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INSUFICIENCIA RENAL:

Dosificación de medicamentos.

Barcelona, 25 de marzo de 2014

Beatriz García

J Bruno Montoro

Alfons Segarra

Hospital Universitari Vall d’Hebron 2

ÍNDICE

Influencia de la IR en farmacoterapia: ● Factores que afectan la respuesta a los F

● Modelos PK – PD (farmacocinética – farmacodinamia)

Estrategia para el ajuste de D en la IR: ● F Candidatos a ajuste renal

● Estimación de la TFG (Tasa de Filtración Glomerular)

● Toma de decisión: ajuste posológico

Situaciones especiales: ● TSR (Terapias de Sustitución Renal)

● Trasplante renal


INFLUENCIA IR EN FARMACOTERAPIA

Equilibrio hidrosalino

Eliminación sustancias

Equilibrio ácido-base

Alteración en la

respuesta a los

fármacos

Introducción:

Hospital Universitari Vall d’Hebron

Farmaco -CINÉTICA

Absorción Distribución Metabolismo Excreción

Farmaco -DINAMIA

Sensibilidad tisular

5


Factores que alteran la respuesta a los fármacos:

- Uremia: pH

- Deshidratación

e hipopotasemia

- VITAMINA D

(absorción Ca2+)

- Volumen de

distribución:

• Edema, ascitis

• Deshidratación

- Unión a

proteínas

plasmáticas:

• Concentración

• Afinidad

- Hepático:

• oxidación

• ≈ conjugación

• acetilación

• hidrólisis

- Renal

• INSULINA

- FÁRMACOS

SOLUBLES

- METABOLITOS



● Fármacos de eliminación renal:

A. Filtración glomerular:

- Fármaco libre

- Bajo PM (peso molecular)

B. Reabsorción tubular:

- Fármacos liposolubles

- Ácidos y bases débiles

C. Secreción tubular activa:

- Transportadores

(glicoproteína P)

6





● Fármacos de eliminación renal:

% Fármaco excretado inalterado en orina

0 – 30 % 30 – 75% 75 – 100%

- Aspirina

- Ciclofosfamida

- Fenobarbital

- Isoniazida

- Metoprolol

- Metronidazol

- Minoxidilo

- Paracetamol

- Rifampicina

- Teofilina

- Aciclovir

- Amoxicilina

- Azatioprina

- Aztreonam

- Captopril

- Cefotaxima

- Ceftazidima

- Cicloserina

- Cisplatino

- Digoxina

- Metildopa

- Penicilina G

- Pentazocina

- Procainamida

- Quinidina

- Ranitidina

- Sotalol

- Trimetoprim

- Amikacina

- Ampicilina

- Anfotericina B

- Atenolol

- Cefazolina

- Cefuroxima

- Digoxina

- Estreptomicina

- Etambutol

- Gentamicina

- Litio

- Metotrexato

- Nadolol

- Piperacilina

- Ticarcilina

- Tobramicina

- Vancomicina



Modelos PK – PD: Modelos matemáticos que describen la relación

entre la concentración del fármaco y el efecto farmacológico /tóxico.

0

%T > CMI Ej: betalactámicos

Cmáx /CMI Ej: aminoglucósidos

Concentración

Tiempo

CMI

AUC = Área Bajo la Curva conc – tiempo

Cmáx = Concentración máxima plasmática

CMI = Concentración mínima inhibitoria

AUCC-t / CMI Ej: quinolonas


Fármacos candidatos a ajuste renal:

● Riesgo de acumulación

• Insuficiencia Renal: Cl (aclaramiento) t1/2 (semivida)

● Índice terapéutico

● Riesgo de nefrotoxicidad

10

ESTRATEGIA: AJUSTE DE DOSIS EN LA IR

Dosis

única

Dosis

múltiples



● Riesgo de acumulación

• Insuficiencia Renal: Cl (aclaramiento) t1/2 (semivida)

● Índice terapéutico

● Riesgo de nefrotoxicidad

Índice

terapéutico

estrecho Ej: aminoglucósidos,

anfotericina B,

digoxina,

vancomicina

11


Índice

terapéutico

elevado Ej: cefalosporinas,

penicilinas

Toxicidad


Fármacos candidatos a ajuste renal: ● Fármacos


Aminoglucósidos

- Amikacina *

- Estreptomicina *

- Gentamicina *

- Tobramicina *

R

R (H)

R

R

Betalactámicos

• Penicilinas:

- Amoxicilina

- Ampicilina

- Cloxacilina

- Penicilina G

- Piperacilina

- Ticarclina

• Cefalosporinas

- Cefazolina

- Cefotaxima

- Ceftazidima

- Ceftriaxona *

- Cefuroxima

• Monobactams

- Aztreonam

• Carbapenems

- Imipenem

- Meropenem

- Ertapenem

R (H)

R (H)

H (R)

R (H)

R (H)

R

R (H)

R

R (H)

R

R

R (H)

R (H)

R (H)

R (H)

Macrólidos

- Eritromicina

- Azitromicina

- Claritromicina

H

H

H

Quinolonas

- Ciprofloxacino

- Norfloxacino

- Ofloxacino

H (R)

H (R)

R

Tetracilinas

- Doxiciclina

- Tetraciclina

H (R)

R (H)

Glucopéptidos

- Vancomicina *

- Teicoplanina

R (H)

R (H)

Otros antibióticos

- Clindamicina

- Colistina

- Daptomicina

- Linezolid

- Metronidazol

- Nitrofurantoína

- Sulfametoxazol

- Trimetoprim

H

R

R

H (R)

H (R)

R

R (H)

R (H)

Antituberculosos

- Etambutol

- Isoniazida

- Pirazinamida

- Rifampicina

R (H)

H (R)

H

H (R)

Antifúngicos

- Anfotericina B

- Caspofungina

- Fluconazol

- Flucitosina

- Ketoconazol

- Voriconazol

H

H

R (H)

R

H

H

Antiparasitarios

- Cloroquina

- Pentamidina

- Quinina

H (R)

H

H

Antivíricos

- Aciclovir

- Cidofovir

- Foscarnet

- Ganciclovir

- Ribavirina

- Tenofovit

R (H)

R

R

R

H (R)

R




Betabloqueantes

- Atenolol

- Bisoprolol

- Labetalol

- Metoprolol

- Pindolol

- Propranolol

- Sotalol

- Timolol

R (H)

R

R

H (R)

H

H (R)

H

R (H)

Antiadrenérgicos

- Alfametildopa

- Clonidina

- Doxazosina

- Prazosina

R (H)

R

NR

H (R)

IECA/ ARA II

- Captopril

- Enalapril

- Lisinopril

- Ramipril

- Losartan

R (H)

H

R

H

H

Vasodilatadores

- Diazóxido

- Hidralazina

- Minoxidil

- Nitroprusiato

H (R)

R (H)

H

H

Calcioantagonistas

- Amlodipino

- Diltiazem

- Nicardipino

- Nifedipino

- Nimodipino

- Verapamilo

H

H

H

H

H

H

Antiarrítmicos

- Amiodarona

- Disopiramida

- Flecainida

- Lidocaína *

- Procainamida *

- Propafenona

- Quinidina

H

R (H)

H (R)

H

R (H)

H

H

Diuréticos

• Ahorradores de K+:

- Espironolactona

• Tiazídicos:

- Hidroclorotiazida

• Del asa:

- Furosemida

R

R

R (H)

Otros

- Dinitrato de

isosorbide

- Digitoxina

- Digoxina *

- Milrinona

- Ouabaína

R

H (R)

R (H)

R (H)

H (R)

Hipolipemiantes

• Fibratos

- Clofibrato

- Gemfibrozilo

• Estatinas

- Atorvastatina

- Simvastatina

- Fluvastatina

- Lovastatina

- Pravastatina

H (R)

H

H

H (R)

H (R)

H (R)

H (R)




Anticoagulantes

- Acenocumarol

- Warfarina

- Enoxaparina

- Tinzaparina

H

H

R (H)

R (H)

Analgésicos y antiinflamatorios

• Analgésicos

- Ácido acetilsalicílico

- Morfina

- Paracetamol

• AINE

- Diclofenaco

- Dexketoprofeno

- Ibuprofeno

- Indometacina

- Meperidina

• Antigotosos

- Alopurinol

- Colchicina

H (R)

H

H

H

H (R)

H (R)

H (R)

H

R

R (H)

Fármacos del SNC

• Ansiolíticos

- Clonazepam

- Diazepam

- Lorazepam

• Antidepresivos

- Citalopram

- Venlafaxina

• Anticonvulsivantes

- Carbamacepina *

- Fenitoína *

- Fenobarbital *

- Valproato *

• Otros

- Gabapentina

- Pregabalina

H

H

H

H

H

H (R)

H (R)

H (R)

H (R)

R

R

Antineoplásicos

- Carboplatino

- Ciclofosfamida

- Cisplatino

- Idarrubicina

- Metotrexato

H

H (R)

H (R)

H (R)

R (H)

Antidiabéticos:

- Glibenclamida

- Gliclazida

- Insulina

- Tolbutamida

- Metformina

H (R)

H

H (R)

H (R)

R

Patología digestiva

- Cimetidina

- Metoclopramida

- Omeprazol

- Ranitidina

R (H)

R (H)

H

R

Otros fármacos

- Azatioprina

- Ciclosporina

- Difenhidramina

- Litiio *

- Micofenolato

- Ondansetron

- Pentoxifilina

- Teofilina *

H

H

H

R

R (H)

H (R)

H

H

R = eliminación sobre todo renal

H = metabolsimo hepático


Fármacos candidatos a ajuste renal: ● Metabolitos activos





F excreción renal

Estrecho

margen

terapéutico

Elevado coste

Toxicidad

Monitorización

Ajuste por TFG


Estimación de la TFG (Tasa de Filtrado Glomerular): ● Filtrado glomerular como índice de función renal:

• Depuración o aclaramiento de una sustancia = volumen de plasma

del que ésta es totalmente eliminada por el riñón por unidad de tiempo

• Adulto joven sano: 140 ml/ min/ 1,73 m2

Exógenas

Inulina

99Tm-DTPA, 51Cr-EDTA, 125I-iotalamato

Iohexol, iotalamato

Endógenas

Creatinina

Cistatina C

β - traza proteína

Β2 - microglobulina



Estimación de la TFG: ● Aclaramiento de creatinina:

• Secreción tubular sobreestimación (10 – 20%)

• Relación hiperbólica entre SCr y FG baja SS diagnóstica

• Variabilidad

18



Estimación de la TFG: ● Aclaramiento de creatinina:

• Secreción tubular sobreestimación (10 – 20%)

• Relación hiperbólica entre SCr y FG baja SS diagnóstica

• Variabilidad

• Contexto:

0,8

0,9

1

1,1

1,2

1,3

1,4

1,5

1,6

1,7

1,8

1,9

Creatinina (mg/dL)

19



Estimación de la TFG: ● Ecuaciones para la estimación del filtrado glomerular:


MDRD-6 (Modification of Diet in Renal Disease):

FG estimado = 170 x (creatinina) -0,999 x (edad) -0,176 x (urea x 0,467) -0,170 x (albúmina) 0,318

x (0,762 si mujer) x (1,180 si raza negra)

MDRD-4:

FG estimado = 186 x (creatinina) -1,154 x (edad) -0,203


MDRD-4 IDMS:

FG estimado = 175 x (creatinina) -1,154 x (edad) -0,203


CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Colaboration):

FG estimado = 141) x min (creatinina/ĸ, 1) α x max (creatinina/ĸ, 1) -1,209 x 0,993 edad


ĸ: 0.7 si mujer, 0.9 si hombre α: - 0.329 si mujer, - 0.411 si hombre

Cockroft – Gault:

FG estimado = (((140 – edad) x peso)/ (72 x creatinina)) x (0,85 si mujer)


Estimación de la TFG:


Insuficiencia

renal



TFG Fuentes referencia:

- Ficha técnica

- Guías:

Modelos PK – PD:

Ajuste de dosis:


Ajuste de dosis: ● ¿Dosis DE CARGA?

• F t1/2: NO

• F t1/2: SÍ


Vd = Volumen de distribución

t1/2 = semivida de eliminación = vida media


Ajuste de dosis: ● Dosis MANTENIMIENTO: en función del ClCr


DOSIS

INTERVALO

DOSIS

INTERVALO

AUC = Área Bajo la Curva conc – tiempo

Cmáx = Concentración máxima plasmática

CMI = Concentración mínima inhibitoria



DOSIS:

•Eliminación renal:

• Eliminación mixta:

INTERVALO:

Ajuste de D: ● Dosis MANTENIMIENTO: en función del ClCr

- Antivíricos

- Antifúngicos

azólicos

- Beta lactámicos

- Cotrimoxazol

- Fibratos

- Glucopéptidos

- Macrólidos

- Oxazolidinonas

- Aminoglucósidos

- Antituberculosos

- Antifúngicos

- Betabloqueantes

(atenolol,..)

- Digoxina

- Estatinas

- Metotrexato



DOSIS:



INTERVALO:






INTERVALO + DOSIS




Recomendaciones de la literatura existente:

http://kdpnet.louisville.edu/renalbook/


SITUACIONES ESPECIALES

TSR = Terapias de Sustitución Renal: ● IR avanzada (ClCr < 15 ml/ min/ 1.73 m2) DIÁLISIS:

● Fármacos candidatos a filtrado:

• PM (peso molecular)

• Hidrosolubilidad

• Unión a PP (proteïnes plasmáticas )

• Vd (volumen de distribución)

● Sistemas de diálisis:

• Diálisis peritoneal

• Hemodiálisis difusión: hemodiálisis intermitente

convención: hemofiltración continua



TSR = Terapias de Sustitución Renal:



TSR = Terapias de Sustitución Renal: ● IR avanzada (ClCr < 15 ml/ min/ 1.73 m2) DIÁLISIS:

● Fármacos candidatos a filtrado:

• PM (peso molecular)

• Hidrosolubilidad

• Unión a PP (proteïnes plasmáticas )

• Vd (volumen de distribución)

● Sistemas de diálisis:

• Diálisis peritoneal

• Hemodiálisis difusión: hemodiálisis intermitente

convención: hemofiltración continua

● Fenómeno de “rebote” posthemodiálisis

Trasplante renal: ClCr 40 – 60 ml/ min/ 1.73 m2



Recomendaciones de la literatura existente:

GRACIAS

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