Jessica Jannethe Lyons MolanoMaestría Genética Humana – IV semestre

U. ROSARIO –IV SEMESTRE - 2016

RESUMEN

Reacciones de hipersensibilidad manifestaciones clínicas variables principalmente cutáneas

No predecibles -- etiología genética subyacente

Farmacogenómica / pruebas genómicas factores predisponentes / tratamientos personalizados – seguridad

MCH –HLAAsociaciones Genéticas Significativas

Factores de predisposición genética fuerte :Abacavir- Nevirapina – Carbamazepina – Alopurinol

Leves agudas severas

INTRODUCCIÓNRAM= 6-10% pacientes problema de salud pública –potencialmente amenazante para la vida

“RAM = Respuesta nociva o no deseada a medicamentos administrados de manera estándar, en la dosis normal y por la vía adecuada, con el propósito de prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad específica” TIPO A

• Acción farmacológica del medicamento• Dosis dependiente• Predecible • Más Comunes: efectos tóxicos, secundarios, adversos, interacciones

TIPO B• Rx hipersensibilidad• No / menor dosis dependiente• Determinada por genética del huésped• 10-15% 5-10% hipersensibilidad: IgE / LT // Complejos inmunes /citotoxicidad

“Hipersensibilidad a medicamentos sin mecanismo inmune= No alérgicas”

CLASIFICACIÓN GELL & COOMBSI Hipersensibilidad inmediata Anafilaxis, prurito, angioedema urticaria, broncoconstricciónII Citotoxicidad inmediata Discrasias sanguíneas. Anemia Hemolítica, Trombocitopenia

III Complejos Ag-AC Complejos inmunes

intravasculares

IV Hipersensibilidad tardía Mediada por células T / expresión de citocinas.

4 subtipos

HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOSREACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS TIPO BProblema clínico. “Síntomas objetivos reproducibles inician luego de exposición a medicamento a dosis tolerada por personas normales pensando que se deben a mediación inmunológica”Manifestaciones cutáneas agrupadas en SCARS Urticaria, exantema, angioedema SJS NET DRESS DIHS /HSSUno o varios órganos involucrados Hígado Pulmones

Antiretrovirales, alopurinol, antiepilépticos, AINES, varios antibióticos

AINES fenitoinavancomicin

aalopurinol

HLA – REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TARDÍAS INDUCIDAS POR MEDICAMENTOS

Reacciones Tipo IV Mediadas por células T 3 días después de la exposición

Varios factores contribuyen a la susceptibilidad a

medicamentos en los pacientes

1. LT 2. pool Memoria

MHC HLAHLA: primeros en estimular cell T

MHC Polimórfico --- 3,6Mb --- 6p21.3

CD4CD8

Población Han China: HLA-B* 57:01 – abacavir- hipersensibilidad HLA-B*15:02- SJS – carbamazepina

Predisposición genéticaCorrelación genotipo/Fenotipo aún deficiente*

Futuro predecible/prevenible mejor definición de fenotipos de respuesta a medicamentos

ESTUDIOS HLA Y LA

HIPERSENSIBIULIDAD A

MEDICAMENTOS

MODELOS Y CONCEPTOS PARA RX DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOSMODELO CARACTERÍSTICAS

HAPTENO/ PROHAPTENO

-Molécula pequeña e inmunológicamente neutral, se une a proteína y se convierte en inmunogénica*-Pro-haptenos: moléculas se convierten en antigénicas a través de metabolismo de reactivos intermedios luego se unen de forma covalente haptenatos con proteínas-Presentados por moléculas HLA a cell T formando sinapsis inmunológica-Re-exposición: cell T memoria: rta inflamatoria 24-72h Ej. peniciniloides /penicilina ; nitrososulfametoxazol /sulfametoxazol

p-i -Hapteno-Independiente / HLA-Dependiente, Rta inmune específica- interacción directa con R. Inmunes- no fase sensibilización 1.-Involucra un medicamento químicamente inerte incapaz de formar uniones covalentes e interactuar directamente con cells T o MHCEj. formas no reactivas Lamotrogina, lidocaína, sulfametoxazol

REPERTORIO ALTERADO

-Medicamentos alteran el reportorio de péptidos propios presentados a células T debido a la ocupación de un sitio específico dentro de la hendidura de unión del Ag de HLA llevando a Rta inmune.-Abacavir no modificado unión no covalente a ranura de unión de HLA-B*57:01 de manera específica cambiando la hendidura de unión del Ag de HLA y alterando el repertorio de unión a HLA-B*57:01 .

REACCIONES ADVERSAS CUTÁNEAS SEVERAS1. SÍNDROME STEVEN JOHNSON / NECROLISIS EPIDERMICA TÓXICA (SJS / NET)

Mismo espectro de enfermedad SJS/NET amenaza para la vida Clínica erosión en membrana mucosa, lesiones objetivo “Piel despegada” NET 30% del área total de superficie del cuerpo. En SJS <10% del área de

superficie total del cuerpo. Sobrelapamiento NET/SJS 10-30%. SJS/NET: 80-90% Efectos adversos de medicamentos. Morbimortalidad elevada. NET 30-35%

fatal

SJS NET

REACCIONES ADVERSAS CUTÁNEAS SEVERAS2. REACCIÓN A MEDICAMENTOS CON EOSINOFILIA Y COMPROMISO SISTÉMICO /SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD INDUCIDO POR MEDICAMENTOS/ SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD (DRESS/DIHS/HSS)

DRESS: condición clínica rara con manifestaciones dermatológicas y afección de órganos internos. Inmunopatogénesis aún no entendida por completo.

Medicamentos Fenitoína, alopurinol, antiretrovirales y AINES

Pródromo de Prurito y fiebre, seguido de Rash, eritema, linfadenopatías, faringitis y finalmente anormalidades sistémicas con manifestaciones hematológicas, gastrointestinales, hepáticas, renales, cardiacas, neurológicas y endocrinológicas.

DRESS

REACCIONES ADVERSAS CUTÁNEAS SEVERAS3. PUSTULOSIS EXANTEMATOSA GENERALIZADA AGUDA (AGEP) AGEP: Erupción medicamentosa rara. Inicia con eritema o

edema en áreas intertriginosas o cara que progresa rápidamente a pústulas estériles no foliculares finas.

Caracterizados por síntomas que se instauran rápido tras administración de medicamento. Neutrofilia, eosinofilia y fiebre están presentes.

Hipersensibilidad retrasada, r/n con CD4+ IL8 infiltración x neutrófilos formación pústulas

Medicamentos Aminopenicilinas, macrólidos, quinolonas, carbamazepina, diltiazen, antimaláricos AGEP

FARMACOGENÉTICA DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS1. ABACAVIR

Nucleósido guanosina, inhibidor de transcriptasa reversa viral de manera competitiva, hace parte de la terapia combinada antiretroviral para VIH.

1-9% de expuestos desarrollan hipersensibilidad en las 6 primeras semanas de tratamiento.

Rx de hipersensibilidad que amenaza la vida. Rash, fiebre, síntomas gastrointestinales, constitucionales y respiratorios. Al suspender el medicamento síntomas desaparecen.

HLA-B*57:01 su frecuencia varía según etnia.* 78% hipersensibilidad a Abacavir, y solo en 2% de tolerantes al medicamento. Resultados de farmacogenética para prevenir Rx adversa de farmacéutica. Rta de cell T se activa sólo sí APC tiene la molécula HLA-B57:01 y no sí APC expresa alotipos r/n cercanamente a HLA-B*57:03

1. ABACAVIR

Mecanismo

Generación restringida de complejos inmunogénicos que envuelve 2 modelos Hapteno/pro-Hapteno y modelo de ocupación/modificación del sitio de anclaje.

Proteína modificada degradación /proteosoma fragmentos de péptido ( drug-haptenated peptide) cargados en HLA-B*57:01estimulamndo cell T CD8+.

Anclaje es modificado/ocupado: medicamento o metabolito adjunto al F-pocket de HL A-B*57:01 cambios en el repertorio del péptido respuesta inmune

PREDICT-1 Y OTROS ESTUDIOS HLA-B*57:01 no administrar Abacavir CPICscreening HLA-B*57:01 antes de inicio de tto recomendaciones FDA

FARMACOGENÉTICA DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS2. ALOPURINOL

Inhibidor de Xantina Oxidasa disminuye urato gota Rash y Rx de hipersensibilidad manifestada como vasculitis, hepatitis, necrosis epidérmica, nefritis y

fiebre. DRESS : 1 caso y mejoró con suspensión de medicamento . Altamente asociado SJS /NET Marcador HLA-B*58:01 SCARS en Han China. Thai 100% SJS/NET r/n alopurinol HLA-B*58:01 Portugueses, Europeos, Japoneses (GWAS) SJS/NET HLA-B*58:01/alopurinol R/n costo efectiva adecuado screening HLA-B*58:01 antes de inicio de alopurinol

FARMACOGENÉTICA DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS3. CARBAMAZEPINA

Epilepsia, neuralgia del trigémino, TAB, dolor crónico. Asociada a SJS/NET : HLA-B*15:02 Han China** Respuesta inmunogénica modelo p-i T cell reactivación CD4+, y en ausencia de procesamiento de

Ag CD8+ . CPIC, WHO, FDA costo-efectivo screening ancestría asiática. Han China, Malasia, India, Singapur,

Tailandia. NO usar si tiene al menos un alelo HLA-B*15:02 Europa, Japoneses HLA-A*31:01 // En niños Americanos HLA-A*31:01 = HSS,DRESS, exantema

maculopapular pero no SJS y HLA-B*15:02 SJS inducido por Carbamazepina Korea- Japón: HLA-B*15:11 misma familia HLA-B*15:02 HLA-B75 activación de LT citotóxicos

carbamazepina-específicos

FARMACOGENÉTICA DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS4. NEVIRAPINA

Inhibidor de transcriptasa reversa no nucleosídico usado en tratamiento VIH Reacciones de Hipersensibilidad: fiebre, hepatitis, Rash, complicaciones con exantema maculopapular,

aumento de nódulos linfáticos, hepatoesplenomegalia Predisposición genética RAM: HLA I, HLA II. HLA-Cw*04 - HLA-B*35:05 Rash por nevirapina SNP : CYP2B6 G516T y T983C = SJS/NET r/n Nevirapina (Mozanbique) Asiáticos- Thai ppal/ SJS/NET HLA-B*35

FARMACOGENÉTICA DE HIPERSENSIBILIDAD INDUCIDA POR MEDICAMENTOS E IMPLEMENTACIÓN CLÍNICA

Genotipificación HLA-B estándar antes de inicio de medicamentos nombrados, disponible en práctica clínica. Hallazgos fenotípicos – recomendaciones de Tto.

TEST FARMACOGENÉTICOS, Y TARJETAS FARMACOGENÓMICAS exitosamente implementados Tailandia; además se les hace screening para alelos asociados a RAM con respecto al medicamento al que sería sometido ayuda a prevenir futuras RAM

Reportes marcador farmacogenético/ medicamento -específico (marcador HLA-B específico) como “positivo” o ”negativo” , no fenotipos intermedios

TEST FARMACOGENÉTICOS/

TARJETASFARMACOGENÓMICAS

APLICADOS EN TAILANDIA CON ÉXITO

CONCLUSIONES Evidencia de asociaciones genéticas de RX de hipersensibilidad a medicamentos Valores predictivos para marcadores asociados a reacciones de hipersensibilidad

causada por medicamentos ampliamente usados en la clínica Recomendaciones FDA screening previo a inicio de tto costo-efectivo Muchos factores del paciente y propios del medicamento influyen en frecuencia y

severidad de las Rx de hipersensibilidad sin exposición de un individuo al medicamento no hay efectos adversos así sea portador de gen de riesgo