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Hépatite virale et traitements médicamenteux

MN Hilleret

Module néphro-gastro

DIU/CAS de pharmacie clinique 4-6 déc 2017

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Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes

HÉPATITE B

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Zarski et al. 2004

• Virus à ADN

– Virus « résistant » ( /virus a ARN type VHC,VIH)

– 2 types :

• Virus sauvage (AgHBe+) : 35%

• Virus mutant pré-C (AgHBe -) : 65%

Virus de l’hépatite B

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Hépatite

Aiguë

Guérison

Hépatite

Chronique CirrhoseCarcinome

Hépato-

cellulaire10%

90%

20%

10 à 50 ans

Histoire naturelle : une maladie silencieuse

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Pourquoi dépister ?

• Maladie fréquente :

– 0,68% de la population en France – 280 000 personnes porteuses chroniques – Moins d’une personne sur deux connaît son statut

• Prévalence de l’Ag HBs :

– H : 1,1% versus F : 0,21%– Précarité : CMU 1,8% vs 0,57%– Migrants

• Afrique sub saharienne : 5,25% vs 0,7%• Risque d’évolution vers la Cirrhose et Cancer primitif du foie• Traitements :

– Diminuer la multiplication virale – Contrôler la progression de la fibrose

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• Obligatoire :

– Donneurs de sang, d’organes, de tissus ou de cellules

– Femmes enceintes : 6ème mois de grossesse

• Recommandé :

– Sujets contacts d’un malade ayant une hépatite B

– Sujets ayant une augmentation des transaminases

– Sujets ayant des facteurs de risque d’infection

• Transfusion sanguine

• Toxicomanie

• Exposition nosocomiale

• Prisonnier

• Migrant, zone d’endémie

• Partenaires sexuels multiples

Qui dépister ?

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Antigène HBs

Ac anti HBs

Ac anti HBc

Comment dépister ?

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Hépatite* Vaccin Guérison

Ag HBs + - -

Ac anti-HBs+

-+

+

-

Ac anti-HBc + - +

*IgM anti-HBC négatif si chronique

Comment interpréter une sérologie VHB?

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Portage inactif< 4 log*+-

Hépatite

chronique B(Virus mutant)

> 5 log+-

Hépatite

chronique B(Virus sauvage)

> 5 log-+

InterprétationADN du VHBAc anti-HBeAg HBe

*plusieurs dosages nécessaires

Transaminases

(fluctuantes)

N

(constantes)

Diagnostic d’une hépatite chronique B

Portage inactif< 2000 UI/ml*+-

Hépatite

chronique B(Virus mutant)

> 5 log+-

Hépatite

chronique B(Virus sauvage)

> 5 log-+

N

(constantes)

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Evolution de la nomenclature

EASL guidelines 2017

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• Examen de référence : biopsie hépatique

• Examens non invasifs : non remboursés en France, reconnus dans les guidelines européennes

– Marqueurs sériques

– Fibroscan

Evaluation de la fibrose

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Biopsie Hépatique: score METAVIR

F1

F3

F4

F4

F 2

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Diagnostic de la fibrose significative (> F1)

Auroc Seuil VPN VPP

Fibroscan 0,87 8,8 kPa 42% 97%

Fibrotest 0,90 0,32 45% 98%

Kim et al, Plos One 2012

N=194

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TRAITEMENT ANTIVIRAL

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Médicaments ayant l’AMM :

=>Prise orale (1/j) :• Lamivudine (Zeffix®)

• Adefovir dipivoxil (Hepsera®)

• Entécavir (Baraclude®)

• Tenofovir (Viread®)

• TAF(tenofovir alafenamide)

=>Injection sous cutanée (1/semaine)• Interféron pegylé alpha 2a (Pegasys®)

Traitements de l’hépatite chronique B

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• Portage inactif de l’antigène HBs ou « portage

chronique de l’hepatite B »

• ALAT < N

• ADN du VHB < 2 000 UI/ml

• Fibrose minime ou absente

• Chance de perte spontanée de l’AgHBs

• Avant les complications hépatiques

Quand ne pas traiter ?

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Surveillance 3 –6mois

Tests non invasifs

rassurants

ALAT < N

ADN < 20 000 UI/ml

ALAT < N

ADN < 2 000 UI/ml

HBeAg-

Définition du portage inactif = absence de lésion hépatique

2 000 – 20 000

/ 3 mois 3 ans

ADN < 2 000

3 – 6 mois

1 IU = 5 copies

EASL 2009 EASL 2012

« Porteurs inactifs àcharge virale élevée »

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(%)

ADN VHB < 2 000 2 000 < ADN VHB < 20 000

N= 142 73Papatheodoridis et al, J Hepatol 2012

Risque de lésions histologiques

Activité > 1 Fibrose > 1

1,4% 0,7%

7%

10%

Méta-analyse : 6 études, 335 malades avec ALAT normales

Biopsie hépatique

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Hépatite

Chronique B Mortalité hépatique

Identification des

malades à risque

36%

Szpakowski JL et al, Hepatology. 2013

Quels sont les bons critères de traitement ?

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Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997

AgHBe

AgHBs

Activité Phase

Non-replicative

ADN VHB

ALAT

Immunotolérance Immunité

(mutants préC)

Anti-HBe

Anti-HBs

Histoire naturelle de l’hépatite B

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EASL guidelines 2017

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Le traitement par Lamivudine améliore la fonction hépatique, la survie sans transplantation et diminue le recours à la greffe

23

p<0,001

Yao F et al., J Hepatol 2000; 33 (2): 301-307

Yao F et al., Hepatology 2001; 34: 411-416

Résultats

➢ Survie sans transplantation

p=0,009

Proportion de malades transplantés : significativement plus importante

dans le groupe contrôle (74% vs 35%, p=0,04)

Résultats

➢ Score de Child (baisse ≥ 3 points)

Mois Mois

Lamivudine

Lamivudine

Pour

cent

age c

umul

é

Pour

cent

age c

umul

é

Contrôle

Contrôle

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24

Szpakowski & Tucker. Hepatology 2013

Cohorte US de 6 689 patients AgHBs + suivis de 1996 à 2005

Peu de patients traités et peu de comorbidités

Mortalité liée au VHB en fonction du sexe et stratifiée sur l’âge

Femmes Hommes

Pro

babili

té d

e s

urvi

e (

%)

Temps de suivi (mois) Temps de suivi (mois)

Mortalité liée au VHB

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25Chen CJ, et al. JAMA 2006; 295: 65-73

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 131 1 1 11 1 1 1

8

6

4

2

0

Inci

denc

e c

umul

ée d

e C

HC

(%

)

14

12

10

Suivi (ans)

ADN du VHB de base (copies/ml)

≥1.0x106

1.0–9.9x105

1.0–9.9x104

300–9.9x103

<300

14.89%

12.17%

3.57%

1.37%1.30%

Test of trend p<0.01

N=3,653

16

Impact d’une virémie élevée sur le risque de CHC (REVEAL)

Quel est le risque de Carcinome HepatoCellulaire ?

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Estimation du risque de cancer

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Score REACH-B

Incidence cumulée du CHC à 5 ans

ScoreYang et al, Lancet Oncol 2011

- Homme : 2

- Par 5 ans > 35 ans: 1

- ALT > 15 : 1; ALT > 45 : 2

- Hbe Ag (+) : 2

- HBV DNA > 4 log : 3; > 5 log : 5

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• Critères EASL

• ADN du VHB > 20 000

UI/ml

• ALAT > N

• Lésions histologiques du

foie > A1F1

• Cirrhose quelque soit la

charge virale

Quand traiter absolument ?

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• ADN du VHB entre 2 000 et 20 000 UI/ml

• ALAT entre < 2 N

• Lésions histologiques du foie minime

Quelles sont les situations limites ?

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• Quand traiter ?

• Traitement par analogues

– Résultats virologiques

– Bénéfices cliniques

– Tolérance à long terme (os, rein…)

• Traitement par IFNa

– Pour quels malades ?

– Nouvelles règles d’arrêt (AgHBs quantitatif)

• Perspectives

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† Données manquantes pour 5 malades sous traitement à 5 ans

Chang TT et al. Hepatology 2010;51:422–30.

Po

urc

en

tag

ed

e m

ala

des

AD

N

VH

B

<30

0 c

op

ies/m

L (

%)

55%

1

83%

2

89%

3

67%

n = 236/354

4

91%

80/146 116/140 116/131 98/108

5

88/94†

94%

Année 1

0

20

40

60

80

100

Cohorte long terme AgHBe(+) (ETV-022ETV-901)

Entecavir : données à 5 ans

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91

100

14

83

95

68

97 99

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Week 481 Week 1442 Week 481 Week 1443

Po

urc

en

tag

e d

e m

ala

de

s

AD

N V

HB

< 4

00

co

p/m

l

ADV–TDF

TDF–TDF

HBeAg(+) HBeAg (–)

p<0.001 p<0.001

84 141 117 241 110 223160 82

Tenofovir : données à 3 ans

Heatcothe et al. Gastroenterology 2010.

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Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. 32

1 log

AD

N V

HB

(lo

g1

0IU

/mL

)

0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

1.0

Nadir

Echappement

analogue

Mois

60 12 18

Non réponse primaire

Réponse partielle

Quels sont les types d’échec virologiques ?

1 log

Réponse complete

< 1 log

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AN : données de résistance

EASL guidelines 2017

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• N= 111, auto-questionnaire : 73% d’observance parfaite

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Observance 100 %

3 questionnaires

Observance < 100 %

1 questionnaire sur 3

Observance < 100 %

au moins 2

questionnaires sur 3

2,2

5,6

18,8

p = 0,06

Patients

avec R

éactivation V

ira

le(%

)

n = 46 n = 18 n = 16

Observance et échappement virologique

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Cohorte italienne EntecavirFonction glomérulaire et tubulaire

0

10

20

30

40

>0.3 mg/dl increase

creatinine**

Pa

tie

nts

(%

)

3.60.6 1.4

Phosphorus <2.3 mg***

>0.5 mg/dl increase

creatinine**

N=418** vs baseline, ***last visit

13/337 2/337 1/74

Adapted from Lampertico P et al. 61st AASLD 2010. Abstract 391. Available at http://www.natap.org/2010/AASLD/AASLD_70.htm. Accessed November 2010

Glomerular function Tubular function

Pooled 30-month safety data

ETV (N=418)Creatinine at baseline

0.9 (0.5–9.0)Creatinine at last visit

0.9 (0.47–8.0)

~ 1–2% of patients throughout the study had creatinine levels >1.5 mg/dl

Creatinine at BL 0.9 (0.5–9.0); creatinine at last visit 0.9 (0.47–8.0)

4.01.0

Proteinuria (30 mg by dip

stick)

Glycosuria (0.50 mg by dip stick)

3/74 1/74

418 treatment-naïve patients

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Cohorte européenne TénofovirFonction glomérulaire et tubulaire

*vs baseline, **last visit 8/159

Adapted from 1. Lampertico P et al. 61st AASLD 2010. Abstract 369. Available at http://www.natap.org/2010/AASLD/AASLD_72.htm. Accessed November 2010.

TDF dose reduction was 1.4% (3/213)

0

10

20

30

40

>0.3 mg/dl increase

creatinine*

Pa

tie

nts

(%

)

7

15

Phosphorus <2.3 mg**

0,74 mmoles/L

>0.5 mg/dl increase

creatinine*

TmPO4/GFR ≤0.7 mmol/L**

24

12/180 2/1814/59

Glomerular function Tubular function

Pooled NA-naive 18 month safety data

TDF (N=213 naïve

patients)

Creatinine at baseline

0.91 (0.4–5.2)

Creatinine at last visit

0.99 (0.4–6.5)

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Quelles règles de choix ?

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• Adapted from Lampertico P, et al. AASLD 2012. Poster 366. Available at: http://liverlearning.aasld.org/aasld/2012/thelivermeeting/22910/pietro.lampertico.entecavir.treatment.for.nuc.na.field.practice.patients.with.html?history_id=78126. Accessed February 2013.

Cohorte italienne entecavir :Cumulative HBeAg seroconversion and HBsAg loss through Month 60 in HBeAg-positive patients

Months

52%

HBeAg seroconversion*:

28 patients

Patients

at risk 72 68 54 45 39 30 26 21 16 9 3

Patients

at risk 72 70 5465 48 41 35 28 19 8 3

33%

HBsAg loss in HBeAg-postive patients*:

13 patients

*Kaplan-Meier estimates

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Traiter : quels résultats ?

AgHBe +

AgHBe-

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• 95 malades AgHBe(-) sous ETV (2 ans) (39 cirrhotiques)

• Arrêt du traitement

• Evaluation du risque de réactivation (1 an de suivi)

AgHBe(-) : peut-on arrêter ?

ADN < 5 log UI/ml ADN > 5 log UI/ml0

25

50

%

29%

53%

Liaw et al, Hepatology 2013

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• AgHBe (+)

– F3F4 : pas d’arrêt

– < F3 et séronconversion Hbe : poursuite 1 an

– Puis arrêt

– Ou attente perte de l’AgHBs

• AgHBe(-)

– Pas d’arrêt

Recommandations EASL

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Score Ishak de fibrose

1

2

3

4

5

6

0

n=57 virosupprimés

Mala

des

(n)

Initial S 48 Long terme*

10

20

30

40

50

60

0

* Temps médian de la biopsie à long terme : 6 ans (extrémités : 3–7 ans)

Entécavir et régression de la fibrose

44Chang TT et al, Hepatology 2010; 52: 866-93

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Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75

Ténofovir et régression de la fibrose (Ishak≥ 5)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

P < 0,001

P < 0.001,

6

5

4

3

2

1

0

Score Ishak de fibrose

Initial Année 1 Année 5

Mala

des (

%)

28 %

7 %

45

n=348 virosupprimés

28% avec cirrhose à la phase initiale (96/348)

7% après 5 ans de traitement (25/348)

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Survival without complication in cirrhotics

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois

155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20

Decompensation

HCCn=17

Rate / year : 2,8%

100 %

86 %

Su

rviv

al (%

)

Patients à risque

60

Lampertico P, et al. AASLD 2013, Abstract 755

Impact of ETV on liver complications

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Hosaka T, et al. Hepatology 2012 December 5

Réduction de l’incidence du CHC sous analogue

RR 0,37 (0,15-0,91), p=0,03

inci

dence

cum

ulé

e d

e C

HC

(%

)

Test de Log-rank test : p<0,001

Durée du traitement (ans)

0

10

20

30

7,2%

13,7%

3,7%

1,2% Entécavir

Contrôle

0 1 3 5 72 4 6

ETV

Contrôle

316

316

316

316

264

277

185

246

101

223

44

200

2

187

2

170

Patients à risque

Page 46: Hépatite virale et traitements médicamenteux MN Hilleret · Hépatite virale et traitements médicamenteux MN Hilleret Module néphro-gastro DIU/CAS de pharmacie clinique 4-6 déc

Incidence du CHC chez les malades traités par Ténofovir

Incidence du CHC

0

1

2

3

4

5

% C

HC

0 48 96 144 192 240 288 336

Semaines

Non cirrhotiques

Cirrhotiques

Long-term Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy and the Risk of Hepatocellular Carcinoma;

W. Ray Kim1 and al, EASL 2013

Patients à

risque

Non cirrhotique 482 453 425 396 377 360 343 324*

Cirrhotique 152 146 137 132 126 120 115 109*

Page 47: Hépatite virale et traitements médicamenteux MN Hilleret · Hépatite virale et traitements médicamenteux MN Hilleret Module néphro-gastro DIU/CAS de pharmacie clinique 4-6 déc

• Quand traiter ?

• Traitement par analogues

– Résultats virologiques

– Bénéfices cliniques

– Tolérance à long terme (os, rein…)

• Traitement par IFNa

– Pour quels malades ?

– Nouvelles règles d’arrêt (AgHBs quantitatif)

• Perspectives

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*diminution en log10de la CV à partir des valeurs de l’inclusion

12 Période de traitement

Suivi

CV

AD

N-V

HB

moyenne (

log

10

c/m

l)

2

4

6

8

10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

-4.5*

-5.8*

-2.0

-7.2*

-2.6

-2.4

32 %

27 %

19 %

p = 0,023

p < 0,001

Taux de séroconversion AgHBe à la fin de la période de suivi

PEGASYS

n = 271 n = 271 n = 272

PEGASYS

+ LAM

LAM

Semaines d’étude

Résultats du Peg-IFNa2a : AgHBe(+)

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Étude NEPTUNE

Liaw et al. Hepatology 2011

72

PEGASYS 180 µg Follow-up

0 48

PEGASYS 90 µg Follow-up

PEGASYS 180 µg Follow-up

0 4824

N=140

N=136

N=136

N=136

PEGASYS 90 µg Follow-up

26%

23%

36%

14%

0

10

20

30

40

90 µg/

24 weeks

HB

eA

g s

ero

co

nvers

ion

6 m

on

ths

po

st-

tre

atm

en

t (%

)180 µg/

24 weeks90 µg/

48 weeks180 µg/

48 weeks

Pegasys chez les malades porteurs d’une hépatite chronique B AgHBe positif

Dose et durée sont importantes

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Moucari et al, J Hepatol 2009

RVS = Séroconversion HBe + ADN VHB indétectable 48 semaines après

l’arrêt du traitement

0

0

ans

Incid

ence c

um

ula

tive d

e

séro

con

vers

ion H

Bs

5 10 15 20

0,2

0,4

0,6

0,8

97 97 80 32 5n

SVR (-)

SVR (+)

p < 0,0001

55%

18%

Evolution à long terme après séro-conversion HBe

Page 51: Hépatite virale et traitements médicamenteux MN Hilleret · Hépatite virale et traitements médicamenteux MN Hilleret Module néphro-gastro DIU/CAS de pharmacie clinique 4-6 déc

L’effet immunomodulateur du PEG IFN a-2ase poursuit à distance de l’arrêt du traitement

Marcellin et al. Gastroenterology 2009Marcellin et al, Hepatol Int 2013

➢ Patients AgHBe- traités par PEG IFN a-2a (± lamivudine)

➢ Patients avec perte AgHBs

11/230

5 %

1

14/230

6 %

2

20/230

9 %

3

25/230

11 %

4

28/230

12 %

5

Suivi (années)

0

2

4

6

8

10

12

14

Patients avec perte AgHBs

(%)

AgHBe-

Page 52: Hépatite virale et traitements médicamenteux MN Hilleret · Hépatite virale et traitements médicamenteux MN Hilleret Module néphro-gastro DIU/CAS de pharmacie clinique 4-6 déc

– ALT élevées: > 5N = 40%

– ADN VHB bas: < 8 log = 50%

– Génotype A : 50%

– Génotype IL28B CC : 60% ?

Facteurs prédictifs de réponse

Population de malades n’ayant aucune chance de réponse

Impossible à identifier…..

Page 53: Hépatite virale et traitements médicamenteux MN Hilleret · Hépatite virale et traitements médicamenteux MN Hilleret Module néphro-gastro DIU/CAS de pharmacie clinique 4-6 déc

ADN VHB S12

Séroconversion

HBe (S72)

n = 265

64%

49%

29%

21%

< 3 log

3 à 5 log

> 7 log

Fried et al., Hepatology 2008

5 à 7 log

Aide des cinétiques virales per-thérapeutiques

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➢ PegIFN2a 48 semaines chez les malades AgHBe négatif

➢ Réponse virologique à 5 ans

Contrôle virologique : étape clé vers la perte de l’AgHBs

Marcellin et al Hepatol Int 2013

21%

17%

12%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

ADN VHB< 10 000 copies /ml= 2000 UI/ml

ADN VHB < 400 cp/mL

Perte AgHBs

62%

Page 55: Hépatite virale et traitements médicamenteux MN Hilleret · Hépatite virale et traitements médicamenteux MN Hilleret Module néphro-gastro DIU/CAS de pharmacie clinique 4-6 déc

60

50

40

30

20

10

0

57%

35%

0%

26/46 18/52

60

50

40

30

20

10

0

58%

42%

0%

18/31 26/62

Gane et al. EASL 2011

0/160/21

Prédiction précoce AgHBe(+) : étude Neptune

faible

(<1500)

moyen

(1500–20,000)

élevé

(>20,000)

Taux d’AgHBs à S12 (UI/mL)

faible

(<1500)

moyen

(1500–20,000)

élevé

(>20,000)

Taux d’AgHBs à S24 (UI/mL)

Séroconversion HBe 6 mois post arrêt de traitement (%)

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Prédiction précoce AgHBe(-)

• N=107 AgHBe(-) traités par Peg-IFNa2a +/- ribavirine

• Réponse (ADN VHB < 10000 cop+ ALAT < N S72) : 22%

Rijckborst et al, H Hepatol 2012

AgHBsADN VHB

Valeur prédictive AgHBs S12/S24 insuffisante (AUROC S12 = 0,69)

0 4 8 12 24 36 48 60 72 0 4 8 12 24 36 48 60 72

-2

-1

0

-6

-

5

-4

-

3

-

2

-

1

0

Répondeurs Non Répondeurs

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Synthèse

• Le Peg-IFN est très efficace mais chez un nombre limité de

malades (30% des Hbe(+) et 20% des Hbe(-)

• Les bon candidats sont difficiles à identifier, en particulier

pour les malades AgHBe(-)

• Règles d’arrêt précoce basées sur :

– Cinétique de la décroissance ADN VHB

– Quantification Ag HBs (< 20 000 UI/l a S12 et S24)

– Règle d’arrêt à S12 :

• AgHBe + : Ag HBs > 20 000 UI/ml ou absence diminution

• AgHBe- : Absence de diminution AgHBs + delta ADN < 2 log

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Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes

HÉPATITE C

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Virus de l’Hépatite C

5’ 3’C E1 E2-NS NS2 NS3 NS4 NS5A B

Capside PolyméraseHélicaseProtéaseEnveloppe

•Identifié en 1989•ARN simple brin, virus enveloppé•Grande variabilité génétique :

Genotype : 1,2,3,4,5,6, 7

Sous types(a,b,c…), quasi espèces…

Vecteur de transmission : SANG

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En France

•Ac anti VHC 0,84% (Sud est = 1%)

•Portage chronique du virus : 0,53% population générale– 65% soit 232 196 personnes

•Précarité : CMUc 2,49%vs 0,74%

•Nouvelles contaminations par usage de drogue : 2700 à

4400/ an

•2600 décès/an (cirrhose cancer du foie)

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Inflammation Fibrose Cirrhose

IL1TNF a TGF b

Cellules

stellaires

IFN g

IL2

Lymphocytes

Macrophages

Physiopathologie

Régénération

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Hépatite

Aiguë

Guérison

Hépatite

Chronique Cirrhose

Carcinome

Hépato-

cellulaire

70%

30%

20%

10 à 50 ans

Histoire naturelle de l’hépatite C

AlcoolSurpoids/obesitéVIHAge

booster

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Traitement non retenu

si ≥ 95% de RVS

La révolution des traitements anti-VHC

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Asselah T et al. Liver International 2009

Inhibiteurs de protéase NS3A4

Inhibiteurs d’hélicase NS3 Cyclophiline B

Inhibiteurs de relargage

Inhibiteurs d’entrée

Inhibiteurs de polymérase

NS5B

Inhibiteurs de NS5A

Inhibiteurs d’assemblage

Les cibles potentielles des agents antiviraux

Sofosbuvir

Dasabuvir

Paritaprevir

Simeprevir

Voxilaprevir

Glecaprevir

Daclatasvir ledipasvir ombitasvir

Pibrentasvir

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Van der Meer AJ, et al. JAMA 2012;308(24):2584-93.

Temps (années)

Mo

rta

lité

to

ute

s c

au

se

s %

Une RVS est associée à une réduction de la mortalité toutes causes confondues

RVS : réponse virologique soutenue = ARN < 50 UI/ml

3 mois après arrêt du traitement

SVR est associée à une réduction de la mortalité toutes causes confondues

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Impact de la guérison sur la mortalitéMéta-analyse, n=34 563

VHC10 études

-90

-80

-30

-20

-10

Ris

kre

du

ctio

no

f d

eath

%

-70

-60

-50

-40

-62

Cirrhose VHC3 études

-84

VIH/VHC2 études

-73

0

Impact de la RVS sur la mortalité(toutes causes)

Simmons B, et al. Clin Infec Dis 2015

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p < 0,001

Mo

rtal

ité

d’o

rigi

ne

hép

atiq

ue

ou

tra

nsp

lan

tati

on

hép

atiq

ue

(%)

Temps (années)

Sans RVS

Avec RVS

Évolution de la mortalité d’origine hépatique ou transplantation hépatique en fonction du temps

et du statut virologique du patient

p < 0,001

Temps (années)

Avec RVS

Sans RVS

Évolution du risque de carcinome hépatocellulaire en fonction du temps et du statut virologique

du patient

Ris

qu

e d

e ca

rcin

om

e h

ép

ato

cellu

lair

e (%

)

van der Meer et al. JAMA. 2012; 308(24): 2584-93.

Méthodologie : Étude de cohorte, multicentrique, à long terme, menée en Europe et au Canada, chez 530 patients VHC ayant débuté un traitement à base d’IFN entre 1990 et 2003

RVS : diminution des complications hépatiques

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Recommandations AFEF

• Un traitement antiviral doit être proposé àtous les patients qui ont une hépatitechronique C, naïfs ou en échec d'un précédenttraitement, avec une maladie hépatiquecompensée ou décompensée, à l'exception deceux qui ont une comorbidité limitant leurespérance de vie à court terme.

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Instauration des RCP hépatites virales

dans centre labellisés a partir de Janvier 2015

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EVOLUTION DES CONDITIONS OUVRANT DROIT A LA PRISE EN CHARGE PAR L’ASSURANCE MALADIE

JO du 4 janvier 2017

78

• Toutes les spécialités concernées par l’accès universel

• Maintien obligatoire des RCPs pour certains patients

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Une évolution de la RCP

Malades TraitementRCP

Restriction

MultidisciplinaritéIntelligence collective

Utilité

Complexes

Simples

Optimisation

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VirologieCo-infections VIH, VHB

Génotype et Charge Virale

PharmacieCo-médications

Interactions médicamenteuses

Situation cliniqueComorbidités (ECG)Traitement antiviral

Sévérité hépatiqueTests de fibrose

Bilan de cirrhose

Quel bilan pré-thérapeutique?

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Prise en charge des malades

Evaluation de la fibrose Monitorage virologique Eradication virale

Indication de traitement Tolérance Evolution fibrose ?

Bilan pré-thérapeutique Observance Risque résiduel ?

Choix du schéma

Avant Pendant Après

Traitements avec RVS >90%

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Choix d’une stratégie thérapeutique

• Personnalisé / Sur-mesure

Recommandations AFEF Mars 2017, EASL 2017,

Critères (RCP):

• Génotype

• Score de fibrose

• Charge virale

• Comorbidités (cardiaques, rénales…)

• Naïf ou pré-traité

• Mutations de résistance

• Interactions médicamenteuses: polymédication / automédication

• Dernier critère = prix (toutes choses égales par ailleurs)

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Stratégies thérapeutiques VHC 2017

• Sofosbuvir 400mg + lédipasvir 90mg (Harvoni®): 1cp/j Gilead

• Harvoni 8 semaines: 28 730 euros HT

• Harvoni 12 semaines: 28 730 euros HT

• Sofosbuvir (Sovaldi® 400 mg) + Daclatasvir (Daklinza® 60mg) : 2 cps/j en une priseBMS

• G3 : 76 824, 7 euros TTC 12 semaines

• Ombitasvir, Paritaprévir et ritonavir 12,5mg/75mg/50mg (Viekirax® 2D): 2 cps/j en une prise unique

+/- Dasabuvir 250mg (Exviera®, 1 cp m et s) 3D Abbvie

• 19 153,29 euros HT pour 8 sem

• 28 729,94 euros HT pour 12 sem

• Grazoprévir + elbasvir (Zepatier®, 1 cp) MSD

• 28 732,20 euros HT pour 12 sem

• Sofosbuvir + velpatasvir (Epclusa®, 1 cp) Gilead

• 28 730 euros HT pour 12 sem

• +/- Ribavirine (privilégie les schémas sans ribavirine)

Durée de traitement: 8, 12, 24 semaines

RVS 12 semaines > 95 % - 100%

ASMR IV

ASMR IV

ASMR II, III

ASMR IV

ASMR IV

Sans les remises

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Buggisch P, EASL 2016

RVS12 dans ION-3 comparée aux cohortes vie réelle

100

80

60

40

20

0

RV

S12

(%

)

97 % 95 % 97 % 97 % 99 % 98 % 97 %

ION 3Study *

TRIOCohort ***

HCVTARGET ** GECCO **

IFI/Buggisch *** VA-Ohio ***

Totalvie réelle

* Analyse post hoc ** Per protocole ***analyse ITT

G1 : LDV/SOF 8 sem.

119123

251263

150154

155159

127128

4748

730752

Génotype 1 non cirrhotique : Sofosbuvir + Ledipasvir

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RVS 12 selon le génotype

0

20

40

60

80

10099

618624

Total

RV

S12

(%

)

206210

98

1a

117118

99

1b

104104

100

2

116116

100

4

4141

100

6

Génotypes

3435

5

97

1 rechute

2 perdus de vue

1 retrait consentement

1 rechute 1 décès

Feld JJ, New Eng J Med 2015

Astral 1: sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines

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ITT : Tout patient ayantreçu au moins une dose de traitement

mITT-GT : ITT modifiéexclut 3 patients sans GT1b

mITT-GT-VF : mITT-GT population excluant les échecs non-virologiques †

ITT m ITT-G T m ITT-G T-V F

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

S u s t a in e d V ir o lo g ic R e s p o n s e

% P

ati

en

ts w

ith

SV

R

1 6 2

1 6 6

1 6 0

1 6 2 †

9 8 9 99 8

1 6 0

1 6 3 *

Echec virologique chez 3 patients, dont un a été identifié G6 secondairement

* Patients G1a, G1d, et G6

†Un arrêt prématuré (non-compliant)

Welzel T M, et al. EASL Special Conference, Paris 2016: Abstract 163 actualisé.

Patients infectés par le VHC traités par Paritaprevir, dasabuvir, ombitasvir

génotype G1b,non-cirrhotiques (FibroScan score < 12,5 kPa ou FibroTest ≤ 0,72 and APRI ≤ 2)

naïfs de traitement

GARNET : Un traitement court de 8 semaines

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93%98%

91%97%

53%

95%100%

94%100% 100%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<= 800 000 UI/mL > 800 000 UI/mL Absence Présence

RVS globale CV à l'inclusion RAVs

12 weeks no RBV 16 weeks +RBV

483/519

55/58

135/138

9/9348/381

46/49

464/476

51/51

16/30

4/4

C-WORTHY, C-EDGE TN, C-EDGE CO-IFXN, C-SURFER, C-EDGE TERCP ZPATIER®

G1a non cirrhotiques : Grazoprevir + elbasvir

Page 82: Hépatite virale et traitements médicamenteux MN Hilleret · Hépatite virale et traitements médicamenteux MN Hilleret Module néphro-gastro DIU/CAS de pharmacie clinique 4-6 déc

0%

25%

50%

75%

100%

SVR

12

SVR12 (mFAS†) 99.1% (109/110)

Relapse 1

On-treatment failure 0

Admin discontinuation 1‡

*Full analysis set includes all patients who received ≥1 dose of study medication†Modified full analysis set (mFAS) excludes patients who discontinued treatment due to reasons unrelated to study medication‡ 2 patients lost-to-follow-up

109/111 27/3029/31

98.293.5 90.0

12 weeks, no RBV 8 weeks, no RBV 8 weeks, +RBV

93.5% (29/31) 93.1% (27/29)

2 2

0 0

0 1‡

G1b non cirrhotiques : Grazoprevir + elbasvir

Page 83: Hépatite virale et traitements médicamenteux MN Hilleret · Hépatite virale et traitements médicamenteux MN Hilleret Module néphro-gastro DIU/CAS de pharmacie clinique 4-6 déc

RV

S12

, % p

atie

nts

100

80

60

40

20

0

96%100%

97%98%

RV

S12

, % p

atie

nts

100

80

60

40

20

0

90%

100%98%96%

Sans ribavirine Avec ribavirine

Durée (S) 12 24 12 24

Malades naïfs Malades en échec

Reddy et al, Hepatology 2015

Cirrhotiques 1,4,5,6 Sofosbuvir + ledipasvir

Malades cirrhotiques de génotype 1

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ASTRAL 2 : sofosbuvir/velpatasvir (génotype 2)

RVS12 selon la présence ou non d’une cirrhose et le traitement antérieur

Naïfs Prétraités

2 rechutes2 perdus de vue

0

20

40

60

80

10099

99100

Non

RV

S12

(%

)

96 100 100 100 10093 81

Oui Non OuiCirrhose

SOF + VEL SOF + RBV

1 perdu de vue

9296

1515

1415

1515

1316

44

44

2 rechutes

2 perdus de vue

1 rechute 3 rechutes

Sulkowski M, New Eng J Med 2015

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89 % RVS chez les patients cirrhotiques et en échec de traitement

RVS12 en fonction de la cirrhose ET du traitement antérieur

9098

141/156160/163

Non

73

93

33/4540/43

Oui

71

91

22/3131/34

Non

58

89

22/3833/37

Oui

Naïf Prétraité

SOF/VEL SOF + RBV

100

80

60

40

20

0

RV

S1

2 (

%)

8 rechutes

7 autres

1 rechutes

2 autres

7 rechutes

5 autres3 rechutes

8 rechutes

1 autres3 rechutes

15 rechutes

1 autres4 rechutes

Cirrhose

Astral 3: Sofosbuvir/velpatasvir (génotype 3)

Sulkowski M, New Eng J Med 2015

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Ph Halfon, S Locarnini J Hepatol 2011

Les mutations de résistance sont plus fréquentes chez les patients de génotype 1a.

Les IP de 2ème génération MK-5172 et ACH-2684 sont pan-génotypiques et actives contre

les mutations de résistance des IP de 1ère génération.

94

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POLARIS-3 : traitement des patients G3 cirrhotiques par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

Foster GR, Royaume-Uni, AASLD 2016, Abs. 258 actualisé

SOF/VEL/VOXn = 110

SOF/VELn = 109

0 8 12Semaines

RVS12

RVS12

20 24

Schéma de l’étude

96 96

0

20

40

60

80

100

RV

S12

(%

)

106/110

SOF/VEL/VOX8 semaines

2 rechutes1 retrait consentement1 décès

SOF/VEL12 semaines

105/109

1 échec1 rechute1 arrêt1 perdu de vue

RVS12

Pangénotypique

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0 Week 24 Week 36Week 12

G/P 300 mg/120 mg

N=146

SVR12assessment

Forns X et al, ILC 2017, abstract GS006

Glecaprevir +Pibrentasvir : cirrhotiques

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RVS12 chez les patients G1

Gane EJ, Nouvelle-Zélande, EASL 2016, Abs. SAT-138, actualisé

SOF/VEL/GS-9857

SOF/VEL/GS-9857

SOF/VEL/GS-9857 + RBV

0 6 8 18 20

RVS12

RVS12

RVS12G1-6

(n = 166)

G1

(n = 31)

Semaine

0

20

40

60

80

100

6 sem. 8 sem. 8 sem. 8 sem. + RBV

2535

3636

3133

2531

71

100 9481

0

20

40

60

80

100

Pas de cirrhose Cirrhose Pas de cirrhose Cirrhose

Total G2 G3 G4 Total G2 G3 G4, 6

2832

46

2121

35

2830

66

1718

56

88 67100

60 93 100 94 83

RVS12 chez les patients G2, 3, 4, et 6

6 sem. 8 sem.

Sofosbuvir + Velpatasvir + GS9857 6 semaines

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Poordad F, Etats-Unis, EASL 2016, Abs. SAT-157 actualisé

0

20

40

60

80

100

2627

96

0

20

40

60

80

100

97 98

3334

5354

Arrêt prématuré

S4(n = 1)

Perdu de vue

S6(n = 1)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

G4(n = 22)

G5(n = 1)

G6(n = 11)

Rechute*(n = 1)

RVS1212 semaines

G1 Cirrhose compensée

RVS128 semaines

G1 Pas de cirrhose

RVS128 semaines

G2 Pas de cirrhose

RVS1212 semainesG4, 5 ou 6

Pas de cirrhose

*G1a, FS=21 kPaRAS initiales : I170V, L31M

RAS rechute : I170V, L31M, Y93N

Gane E, Nouvelle Zélande, EASL 2016, Abs. SAT-135, SAT-137 actualisés

100

ABT-493+ABT-530 (phase II)

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ITT ITTm

Echec non virologique (n = 1)Retrait de consentement à S6

ARN VHC indétectable à l’arrêt

ABT-493 + ABT-530 pendant 8 semaines

Patients non cirrhotiques

RVS12

100 100

0

20

40

60

80

100

ABT-493+ ABT-530

ABT-493+ ABT-530 + RBV

RV

S12

(%

)

2424

2424

ABT-493 + ABT-530Pendant 12 semaines ± RBV

Patients cirrhotiques

RVS12

Muir A, EASL 2016, Abs. PS098 ; Kwo P, EASL 2016, Abs. LBO1 actualisés

97 100

0

20

40

60

80

100

2829

2828

ABT-493+ABT-530 (phase II) : génotype 3

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Recommandations AFEF - Mars 2017

• Simplifier la stratégie thérapeutique en privilégiant les traitements➢pangénotypiques

➢de courte durée

➢sans ribavirine

➢en une prise par jour

➢avec peu d’interactions médicamenteuses

• La simplification des recommandations permettra ainsi un traitement plus facile de l’ensemble des patients, y compris les plus vulnérables.

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Options thérapeutiques actuelles : selon le génotype

Sofosbuvir

Dasabuvir

Sofosbuvir

Velpatasvir

Ledipasvir

Ombitasvir Paritaprévir/r

GrazoprevirGRZ/ELB1,4

3DG 1,4

SOF / LDVG 1,4

G 1-6

NS5b NS5a NS3

Elbasvir

Durée : 8 à 16 semaines, avec ou sans RBV

Sofosbuvir DaclatasvirSOF / DCV1-6

Voxilaprévir

GlecaprevirPibrentasvirG 1-6

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Traitements disponibles

Maviret®

Vosevi ®PAN

GEN

OTY

PIQ

UES

2017

Fin 2018

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103

78

ANNEXE 1

Recommandations de traitement des patients jamais traités auparavant par

agent antiviral direct

Conditions Traitement Durée (semaines) Preuve

Génotype 1

Sofosbuvir + Velpatasvir 12 A

Pas de cirrhose Sofosbuvir + Ledipasvir 8 A

Génotype 1b Grazoprevir + Elbasvir 12 A

Génotype 1 a et ARN VHC < 800 000 UI/ml Grazoprevir + Elbasvir 12 A

Génotype 1b sans fibrose sévère jamais traités Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir 8 A

Génotype 1b Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir 12 A

Pas de cirrhose Glecaprevir + Pibrentasvir 8 A

Cirrhose Glecaprevir + Pibrentasvir 12 C

Génotype 2

Sofosbuvir + Velpatasvir 12 A

Pas de cirrhose Glecaprevir + Pibrentasvir 8 A

Génotype 3

Sofosbuvir + Velpatasvir 12 A

Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir 8 A

Glecaprevir + Pibrentasvir 12 A

Génotype 4

Sofosbuvir + Velpatasvir 12 A

Jamais traité Grazoprevir + Elbasvir 12 B

Pas de cirrhose Glecaprevir + Pibrentasvir 8 B

Génotype 5 & 6

Sofosbuvir + Velpatasvir 12 B

Pas de cirrhose Glecaprevir + Pibrentasvir 8 C

Conditions Traitement Durée (semaines) Preuve

Cas particuliers des cirrhoses décompensées

Tous génotypes Sofosbuvir + Velpatasvir + ribavirine 12 B C AE

La présentation des recommandations prend en compte de façon globale le niveau de preuve, l’efficacité, la tolérance et la simplicité d’utilisation. Les recommandations en italique correspondent aux médicaments non encore disponibles en 2017

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• Tolérance bonne en comparaison des tt antérieurs dont Interféron !

• Mais ne pas minimiser !

– Asthénie, céphalées, nausées

– Insomnies

- Mai 2015 (ANSM, EMEA): bradycardie sévère ou troubles de la conduction

Sofo+ dacla et Sofo + lédi chez patients traités par amiodarone

Mécanismes ? EI cardiaque du sofo (troubles du rythme) ou Inhibition Pgp (accumulation de sofo)

– EI de la ribavirine: troubles hématologique (anémie hémolytique) / asthénie, sécheresse cutanée, troubles de l’humeur

Tératogène: contraception efficace doit être mise en place durant le traitement et après l’arrêt pendant 4 mois pour les femmes et 7 mois pour les hommes

Effets indésirables

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En pratique … Arrêt de l’amiodarone ?

• Eviter stratégie avec sofosbuvir si possible !

ATCD arythmies cardiaques, bradycardie sévère, troubles de la conduction, médicaments qui allongent QT (neuroleptiques, méthadone, domperidone

metoclopramide, …), bradycardisants, hypokaliémiants

• Si Haut risque bradyarythmie: surveillance en hospitalisation 48h lors de initiation

• Autres choix ?

- Flécainide (sauf cardiopathie, personnes âgées)

- Sotalol peu utilisé car peu efficace

- Béta-bloquants:

si FA, choix de ralentir uniquement avec aténolol / si FEVG altéré: bisoprolol

- DAI: T. vent grave (prévention secondaire), FEVG altéré

• Rationnel de 4-6 mois d’attente après arrêt ? 5 à 7 demi-vies

½ vie longue + grande variabilité inter-individuelle: 20 à 100 jours

+ persistance de l’activité pendant 10 j à 1 mois attente de 4 mois à 2 ans…

Author’s Last Name, Conference Name, Year, Presentation #

109

Consultation cardiologique !

Surveillance rapprochée: ECG dont initiation, FC, TA

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Nouveautés VHC

- Progrès thérapeutiques attendus

- Molécules pangénotypiques

- Abandon de la ribavirine

- Durée de traitement entre 8 et 12 semaines

- Stratégies efficaces de retraitement

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Nouveautés VHC

• Les indications de traitement : ce qui change

• Peut-on encore améliorer les traitements du VHC ? Nouveautés

• Comment gérer les échecs thérapeutiques ?

• Bénéfices et risques après l’éradication virale

• Les données récentes qui ont fait le buzz : analyse critique

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99 100 100 97 100

0

20

40

60

80

100

Total G3G2 G4, 6G1

63/63127/128 9/934/3521/21

1 rechute

RVS12

Lawitz E, Etats-Unis, EASL 2016, Abs. PS008 actualisé

Sofosbuvir + Velpatasvir + GS9857 12 semaines

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RVS12

0

20

40

60

80

100

Total G1aPas de

cirrhose

G1a Cirrhose G1b

95 93100 100

Poordad F, Etats-Unis, EASL 2016, Abs. SAT-156 actualisé

Parmi les 82 % (18/22) des patients qui avaient initialement au moins 1 RAS dans 1 ou 3 domaines, le taux

de RVS12 était de 100 %

2122

1314

66

22

OBV/PTV/r + DSV + SOF

OBV/PTV/r + DSV + SOF + RBV

OBV/PTV/ r + DSV + SOF + RBV

0 12 24 60 72

Semaines

G1aPas de cirrhose (n = 14)

G1aCirrhose (n = 6)

G1b(n = 2)

Etude ouverte

Quartz : sofosbuvir + 3D

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Nouveautés VHC

• Les indications de traitement : ce qui change

• Peut-on encore améliorer les traitements du VHC ? Nouveautés

• Comment gérer les échecs thérapeutiques ?

• Bénéfices et risques après l’éradication virale

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Midgard et al, J Hepatol 2016

138 malades de G2 et 3 aux antécédents de toxicomanie avec RVSRéinfection : 11% (27% si rechute toxicomanie)

Quel est le risque de réinfection ?

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Evaluation de la sévérité de l’hépatite C

• Fibroscan > 9,5 > 7,0 < 7,0

• Fibrotest > 0,59 > 0,48 < 0,48

• Fibromètre > 0,63 > 0,41 < 0,41

Maladie hépatique F3F4 F2 F0F1

Traitement Traitement SurveillanceDépistage du CHC

Afef, 2015 et 2016

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Evolution de l’élasticité hépatique

-60

-40

-20

0

20

40

60

D0 treat W0 W48 W96

untreated

no BR, no SVR

BR, no SVR

SVR

Ogawa, Antiviral Res 2009

145 HCV patients.126 pegIFN + Riba

Live

rti

ffn

ess

chan

ge f

rom

vase

line

(%)

Treatment

Post treatment

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Surveillance des tests non invasifs post-RVS

0

5

10

15

20

25

M0 M3 M6 M12 M24 M36 M48 M60 M72 M84 M96 M108

Fibrose Stéatose Inflammation

Du

reté

pat

iqu

e (k

Pa)

Diagnostic de cirrhose

Traitement => découplage

F4

F4

Pour l’instant ne change pas les modalités de surveillance

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P < 0.0001

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

HC

C R

ISK

(%

)

RISK SCORE

1-year risk

3-year risk

5-year risk

CirVr ANRS CO12, AFEF/ILCA 2015

Score de prédiction individuel : Age, Alcool, Plaquettes, GGT

Risque résiduel de CHC post éradication-virale

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Conclusion : nouveautés VHC

- Progrès thérapeutiques attendus

- Molécules pangénotypiques

- Abandon de la ribavirine

- Durée de traitement entre 8 et 12 semaines

- Stratégies efficaces de retraitement

- Risque résiduel de carcinome hépato-cellulaire post guérison

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Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes

HEPATITE DELTA

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Hépatite delta

• Virus défectif nécessitant infection par le VHB

• Découverte : Rizzetto 1977– Biopsie hépatique cohorte patient italiens

– Mise en évidence nouvel antigène intranucléaire

• Co-infection : transmission simultanée virus B et virus D :

– 3 % de formes chroniques

– Ac anti-Delta

– IgM anti-HBc

• Surinfection : transmission du VHD chez sujet déjà infecté par le VHB :

– 90-95 % forme chronique– Absence IgM anti HBc

– évolution plus rapide vers la cirrhose

Rizzetto Gut 1977; 18 : 997-1003

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Epidémiologie

• 5% des porteurs chroniques du VHB (460 millions)

• 20 millions de personnes infectées par le VHD

• Hétérogénéités géographiques (%AgHBs+) : – Italie du sud 23%– Grèce 27%– Taiwan 15%– Espagne 10%– USA 5%– Alaska 1-3%

• Diminution actuelle du nombre de cas = vaccination VHB

Taylor JM; Virology 344 (2006) 71-76

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Traitement

• Prévention : vaccination contre le virus B

• Traitement hépatite chronique Delta :

– Interféron : 9 M 3 fois / sem pendant 1 an– 36 % de réponse complète– Farci :

• 36 patients (9 MUI / 3MUI / O)• Perte IgM anti delta (9,5 ans +/- 2,4 post tt)• Perte Ag HBs : 2 patients (9MUI)

• Inefficacité : Lamivudine, Ribavirine (efficacité in vitro)

• Pistes : inhibition entrée dans l’hépatocyte– caractérisation site ligation/entrée hépatocytaire: Région pré S1 , L protein

Farci et al.; Gastroenterology 2004;126 : 1740-1749

Lau et al.; hepatology 1999; 30 : 546-9

Engelke;Hepatology avril 2006; 43 :750-760

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Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes

HÉPATITE E

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• Transmission oro-fecale:– Eau contaminée par des excrements– Viande porc, gibiers(cervidés, sangliers..etc)

• Virus a ARN• Seroprevalence suisse 4.2 à 21.8 % (1/3 population

mondiale infectée)• Genotype 3• Infection chronique possible chez ID• Clinique :

– Possibilité de forme neurologique sévère

• Diagnostic IgM(5-6 mois post contamination) Ig G• PCR Sang>> selles

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Hépatite E et traitement

• Eviter traitements hépatotoxiques : paracetamol +++

• Indication traitement : – Forme grave

– Immunodéprimé : seul population décrite porteur chronique (transplantés rénaux++)

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Hépatite aigue E au cours de la cirrhose décompensée

• 294 patients hospitalisés pour décompensation de cirrhose

• Child Pugh C10

• Prévalence Ig G VHE 45,9 %

• Prévalence hépatite aigue E 6,49%(19/294)

• 9 patients avait PCR VHE positive

• 6/9 traités par ribavirine :

– Traitement jusqu’à négativation virémie (6-40 jours)

– 3 décès

– Bonne tolérance

CA-04 Blasco-Perrin et al.

À 1 mois

84,2% vs

85%

P = NS

À 1 an

47% vs 44,8%

p = NS

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Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes

HÉPATITE A

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Hépatite A : Épidémiologie

– Anti-HAV : • 20 ans : 11.5%• 50 ans : 50-60%

– Transmission : oro-fecale

• Aliments/eaux souillés– Dépend du niveau

d’hygiène• Hygiène des mains++

– France : voyages en zone d’endémie

– Formes graves chez les sujets âgés

50

30,4

21,3516,3

11,5

0

10

20

30

40

50

60

1978

1980

1982

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

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Diagnostic et clinique

• Diagnostic Ac anti-HAV IgM (3 mois)• Elimination du virus dans les selles• Clinique :

– Hépatite A : • la plus symptomatique des hépatites :• Phase pré ictérique : asthénie, céphalée, anorexie, nausée,

douleurs abdominales, Fievre, Sd pseudo-grippal(arthralgies++), urticaire+

• Ictère : maximum en 5 a 10 jours(durée 2 a 6 semaines)

• Hépatite fulminante: 1°/°°

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Prévention

• HAVRIX (SKB): 1440 µg ou VAQTA (Merck)

• 1 injection

• Rappel : 6-12 mois puis 10 ans (?)

• Forme enfant 770µg

• TWINRIX : 770 µg + ENGERIX 20 µg

• Indications : Voyageurs, Militaires, Chaîne alimentaire, Garderie

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