE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO: i globuli bianchi del sangue

Tutte le altre piccole cellule nelle figure sono globuli rossi

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neutrofilo eosinofilo basofilo

monocita linfocita

Granulociti

LE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO: i globuli bianchi del sangue

Tutte le altre piccole cellule nelle figure sono globuli rossi

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I 3 LIVELLI DI DIFESA

Barriere fisiche

Difese aspecifiche

Difese specifiche

Infiammazione

Mastociti nei tessutiMacrofagi nei tessutiGranulociti (neutrofili; basofili) nel sangueCellule Natural Killer (NK) nel sangueProteine del complemento nel sangue

Protezione

Risposta immunitaria

Tessuto epiteliale di rivestimento, cheratinaCiglia, peliMucoseAcidità dell’ambiente interno (pH acido)Sostanze chimiche antibatteriche contenute nei fluidi corporei

Linfociti T nel sangueLinfociti B nel sangueCellule dendriticheProteine di comunicazione (interleuchine, interferoni)Armi chimiche (perforine)

http://www.procaduceo.org/it_ricerche/anat_fisio/anat_fisio04.htm#infiammazione

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1: LE BARRIERE FISICHE (risposta aspecifica)

Questo tipo di difesa viene definita aspecifica perché combatte qualsiasi tipo di nemico e, solitamente, entra in azione immediatamente o nel giro di poche ore.Le barriere fisiche sono rappresentate da:

Tessuto epiteliale di rivestimento, strato corneo, cheratina

Mucose rivestono tratti dell’apparato respiratorio, digerente, genitale ed urinario

Ciglia con il loro movimento allontanano le particelle estranee entrate con l’aria

Acidità del pH crea un ambiente inospitale per i patogeni• secrezione di acido cloridrico da cellule parietali gastriche protezione di apparato digerente• fermentazione dell’acido lattico ad opera di Lactobacillus protesione apparato genitale femminile• acidità dell’urina protezione apparato urinario

Lacrime, saliva, muco e fluidi gastrici contengono una sostanza, detta lisozima, che svolge un’azione antibatterica

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2: LA RISPOSTA INFIAMMATORIA (aspecifica)I granulociti

Granulociti neutrofili presenti nel sanguesono i primi ad intervenire nel luogo dell’infiammazioneagiscono fagocitando (“mangiando”) gli agenti patogeni

(soprattutto batteri) difesa immediata

Granulociti basofili presenti nel sanguesono coinvolti nelle reazioni allergichecontengono eparina, istamina, perossidasi, fosfatasi acida e molti

altri mediatori chimici dei processi infiammatori.

Granulociti eosinofili presenti nel sangueimportanti nelle reazioni allergiche

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MACROFAGO

BATTERIO

2: LA RISPOSTA INFIAMMATORIA (aspecifica)I macrofagi

Hanno origine dai monociti che circolano nel sangueAlcuni sono residenti nella pelle, negli organi linfatici e nelle membrane mucose dell'apparato digestivo, respiratorio, genitale ed urinario Agiscono fagocitando gli agenti patogeni Sono molto importanti perché producono delle sostanze chimiche che stimolano la risposta immunitaria specifica

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2: LA RISPOSTA INFIAMMATORIA (aspecifica)I mastociti e le cellule natural killer

Mastociti non circolano nel sangue, bensì sono localizzati soprattutto a livello cutaneo, sulle mucose respiratorie, su quelle gastrointestinali e nel

tessuto connettivo lasso attorno ai piccoli vasi sanguigni. Quando un agente patogeno supera la barriera fisica (1° livello di difesa), i mastociti rilasciano alcune sostanze chimiche, tra cui

l'istamina, che aumenta la circolazione del sangue creando calore e rossore (infiammazione).

Sono coinvolti anche nelle reazioni allergiche.

Cellule Natural Killer (NK) presenti nel sanguesono simili ai linfocitiagiscono per contatto, rilasciando sostanze che provocano la

rottura (lisi) della membrana plasmatica di cellule infettate da un virus o di cellule tumorali

Famiglia di 20 proteine del sieroProdotte dal fegatoFacilitano l'opsonizzazione (rivestimento

del bersaglio con proteine specifiche) e la citotossicità

Vie del complementoClassicaClassica

Innescata direttamente da un patogeno o indirettamente da anticorpi legati a patogeni

AlternativaAlternativa Indipendente dagli anticorpi, attivata dalla superficie

batterica, non dagli anticorpi

Complemento Complemento

Tanto per complicare un po' le idee: la memoria

Tanto per complicare un po' le idee: la memoria

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Che cosa significa “infiammazione”?

E’ la risposta innescata dal sistema immunitario nel momento in cui la barriera fisica (1°livello di difesa) viene superata (es. in seguito ad un taglio della cute) ed i microrganismi patogeni entrano nel nostro corpo.E’ caratterizzata da numerosi eventi:

Le proteine del complemento si attivano e

vanno nel tessuto danneggiato

Si genera rossore, calore,

gonfiore e dolore nel sito

dell’infezione

I mastociti rilasciano istamina ed eparina

vasodilatazione

Produzione di agenti pirogeni

febbre

I neutrofili escono dal sangue e vanno nel tessuto danneggiato

dove è avvenuto l’ingresso del patogeno

I macrofagi fagocitano gli agenti patogeni

Si attiva la risposta immunitaria

specifica

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SpilloSuperficie dell’epidermide

Batteri

Segnali chimici

Globulo bianco

1

Danno al tessuto; liberazione di

segnali chimici quali l’istamina da parte

di mastociti

2

Aumento della permeabilità e

dilatazione dei vasi sanguigni locali; passaggio dei

fagociti verso la regione lesa

3

I fagociti (macrofagi e

neutrofili) eliminano i batteri e ciò che rimane

delle cellule danneggiate; il

tessuto si rimargina

Gonfiore

Accumulo di fagociti e di liquido

interstiziale nell’area

infiammata

Fagociti

Vaso sanguigno

Sequenza del processo infiammatorio

Origine & Sviluppo dei Linfociti

Origine & Sviluppo dei Linfociti

• Linfociti BLinfociti B– Originano e maturano nel midollo osseo

• Linfociti TLinfociti T– Originano nel midollo osseo, ma migrano e

maturano nel Timo• Attivazione dei TCR (espressione di CD3, CD4,

CD8)• Subiscono selezione sia positiva che negativa

Immunità aspecifica La SpecificitàLa Diversità La Memoria La Tolleranza

Cos'è l’MHC?Cos'è l’MHC?• Major Histcompatibility ComplexMajor Histcompatibility Complex

– Sono proteine di membrana– Sono codificate dai geni più polimorfici del nostro

genoma– Maggior problema nei trapianti

• MHC IMHC I– Espresso da cellule somatiche “normali”,

presenta antigeni originati nel citosol– Endogeni ed esogeni– Riconosciuto da linfociti T

• MHC IIMHC II– Espresso da Antigen Presenting Cells (APC’s)Antigen Presenting Cells (APC’s)

professionali– Presentano antigeni esogeni degradati dalle

vescicole intra-cellulari– Riconosciuto dai linfociti T

Linfocita a riposo

Linfoblasto

Linfocita B effettore Linfocita T effettore

LinfocitiLinfocitiCitoplasma ridotto, no RER, cromatina condensata

Nucleo ingrandito, cromatina diffusa, citoplasma “attivo”

Citoplasma abbondante, molto RER.

Due classi principaliTThelperhelper, T, Tcitotossicicitotossici

Una terza classe, meno caratterizzataTTsoppressorisoppressori

Linfociti T contribuiscono all'eliminazione dell'antigeneDirettamente, attività citotossica nei confronti

delle cellule infettate da virusIndirettamente, attivando Linfociti B o i macrofagi

Linfociti TLinfociti T

T citotossico riconosce complesso peptide virale-MHC I ed uccide la cellula infettata

T helper (Th1) riconosce complesso peptide batterico-MHC II ed attiva il macrofago

T helper riconosce complesso peptide antigenico-MHC II ed

attiva il linfocita B

Esprimono CD4Riconoscono antigeni presentati dal MHC II

Inducono differenziamento dei linfociti B in plasmacellule

Produzione di anticorpiRegolano l'attività dei linfociti T citotossici

Attivano i macrofagiSecernono le citochine (interleuchine)

Linfociti T HelperLinfociti T Helper

• TThh11– Importanti nel controllo dei batteri

aptogeni intracellulari•Mycobacterium tuberculosis e M.

leprae

•Si trovano in vescicole che non si fondono con i lisosomi

• TThh22– Forniscono il segnale ultimo di

attivazione ai linfociti B che hanno riconosciuto un'antigene estraneo

Perchè esistono sottotipi di Th?

Perchè esistono sottotipi di Th?

Linfociti T citotossiciLinfociti T citotossici• Esprimono CD8

• Riconoscono gli antigeni presentati dal MHC I

• Colpiscono selettivamente cellule infettate da virus e cancerogene

• Regolati dai T Helpers

Natural KillerNatural Killer

Sviluppano nel midollo osseo indipendentemente dal Timo

Linfociti non-T/B grandi e granulari

Natural Born KillersNatural Born Killers

• Non hanno recettori per antigeni specifici, per cui sono parte dell'immunità innata

• NK attivati contengono le infezioni virali mentre la risposta immunitaria adattativa genera linfociti T citotossici specifici

• Uccidono cellule tumorali linfoidi e cellule infettate da virus

MacrofagiLinfociti B

Non quelli fagocitanti!

Cellule dendriticheIstiociti

Antigen Presenting Cells (APC)

Antigen Presenting Cells (APC)

Cervello Microglia

PolmoneMacrofagi alveolari

Fegato Kupffer

Milza MacrofagiRene Fagociti

Sangue Monociti

Linfonodi Macrofagi

Precursori nel midollo

Articolazioni Cellule sinoviali

Pelle Langerhans

Li mangianoLi mangianoTramite

fagocitosi

Li digerisconoLi digerisconoEnzimi

specializzati e recettori intra-cellulari

Li sputanoLi sputanoMHC con

l'antigene vengono posizionate in membrana

Aspettano i linfociti T

APC caricano gli antigeni sul MHC

APC caricano gli antigeni sul MHC

Attivazione Richiede Costimolazione

Attivazione Richiede Costimolazione

Stimolazione del linfocita T “naive”

Proliferazione del linfocita T Linfocita T effettore attivato uccide la cellula infettata da

virus

Richiede i T helperL'attivazione induce Espansione Espansione

ClonaleClonaleRapida divisione e proliferazione dei

linfociti BCentri germinali (follicoli secondari)

Sintesi di Ig con specificità “singola”Avviene il cambiamento di classe: da IgM a

IgGVanno incontro a iper-mutazioni somatiche

Attivazione dei Linfociti B

Attivazione dei Linfociti B

Prodotti dalle plasmacellulle

Possono essere tagliati in 2 frammentiFFabab

Contiene la regione ipervariabile

FFcc

Interagisce con i recettori espressi dalle cellule fagocitiche

Anticorpi(Immunoglobuline)

Anticorpi(Immunoglobuline)

Originano da differenze nella Regione CostanteRegione Costante

IgEIgE Risposta allergica

IgAIgA Secreti dai tessuti linfoidi

della mucosaIgDIgD

Espressi dai linfociti B maturi, naïve

IgGIgG Sono i più abbondanti Maggior affinità

IgMIgM Prima classe che appare nei

linfociti B

Classi di AnticorpiClassi di Anticorpi

Immunologia Comparativa Immunologia Comparativa

Evitiamo una strage

Evitiamo una strage

• Si pensa che i NK abbiano recettori “inibitori” che riconoscono MHC I “normale”

• Se l'espressione di MHC è attenuata o alterata, i NK uccidono selettivamente la cellula bersaglio

MHC I normale riconosciuta da recettori

inibitorii (KIRs) o da CD94:NKG2, che

inibiscono segnali di attivazione

NIK cells, Natural Inhibited Killer non uccide

la cellula normale

MHC alterato o assente non stimola inibizione. NK

attivato dai segnali che riceveUccide

NK attivato rilascia il contenuto dei suoi granuli

inducendo la morte per apoptosi della cellual

bersaglio

Implicazioni ClinicheVoi e vostra madre

Implicazioni ClinicheVoi e vostra madre

• Il feto è fondamentalmente analogo ad un allotrapianto

• Un tempo si pensava che la placenta fosse immunologicamente inerte– Cellule del trofoblasto esprimono MHC I

• Studi su modelli murini hanno dimostrato che la placenta sintetizza molecole degradanti che sopprimono l’attività dei linfociti T– Topi wild-type trattati con inibitori specifici

abortiscono

– Topi SCID trattati con inibitori specifici non abortiscono