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ESTUDO RETROSPECTIVO DE PACIENTES EM

TRATAMENTO CRÔNICO COM WARFARINA

Daiana Lindolpho de Almeida

Rio de janeiro

2011

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DAIANA LINDOLPHO DE ALMEIDA Aluna do Curso de Tecnologia em Biotecnologia

Matrícula 0613800201

ESTUDO RETROSPECTIVO DE PACIENTES EM TRATAMENTO CRÔNICO COM WARFARINA

Trabalho de conclusão de curso, TCC, apresentado ao curso de graduação em Biotecnologia, da UEZO como parte dos requisitos para a obtenção de grau de Tecnólogo em Biotecnologia, sob a orientação da Professora Doutora Jamila Alessandra Perini.

Rio de Janeiro Junho 2011

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ESTUDO RETROSPECTIVO DE PACIENTES EM

TRATAMENTO CRÔNICO COM WARFARINA

Elaborado Por Daiana Lindolpho de Almeida

Aluna do curso de Tecnólogo em Biotecnologia da UEZO

Este trabalho de Graduação foi analisado e aprovado com

Grau: ....................................

Rio de Janeiro, 07 de julho de 2011.

_______________________________________________

Drª Jamila Alessandra Perini, Presidente da Banca

________________________________________________

Drª Alessandra Micherla Rodrigues do Nascimento, Membro

________________________________________________

Dr Leandro Medeiros Motta, Membro

Rio de Janeiro, RJ – Brasil

Julho de 2011

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Dedico este trabalho aos meus pais, por

por todo amor e dedicação para comigo,

por terem sido a peça fundamental para

que eu tenha me tornado a pessoa que

hoje sou.

A minha irmã Isabele e ao meu noivo pelo

apoio dispensados em todos os

momentos que precisei.

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Agradecimentos

A Deus por ter me dado força e iluminado meu caminho para que pudesse

concluir mais uma etapa da minha vida;

Aos meus pais Mainarde e Nilza, por todo amor e carinho e dedicação que

sempre tiveram comigo. Meus eternos agradecimentos pelos momentos em que e

meio a tantas dificuldades, vocês sempre estiveram ao meu lado me apoiando e

fazendo acreditar que nada é impossível. Sou muito orgulhosa de ter os senhores

como meus pais, pois, vocês abriram mão de muitas coisas para me proporcionar a

realização deste trabalho, por terem acreditado na minha capacidade e a todo

momento estiveram ao meu lado não me deixando desistir e me mostrando que eu

sou capaz.

A minha irmã Isabele pelo carinho e atenção que sempre teve comigo, me

apoiando em todos os momentos.

Ao meu amor Carlos Augusto, eu te amo! Você foi uma pessoa fundamental

para que eu prosseguisse. Obrigada por todos os momentos (inclusive vários finais

de semanas) em que você soube esperar e aguentar o meu mau humor, por ter

sempre ter me apoiado, estando ao meu lado mesmo diante de todas as dificuldades

que enfrentei. Meu amor sou eternamente grata por todo o seu esforço para me

poupar a todo tempo para que eu pudesse alcançar o meu objetivo.

Aos amigos que fiz durante o curso, pela verdadeira amizade que

construirmos e por todos os momentos que passamos durante esses anos. Meu

especial agradecimentos à todos pois sem vocês essa trajetória não seria tão

prazerosa.

A minha orientadora, doutora Jamila Perini, pelos ensinamentos,

profissionalismo, dedicação, apoio e encorajamento dispensada no auxílio á

concretização deste projeto. O meu eterno agradecimento por ter acreditado em

mim! Obrigada por todas as noites mal dormidas na qual você teve para que este

trabalho pudesse ser concluído.

Por fim, gostaria de agradecer aos meus amigos e familiares, pelo carinho e

pela compreensão nos momentos em que a dedicação aos estudos foi exclusiva, a

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todos que contribuíram direta ou indiretamente para que esse trabalho fosse

realizado, meu eterno AGRADECIMENTO.

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RESUMO

A warfarina é o anticoagulante oral mais utilizado no mundo. O ajuste da dose é

baseado no monitoramento do tempo de coagulação da protombina, expresso

pela Razão Normalizada Internacional (INR). O estabelecimento adequado da

dose de warfarina é dificultado devido à estreita janela terapêutica dos

anticoagulantes orais, e à ampla variabilidade inter e intra-individual dos pacientes.

A administração da dose incorreta aumenta o risco do paciente apresentar

hemorragias ou falhas no tratamento anticoagulante. Fatores genéticos, clínicos e

demográficos têm sido associados com a resposta terapêutica da warfarina.

Assim, é de suma importância descrever o perfil dos pacientes brasileiros em

tratamento crônico com o anticoagulante oral warfarina no Instituto Nacional de

Cardiologia de Laranjeiras INCL, e correlacionar as variações inter e intra-

individuais desses pacientes com as doses requeridas de warfarina, com o valor

de INR e com a incidência de hemorragia. É necessário certificar quais são fatores

demográficos e clínicos que podem influenciar na dose requerida de warfarina.

Avaliar as interações medicamentosas que predispões o pacientes a hemorragias

graves. Avaliar as Influências dos polimorfismos dos genes CYP2C9 e VKORC1

na dose requerida de warfarina, com o valor de INR e com a incidência de

hemorragia. Por sua vez, o conhecimento de todos os fatores que influenciam na

dose requerida de warfarina, pode resultar em diminuição do tempo de uso de

anticoagulantes injetáveis concomitantemente, evitar que ocorram eventos

hemorrágicos e internações, o que poderia em última análise, diminuir os custos

da terapia.

Palavras Chaves: Anticoagulante oral, warfarina, INR e hemorragias.

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ABSTRACT

Warfarin is the most widely used oral anticoagulant in the world.Dose adjustment is

based on monitoring of prothrombin clotting time, expressed by the International

Normalized Ratio (INR).Establishing appropriate dose of warfarin is complicated due

to the narrow therapeutic window of oral anticoagulants, and the wide variability within

and between individual patients. The dosing increases the risk of incorrect patient

experiences bleeding or anticoagulant treatment failures. Genetic, clinical and

demographic factors have been associated with therapeutic response to

warfarin. Thus, it is very important to describe the profile of Brazilian patients on

chronic oral anticoagulation with warfarin at the National Institute of Cardiology

Laranjeiras INCL, and correlate the variations within and between these individual

patients required doses of warfarin, with the value INR and the incidence of

bleeding. You need to ensure what demographic and clinical factors that may

influence the required dose of warfarin. Evaluate the drug interactions that predispose

patients to serious bleeding.Assessing the Influence of polymorphisms of CYP2C9

and VKORC1 genes on the required dose of warfarin, the INR value and the

incidence of bleeding. In turn, the knowledge of all factors that influence the required

dose of warfarin may result in decreased duration of use of injectable anticoagulants

concomitantly prevent bleeding events occur in hospitals, which could ultimately

reduce the cost of therapy.

Keywords: Oral anticoagulant, warfarin, INR, bleeding.

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SUMÁRIO

RESUMO.....................................................................................................................vii

ABSTRATC ................................................................................................................ vii

Keywords: Oral anticoagulant, warfarin, INR, bleed ing. ..................................... viii SUMÁRIO .................................................................................................................. ix 1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 10 2. Objetivo ....................................... .......................................................................... 38 2. Verificar quais fatores demográficos e clínicos podem influenciar na dose requerida de warfarina; ........................... ................................................................. 38 3. Avaliar as interações medicamentosas que predisp ões o pacientes a hemorragias graves; ............................... ................................................................. 38 4. Avaliar as Influências dos polimorfismos dos gen es CYP2C9 e VKORC1 na dose requerida de warfarina, com o valor de INR e c om a incidência de hemorragia. ....................................... ........................................................................ 38 3. MÉTODOS ............................................................................................................. 39 3. RESULTADOS E DISCUSSÃO ......................... .................................................... 41 4. CONCLUSÃO ...................................... .................................................................. 65 5. REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICAS ..................... .................................................. 67 Howes, CJ. e cols. Exercise tolerance and quality of life in elderly patients with chronic atrial fibrillation. J Cardiovasc Pharmacol Therapeut, v.6, n.1, p.23-29, 2001. ......................................................................................................................... 69 Takahashi H.; Echizen H Pharmacogenetics of Warfar in Elimination and its Clinical Implications Clinical Pharmacokinetics, V olume 40, Number 8,p. 587-603(17), 2001. ............................................................................................................ 74 Tang, E.O.Y.L. e cols. Relationship between patien ts’ warfarin knowledge and anticoagulation control. The annals of pharmacother apy. v.37, p. 34-39, Jan.,2003. ........................................ .......................................................................... 74 6. 77

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1. INTRODUÇÃO

1.1. ANTICOAGULANTE ORAL WARFARINA

Anticoagulantes orais são fármacos que retardam a coagulação sanguínea. São

aplicados no tratamento das patologias do sistema circulatórios e distúrbios da

coagulação prevenindo fenômenos tromboembólicos (RANG E DALE, 2006). Apesar

de estarem associados a um alto risco de hemorragias fatais, são os mais utilizados

devido a sua excelente biodisponibilidade (BATLOUNI, 1999).

Dentre os anticoagulantes orais, a warfarina é a mais utilizada por ser

considerada a mais confiável pela classe farmacêutica (KATZUNG, 2004), e por

apresentar início e duração de ações previsíveis. A warfarina é o anticoagulante oral

mais amplamente utilizado no tratamento em longo prazo de tromboembolismo, na

profilaxia e/ou tratamento da trombose venosa e sua extensão, na embolia pulmonar

e na fibrilação atrial. Também é usado na profilaxia da embolia sistêmica após infarto

do miocárdio e na sua prevenção (GAGE e cols., 2006).

A warfarina é derivada da bis-hidroxicumariana (figura 1) que foi descoberta

no século XX por agricultores do norte dos Estados Unidos e do Canadá que

começaram a cultivar Trevo-de-Cheiro (Melilotus officinalis) importado da Europa.

Apesar dessa planta ser rica nutricionalmente, quando usada como ração, provocava

uma doença fatal que dizimou manada de gado e assustou os criadores. O gado

afetado por esta doença apresentava rigidez, e hemorragias espontâneas (REMIÃO,

2004). Em 1921, Schofield, veterinário, associou a doença ao consumo de forragem

de Trevo-de-Cheiro estragado. Karl Paul Link e seus colaboradores em 1940

descobriram que a cumarina é oxidada a 4-hidroxicumarina, reagindo com o

formaldeído formando o dicumarol, um anticoagulante, sendo este o responsável

pela presença da doença. O dicumarol foi patenteado e usado terapeuticamente

como anticoagulante em 1941 (REMIÃO, 2004). O seu uso primeiramente foi como

rodenticida potente sendo comercializado, a partir de 1948, como veneno para ratos.

Em 1950, Link propôs que a warfarina fosse considerada como um antitrombótico

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uma vez que ela apresentava eficácia bastante semelhante como rodonticida. Foi

relutante inicialmente a sua prescrição pela classe médica, pois a warfarina era

considerado um rodonticida bem estabelecido. No entanto, em 1951, um recruta do

exército americano sobreviveu após uma tentativa de suicídio após a ingestão de

veneno para rato que continha mais de 500mg de warfarina. Em 1954, foi aprovada e

reconhecida a importância clinicada warfarina para uso médico no tratamento de

trombose em humanos. Seu nome deriva da sigla para a organização que financiou a

pesquisa fundamental, WARF, para Wisconsin Alumni Research Foundation

acrescido a desinência - arin indicando a sua relação com a cumarina. Em 1955, a

reputação do fármaco foi estabelecida nos EUA após ser prescrita ao presidente

Eisenhower quando ele sofreu um enfarto do miocárdio. Desde então é considerada

o anticoagulante de escolha em hospitais nos EUA e Brasil (REMIÃO, 2004).

Figura 1: Estruturas químicas da cumarina e seus derivados. Fonte: Care Group

Health Care System, 2008.

Apesar do uso comum da warfarina, sua terapia está associada a complicações

hemorrágicas (WADELIUS e cols., 2005). O mecanismo exato da sua ação

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permaneceu desconhecido até que foi demonstrado, em 1978, que a warfarina inibe

a enzima epóxiredutase e, conseqüentemente, interfere com o metabolismo da

vitamina K, conforme mostrado na figura 2. A vitamina K em sua forma reduzida

(KH2) juntamente com o dióxido de carbono e oxigênio molecular atua como co-fator

essencial para a γ-carboxilação dos radicais do ácido glutâmico realizado pela

enzima gama-glutamil carbolixilase (GGCX). Essa enzima é responsável por tornar

ativos os fatores de coagulação (II, VII, IX e X) dependentes de vitamina K que são

necessários para a coagulação sanguínea. Neste processo, a KH2 é oxidada a

epóxi-vitamina K e a seguir retorna a KH2 pela ação de duas redutases, completando

o ciclo da vitamina K. A warfarina inibe a ação das duas redutases e

consequentemente, reduzindo a quantidade de vitamina KH2 disponível, limitando o

processo de carboxilação (KLACK e cols., 2006).

Figura 2: Ciclo da vitamina K. A warfarina inibe a ação das redutases, inibindo a

síntese de vitamina K1 e vitamina KH2 (KLACK e cols., 2006)

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A vitamina K também é necessária para a ativação de três proteínas

anticoagulantes (C, S e Z) que combatem a coagulação do sangue. Apesar da

deficiência de vitamina K ser prejudicial para a função destas enzimas, o efeito de

maior importância é nos fatores de coagulação II, VII, IX e X, pois reduz a

capacidade do sangue de formar coágulo. A vitamina K e as proteínas K-

dependentes estão também envolvidas, por exemplo, na minerilização óssea, no

apoptose, e no controle do crescimento (KLACK e cols., 2006).

A quantidade corporal de vitamina K é limitada e para poder manter a

carboxilação da GGCX e os fatores de coagulação, a vitamina K é convertida da sua

forma reduzida hidroquinona a forma oxidada vitamina K epóxido redutase, sendo

assim funciona como uma bateria recarregável que após ser carregada (isto é

reduzida a forma hidroquinona) está pronta para o processo de carboxilação da

enzima GGCX. Apesar do ciclo de vitamina K ser repetitivo, uma molécula de

vitamina K fica disponível no organismo durante um dia e meio antes de ser

eliminada pela urina ou pela bílis, sendo necessário o consumo para que mantenha

uma coagulação sanguínea adequada (OLSON e cols., 2002).

A warfarina é um derivado sintético da 4-hidroxicumarina uma substância

química relacionada com o dicumarol e consiste de uma mistura racêmica de dois

isômeros ópticos ativos (R) - e (S) – isoformas (figura 3), e suas propriedades

farmacocinéticas e farmacodinâmicas diferem consideravelmente, porque o (S)-

enantiômero é três a cinco vezes mais potente como anticoagulante do que (R)-

enantiômero. O clearence da (s)-warfarina é maior e sua meia-vida é mais curta do

que o (R)-warfarina (0,31 versus 0,51 L/h/70kg e 24 versus 40 horas

respectivamente). Essas diferenças na farmacocinética das duas formas

enantiomérica resulta em níveis mais elevados de estado estácionários de (R)-

warfarina em comparação com o isômero mais ativo (S)-warfarina (LAL e cols.,2006).

Uma vez que a warfarina é administrada como um composto rancêmico, ou seja,

uma mistura 1:1 de S-warfarina e R-warfarina, pode-se dizer que a warfarina não é

um fármaco, mas dois fármacos usados em conjunto, aumentando a sua

complexidade farmacológica (HOLBROOK e cols., 2005).

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Figura 3: Warfarina: enantiômeros (R) - e (S). Os asteriscos denotam o centro quiral

de cada molécula (DOLLERY, 1999)

A warfarina é quase completamente absorvida por via oral atingindo sua

concentração máxima sanguínea em 2 a 8 horas após a administração (D’ANDREA

e cols.,2008). A meia vida plasmática é de 36 a 72 horas, exceto por cerca de 27

horas em alcoólicos, e em pessoas que estejam utilizando fenobarbitol ou outro

indutores das enzimas microssômicas hepáticas (Ufer , 2005 ). O seu efeito máximo

ocorre em até 48 horas e perdura por até 5 dias (D´ANDREA e cols.,2008).

Apesar do seu uso comum, a warfarina pode ser associada a complicações

hemorrágicas significativas, e conseguir uma dose terapêutica com resposta segura

pode ser difícil devido à sua estreita janela terapêutica e de sua grande variabilidade

na dose necessária, que é, sobretudo, uma conseqüência de variações individuais já

conhecidas (PIATKOV e cols.,2010). Assim, a variabilidade interindividual da dose

requerida de até 10 vezes faz com que o paciente tenha um acompanhamento

freqüente para que a sua dose seja ajustada (PIATKOV e cols., 2010).

O monitoramento do anticoagulante oral warfarina é feito diariamente pelo teste

que dosa o tempo de coagulação da protrombina (TP), expresso pela Relação

Normalizada Internacional (INR), que demonstra a eficácia do tratamento. Apesar do

tempo de protombina ter sido descrito desde 1935, por Armand Quick, para

monitoração do efeito da cumarina, posteriormente o método sofreu modificações,

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mas manteve o mesmo princípio (POLLER, 2004). Na década de 80, visando

diminuir os problemas causados pela variabilidade na sensibilidade dos reagentes e

visando estabelecer uma padronização do TP no controle do uso de anticoagulante

oral, os fabricantes de reagentes foram então orientados a comparar as

tromboplastinas produzidas com a tromboplastina de referência mundial da OMS e

calcular o Índice de Sensibilidade Internacional (ISI) para cada lote de reagente

produzido (ANSELL e cols., 2004). O valor do ISI é usado para calcular o INR

(Internacional Normalized Ratio), que nada mais é que o TP "corrigido ou

normatizado", conforme equação mostrada na figura 4, o INR padroniza o tempo de

protombina, de modo que não varie independente do tipo de tromboplastinas

utilizado (GOODMAN e GILMAN, 2003).

Figura 4: Equação para o cálculo do INR

Na maioria das situações o intervalo terapêutico indicado é de 2,0 a 3,0,

conforme tabela 1, sendo o mais seguro, pois a recorrência de eventos

tromboembólicos é mais freqüente quando o INR é mantido abaixo de 2,0. Pacientes

que utilizam válvulas cardíacas ou pacientes com embolia sistêmicas recorrentes

recomenda-se que o INR seja entre 2,5 e 3,5 (tabela 1). Quando o INR está acima do

limite superior da faixa terapêutica há um grande risco do paciente ter um evento

hemorrágico. A freqüência de eventos hemorrágicos associados à warfarina varia de

1,3% a 4,7% anualmente (SCONCE e cols., 2005). A restauração do INR para o

intervalo terapêutico revertendo a hemorragia é possível administrando 1ou 2 mg de

vitamina K (REYNOLDS e cols., 2007).

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Tabela 1 - Intervalos terapêuticos recomendados para a anticoagulação oral

Indicações INR

Profilaxia da trombose venosa 2,0 - 3,0

Tratamento da trobose venosa 2,0 - 3,0

Tratamento da embolia pulmonar 2,0 - 3,0

Prevenção de embolia sistêmica 2,0 - 3,0

Valvulas cardíacas biológicas 2,0 - 3,0

Infarto agudo do miocárdio (para prevenir embolia s istêmica)* 2,0 - 3,0

Doença valvar cardíaca 2,0 - 3,0

Fibrilação atrial 2,0 - 3,0

Prótese valvar mecânica (alto risco) 2,5 - 3,5

Valva mecânica duplo folheto em posição aórtica 2,0 - 3,0

Dispositivos de assistência ventricular 2,5 - 3,0

* o INR de 2,5 e 3,0 é proposto de acordo com as recomendações do FDA para

prevenir infarto do miocárdio recorrente.

No início do tratamento com a warfarina, o ajuste da dose é realizado de forma

empírica para evitar a ocorrência de anticoagulação excessiva. Dada a falta de

previsibilidade do INR de um individuo em resposta a warfarina, recomenda-se que o

INR seja monitorado diariamente durante a fase de iniciação. Após o paciente

alcançar o INR-alvo terapêutico, a frequência de monitoramento pode ser reduzida

para dias alternados por uma semana. Uma vez que o INR está estabilizado em uma

determinada dose de warfarina, o monitoramento do INR pode ser feito

mensalmente. A dosagem inicial da terapia com a warfarina é de 5 miligramas

durante 3 ou 4 dias até o paciente alcance o INR terapêutico. Entretanto, já é sabido

que a dose de warfarina varia de acordo com variáveis clínicas, fatores demográficos

e até mesmo em função de polimorfismos genéticos (WADELIUS e cols., 2005).

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Durante os primeiros dias de tratamento com a warfarina, ainda há fatores de

coagulação previamente sintetizados, ativos na circulação sanguínea, mantendo a

capacidade de coagulação do sangue. O tempo de diminuição da concentração

destes fatores pode levar de 3 – 7 dias mantendo o risco de trombose. Para atenuar

esse risco, é comum a administração inicial combinada com heparina que é um

anticoagulante intravenoso. Apesar do acompanhamento criterioso no início do

tratamento, não há uma minimização dos riscos de respostas variáveis entre os

pacientes e torna-se um desafio manter um intervalo terapêutico ideal (REYNOLDS e

cols., 2007).

A influência de fatores clínicos, demográficos e genéticos na resposta

individual da warfarina, bem como a tendência desse medicamento em provocar

hemorragias graves e fatais torna o tratamento com esse anticoagulante difícil, sendo

necessário um acompanhamento criterioso monitorado pelo INR. Dessa forma, é

importante identificar quais fatores podem identificar na dose terapêutica da

warfarina minimizando assim a necessidade do ajuste de dose, e consequentemente

a exposição do paciente a eventos hemorrágicos ou quadros de trombose.

1.2. FATORES QUE INFLUÊNCIAM NA TERAPIA ANTICOAGULA NTE COM A

WARFARINA

Variações no nível da anticoagulação causadas por fatores clínicos

demográficos e genéticos, conforme mostrado na figura 5 limita o uso da warfarina e

estão relacionados ao risco de desenvolver hemorragias, pois, dificultam o controle

da ação da warfarina baseada no INR. Esses fatores podem ser extrínsecos como as

interações medicamentosas, interações alimentares, ou fatores intrínsecos como

sexo, função hepática, comorbidades e polimorfismos em genes envolvidos na

farmacocinética e farmacodinâmica da warfarina, como por exemplo, CYP2C9 e

VKORC1 (KLACK e cols., 2006 ). Dentre os fatores não genéticos, a idade é uma

das principais variáveis que contribui na dosagem da warfarina.

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Figura 5: Fatores que contribuem para a variabilidade interindividual na

resposta à Warfarina. Os fatores não genéticos incluem a idade, sexo e interações

medicamentosas (LIMA e cols., 2010)

1.2.1. FATORES DEMOGRÁFICOS E O TRATAMENTO COM A WA RFARINA

A idade não constitui contra indicação para a terapia com warfarina, porém a

indicação da warfarina deve ser avaliada e monitorada rigorosamente devido às

possibilidades de patologias associadas ao idoso que predispõe o sangramento.

Pacientes com idade acima de 60 anos necessitam de doses iniciais mais baixas

devido à disfunção hepática, mas em caso de disfunção renal, não há alterações

significativas, e possível redução do clearence da warfarina. É recomendado dose

Genótipo CYP2C9

10%

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com menos de 5 mg por dia e acompanhamento rigoroso aos pacientes com mais de

60 anos ( ANSELL e cols.,2008).

Goldenberg e colaboradores, em 2010, identificaram a idade como um fator

até mais importante do que genótipos os VKORC1 e CYP2C9 para determinar a

dose terapêutica da warfarina. Esse estudo citou que a idade representa 28% na

variação da dose terapêutica de warfarina em crianças e 17% em adultos.

Além da idade, o desequilíbrio na ingestão de vitamina K pode interferir no

tratamento com warfarina, pois, a vitamina K atua como cofator para a carboxilação

de resíduos de ácido gama carboxiglutâmico que está envolvido na ativação dos

fatores de coagulação II, VII, IX e X. Duas formas naturais de vitamina K existem: a

filoquinona, que é referida como K1, e as menaquinonas, referidas como K2. A

vitamina K1 é encontrada principalmente em folhas verdes de

vegetais, como espinafre, salsa, brócolis e couve (BOOTH e cols., 2006). O fígado, a

carne de porco e vaca também contém altas quantidades de vitamina K, devido ao

fato desses animais se alimentarem de uma dieta rica em folhas verdes. A produção

da vitamina K2 é feita internamente e envolve a população bacteriana da flora no

intestino grosso, e é uma fonte importante, mais não em quantidades significativas,

de vitamina K (ANSELL e cols., 2004). A tabela 2 traz uma lista com o teor de

vitamina K de alguns alimentos ou preparações.

A relevância clínica da interação da vitamina K tem sido discutida e

demonstrado em diversos estudos que verificaram que pacientes com uma

deficiência de vitamina K podem ter um efeito na anticoagulaçao potencializado com

o controle menos instável (SCONCE e cols., 2005) especialmente quando

submetidos à terapêutica com antibióticos, estados hipermetabólicos, insuficiência

hepática e insuficiência renal (BATLOUNI, 1999). Em casos graves de hemorragias

ou em pacientes com instabilidade na anticoagulação é administrado suplementação

oral de vitamina K, mas não há evidências de que a vitamina K leve à resistência à

terapia com warfarina. Indivíduos com idade acima de 60 anos apresentam

concentrações de K1 significativamente maiores em relação a adultos jovens (abaixo

de 40 anos), independentemente da ingestão dietética (DORES e cols., 2001).

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Já é comprovado que o sexo é um dos fatores que influência na terapia com a

warfarina. Alguns estudos mostram que a dose de manutenção da warfarina é

significativamente maior para os homens em comparação com as mulheres. Essa

tendência pode ser influenciada pelo uso crônico do álcool, que é mais comum nos

homens (RANG e DALE, 2006). Um estudo destacou que a diferença entre a

superfície corporal média dos homens por comumente ser maior do que as mulheres

pode ser um dos fatores que explicam a necessidade de doses menores em

mulheres (NIEMELA e cols.,1999). Estudos relatam que as diferenças entre os sexos

pode ser relacionada ao clearence pelo citocromo P450, mas necessitam ser estudos

mais profundos, apesar de um estudo experimental com modelo animal sugerir que

a expressão de algumas enzimas do citoromo P450 pode ser modulada pelos

hormônios esteróides sexual (NIEMELA e cols.,1999). Mulheres em período

reprodutivo que fazem uso de anticoncepcionais podem ter a dose de warfarina

aumentada devido os contraceptivos orais diminuir o seu efeito, porém em alguns

estudos já foi verificado que as doses semanais para as mulheres em qualquer idade

é em torno de 4,5 mg menor em comparação com a dose administrada aos homens

(Garcia e cols., 2006).

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Tabela 2: Teor de vitamina K em alguns alimentos ou preparações (Klack e cols.,

2006)

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1.2.2. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM O USO DA WARFA RINA

Cerca de 500 medicamentos (BAXTER, 2008) que, ao interagirem com os

anticoagulantes orais, potencializam sua ação, inibem sua ação ou reduzem sua

absorção, interferindo substancialmente na eficácia e segurança da terapêutica ou

por inibição ou aceleração do seu clearence causando um aumento do INR. Na

tabela 3 está listado alguns medicamentos que podem reduzir ou aumentar o efeito

dos anticoagulantes orais (KLACK e cols., 2006).

Interações medicamentosas podem ser divididas em interações na

farmacocinética ou na farmacodinâmica. Interações na farmacocinética são

responsáveis por modificar a absorção, distribuição e eliminação de um fármaco

alterando a sua concentração no local de ação farmacológica. A interação mais

importante para a farmacocinética da warfarina é no mecanismo do metabolismo

hepático da warfarina devido à inibição ou indução do citocromo P450, CYP2C9, em

particular. A eliminação do enântiomero S- warfarina, que é cinco vezes mais potente

que o enâtiômero R-warfarina, é feito exclusivamente pela enzima CYP2C9 tornando

as interações deste enântiomeros mais importante clinicamente e mais vulnerável a

interações medicamentosas que alvejam esta enzima (GREENBLATT e cols., 2005).

Antinflamatório não-estereoidais (AINEs) administrado com warfarina pode resultar

em hemorragias graves causada, em parte, por seu efeito na síntese de tramboxana

plaquetária e agravada pelo seu poder de causar úlceras criando assim, um

substrato para hemorragias. Além disso, os AINES competem pela mesma enzima

de metabolização já que também são substratos da CYP2C9 (RANG e DALE, 2006).

Nas interações que envolvem a farmacodinâmica, há uma alteração na

sensibilidade a uma determinada concentração do fármaco (efeito-concentração)

pelo efeito no alvo do fármaco. No caso da warfarina, um paciente pode sofrer de

sangramento, sem alteração significativa do INR. Neste caso, a monitorização do

INR não é um bom preditor de sangramento e é necessário, portanto, antecipar qual

interação pode ocorrer com base no conhecimento da farmacologia. Esses efeitos

são causados por deslocamentos da ligação dos anticoagulantes com a albumina,

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pois a warfarina encontra-se ligada as proteínas plasmáticas em 97% a 99% (RANG

E DALE).

Tabela 3: Interações Medicamentosas com anticoagulantes orais (Couma Care)

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Interações na farmacodinâmica incluem alimentos ou medicamentos contendo

vitamina K e fármacos antiplaquetários. A aspirina é um antiplaquetário que inibe a

biossíntese do tramboxane A2 das plaquetas podendo causar aumento no risco de

sangramento, principalmente no estômago, se administrada durante o tratamento

com a warfarina. Apesar de oferecer risco, a combinação da administração desses

dois fármacos pode ser utilizada desde que haja um monitoramento cuidadoso

(RANG E DALE, 2006). O conhecimento das interações com a warfarina é

amplamente baseada em relatos de casos e em estudos experimentais, enquanto

que a sua importância clínica no tratamento de pacientes ainda é menos

compreendida. Um estudo realizado por pesquisadores do General Practice

Research Database no Reino Unido indicou que há um maior risco de 4 vezes de

ocorrências hemorragias em indivíduos tratados concomitantemente com fármacos

antiplaquetários e warfarina do que os tratados com warfarina isoladamente. Neste

mesmo estudo, o uso de outros fármacos, como por exemplo, a amiodarona,

potencializou o efeito da warfarina, aumentando o risco de hemorragias graves em

mais de 3 vezes (GASSE e cols., 2005).

Alguns tipos de antifúngicos, azol, são importantes inibidores da warfarina.

Indutores como a rifampicina e vários medicamentos antiepiléticos causam uma

redução do INR contribuindo para o aumento considerável para a dose necessária

adequada para o efeito coagulante da warfarina. Antiarrítmicos como amiodarona

interferem no clearence de ambos os isômeros da warfarina podendo aumentar o

INR (MIMS Austrália, 2010). Alguns antibióticos podem interferir na administração da

dose da warfarina. Antibióticos de amplo espectro e algumas sulfonamidas diminuem

a flora bacteriana do intestino causando a diminuição da produção de vitamina K2

pelas bactérias intestinais e consequentemente o aumento do INR pela ação

antioagulante da warfarina potencializada (RANG E DALE, 2006). Esse efeito só é

agravado se houver uma mudança alimentar que resultam na redução da quantidade

de ingestão de vitamina K (KLACK e cols., 2006).

A prescrição de fármacos que interagem potencialmente com a warfarina é

comum durante a sua terapia e apesar das interações contribuírem

significativamente para o risco de sangramentos e hemorragias, o conhecimento dos

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precursores dessas interações ainda é limitada em pacientes tratados com warfarina

na população brasileira.

1.2.3. DOENÇAS ASSOCIADAS E O TRATAMENTO COM WARFAR INA

A terapia com warfarina é amplamente comum no tratamento a logo prazo em

pacientes portadores de complicações cardiovasculares devido a doença

tromboembólica ter como consequências graves o infarto do miocárdio, trombose

venosa profunda e doença nas válvulas cardíacas, além do acidente vascular

cerebral, fibrilação atrial, embolia pulmonar (RANG E DALE, 2006). A excelente

biodisponibilidade e ótimo custo-benefício fazem com que a warfarina seja o principal

anticoagulante oral na área cardiológica (LEITE e cols., 2005) e a duração desse

tratamento depende da localização e extensão da doença, da existência de outros

fatores e condições associadas (BARBOSA, 2004).

A insuficiência cardíaca representa um dos maiores problemas de saúde

pública enfrentado pelos sistemas de saúde nos países industrializado (Brown e

cols.,1997). No Brasil cerca de 6,5 milhões de pessoas tem insuficiência cardíaca;

onde 30% são internados anualmente representando 4% de todas as internações.

Com cerca de 31% das internações cardiovasculares que representa 380 000

hospitalizações/ano; com a média de 5,8 a cada dia gerando um custo de R$ 200

milhões anuais e com 5,6 a 6,0% de mortalidade hospitalar (Ministério da Saúde). A

hospitalização de pacientes com insuficiência cardíaca é além de um alto custo

também têm um índice considerável de morbidades, pois a maioria dos pacientes

são idosos e, portanto, são mais susceptíveis a ter outras comorbidades (BROWN e

cols.,1997).

Pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva devem

receber doses menores warfarina durante o início da terapia. Devem ser monitorados

para os sinais e sintomas de agravamento da insuficiência cardíaca congestiva e ter

o seu INR monitorado durante as exacerbações. Existem poucos dados para

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estabelecer a relação entre insuficiência cardíaca e o tratamento com a warfarina,

mas evidência de um estudo prospectivo recente sugere que pacientes com

insuficiência cardíaca congestiva são mais propensos a hemorragias quando fazem

uso de warfarina (VISSER e cols., 2005).

O fígado desempenha um papel crítico na produção de fatores de coagulação

do sangue e ao metabolismo da warfarina pelo do sistema enzimático citocromo

P450. Doenças hepáticas estão associadas a uma redução na síntese de fatores de

coagulação V, VII, X e protombina (GALLUS e cols., 1972). Essa redução na síntese

dos fatores de coagulação reflete na elevação do INR, mesmo na ausência de

warfarina e essa associação tem sido utilizada para prognósticos, pois a redução é

associada com incidências de hemorragias (KUJOVICH, 2005). Por tem seu

metabolismo quase que inteiramente realizado pelo sistema enzimático P450,

pacientes com doenças hepáticas tem uma menor atividade da enzima e uma

quantidade de metabólicos reduzida e isso corresponde a um aumento do INR

(RANG E DALE, 2006).

A presença de doença renal também tem uma consideração importante, pois

está associado ao risco de sangramentos. O uso associado de fármacos urêmico e

warfarina predispõe o paciente com isuficiência renal ao risco de eventos

hemorrágicos no início do tratamento (White, 2010). A warfarina liga-se, na faixa de

99%, com limitada distrubuição nos líquidos corporais. Sua ligação protéica é

reduzida nos estados urêmicos, o que resulta em aumento do clearence corporal e

menor meia-vida (RANG E DALE, 2006). Os metabólicos hepáticos da warfarina são

excretados na urina, com uma pequena quantidade eliminada de forma inalterada.

Embora a insuficiência renal parece ter um efeito negligenciável sobre os efeitos

anticoagulantes da warfarina, de modo que é desnecessário a restrição e ajuste de

dose, a insuficiência hepática pode aumentar os efeitos da warfarina devido a uma

deterioração na síntese de fatores de coagulação e metabolismo reduzido da droga.

Um estudo prospectivo recente descreveu que há uma maior incidência de

sangramentos com o valor do INR supraterapêutico em pacientes com deficiência

renal grave sugerindo uma dose média diária menor (LIMDI e cols., 2008).

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A tabela 4 lista algumas doenças que interferem com o valor do INR. Diversas

comorbidades podem influênciar no INR reduzindo a concentração dos fatores de

coagulação, como por exemplo, os estados hipermetabólicos. Existem algumas

doenças e condições associadas que aumentam o tempo de protombina, como por

exmplo, como as doenças do colágeno, câncer, caquexia, febre, tireotoxicose,

diarréia, desnutrição, distúbios pancreáticos, radioterapia, e outras que diminuem,

pois ocorre o aumento da síntese de fatores de coagulação como diabetes melito,

edema, carcinoma visceral e hipotireoidismo, que se associa à menor degradação

dos fatores de coagulação (BARBOSA e cols., 2004, RANG E DALE, 2006).

Tabela 4: Doenças que interferem no valor do tempo de protombina e do INR

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1.2.4. FATORES GENÉTICOS E O TRATAMENTO COM A WARF ARINA

A relação entre variações genéticas e o efeito farmacológico tem sido

observado em um número crescente de medicamentos comumente utilizados. Em

1953, Voguel introduziu o termo farmacogenética na medicina descrevendo como a

ciência que estuda as influências genéticas na resposta aos fármacos (ELIANE e

cols., 2004). Dentre os medicamentos em que a farmacogenética pode ser aplicada

na prática clínica está incluída a warfarina (tabela 5), que segundo o FDA (Food And

Administration) está entre os dez medicamentos que mais causam efeitos adversos

graves.

Tabela 5: Biomarcadores farmacogenéticos (INGELMAN-SUNDBERG, 2008)

Gene ou Alelo Medicamento Especificidade do

Biomarcador

% de pacientes com

reação adversa ao

medicamento

TPMT 6-Mercaptopurina Muito bom 1-10

UGT1A1*28 Irinotecan Bom 30-40

CYP2C9 e

VKORC1 Warfarina Bom 5-40

CYP2D6 Antidepressivos triciclicos Relativamente bom 5-7

HLA-B*5701 Abacavir Muito bom 5-8

HLA-B*1502 Carbamazepina Muito bom 10

HLA-DRB1*07

e DQA1*02 Ximelagatran Bom 5-7

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O significativo interesse da farmacogenética da warfarina foi desencadeado

com a recente atualização da bula do medicamento feito pelo FDA em agosto de

2007, em que se destaca o potencial da farmacogenética na segurança e eficácia do

tratamento com esse anticoagulante oral (LIMDI e cols., 2008). O FDA encoraja a

“medicina personalizada” ao recomendar que seja incluída identificação de

polimorfismos nos genes CYP2C9 e VKORC1 antes da administração de warfarina,

pois, o conhecimento de determinadas variações genéticas individuais de pacientes,

junto com fatores intrínsecos e extrínsecos, pode melhorar os resultados da terapia

com o anticoagulante oral. A administração orientada pelos fatores genéticos oferece

aos pacientes um tratamento individual promovendo a melhor adesão do paciente ao

tratamento, bem como evitando a ocorrência de efeitos colaterais. Diversos estudos

em varias populações, inclusive na população brasileira, buscam prever a melhor

dose para indivíduos portadores das variações genéticas em CYP2C9 e VKORC1

(BECQUEMON, 2008; PERINI e cols., 2008; IWPC., 2009)

1.2.4.1. ENZIMA CYP2C9 E WARFARINA

O citocromo P450 é constituído por uma super família de enzimas de fase I

contendo um grupo heme que se localiza na parede do sistema reticular

endoplásmico, responsável pela fase final da oxidação, transferindo elétrons de

oxigênio molecular para os compostos oxidados. São responsáveis pelas

biotransformações de vários compostos de origem endógena e exógena como, por

exemplo, reações no metabolismo de fármacos, prostaciclinas, tromboxanos A2,

síntese do colesterol, esteróides e outros lipídios (LYNCH e cols.;2007).

Biologicamente estas enzimas promovem a modificação química de várias moléculas

exógenas lipofílicas, que após isso se tornam mais solúveis e de fácil excreção pelo

organismo (THOMAS e cols., 1982).

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A enzima P450 2C9 (CYP2C9) é responsável pelo metabolismo de diversos

medicamentos clinicamente relevantes, incluindo a warfarina (HOLBROOK e cols.,

2005). Essa enzima é responsável pela eliminação desse composto e

conseqüentemente, o término da sua atividade biológica. A CYP2C9 metaboliza

preferencialmente moléculas de ácidos fracos como os antiinflamatórios não-

esteioidais (AINEs), antidiabéticos orais e, conforme mostrado na figura 6 o isômero

mais potente S-warfarina. A forma R- warfarina é metabolizada pelas enzimas

CYP3A4, CYP1A2 que o isômero R- (TAKAHASHi e cols., 2001).

Figura 6: Metabolismo da Warfarina (PIATKOV e cols., 2010)

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A enzima CYP2C9 (figura 7) é codificada pelo gene de mesmo nome

localizado no cromossomo 10q24. CYP2C9 é um gene polimórfico, já tendo sido

descritos até o momento 34 alelos variantes, sendo que boa parte deles codifica uma

enzima com atividade reduzida (Human Cytochrome P450 Allele Nomenclature

Committee - www.imm.ki.se/CYPalleles). O alelo com maior freqüência é

considerado a forma selvagem do gene e designado CYP2C9*1 (LIMDI e cols.,

2008). As substituições que ocorrem nas posições Arg144Cys e Ile359Leu são

denominadas como alelos variantes CYP2C9*2 (RETTIE e cols., 1994) e CYP2C9*3

(SULLIVAN-KLOSE e cols., 1996), respectivamente.

Figura 7: Mutações com efeitos funcionais mapeados na estrutura da proteína

CYP2C9. O sítio de ligação com S-warfarina e heme são apresentados no modelo de

esqueleto com rosa e vermelho, respectivamente (YIN T., 2006)

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Em 1999, Aithal e colaboradores mostraram a primeira evidência de que

polimorfismos do gene CYP2C estão associados às necessidades na redução das

doses de warfarina em pacientes tratados que apresentavam um fator de risco para

sangramentos (AITHAL e cols.,1999). A contribuição de polimorfismos CYP2C9

sobre o requisito dose de warfarina ou a suscetibilidade a complicações

hemorrágicas tem sido extensivamente estudada. Atualmente, vários estudos

fornecem evidências de que estes polimorfismos têm um impacto na resposta da

warfarina (GAGE e cols., 2005). Taube e colaboradores, em 2000, descreveram

uma manutenção com doses muito menores em pacientes com um alelo variante

versus o genótipo selvagem, mas, não encontrou evidências de associação entre o

genótipo e hemorragias (avaliada pelo INR). Loebstein e colaboradores, em 2005,

utilizando a análise de regressão múltipla, informaram que o genótipo CYP2C9 foi

independentemente associado com a manutenção da dose de warfarina

(LOEBSTEIN e cols., 2005).

Vianna-Jorge e colaboradores, em 2008, analisaram a influência de cada alelo

variante de CYP2C9 na população brasileira a fim de verificar a influência de cada

genótipo na incidência de hemorragias durante as 4 primeiras semanas da terapia

com a warfarina. Foi verificado que o risco de sangramentos e hemorragias é

abruptamente maior em pacientes que apresentam alelos variantes. A incidência de

hemorragias no primeiro mês da terapia foi 4,9 vezes maior em pacientes portadores

de alelo variante. Esse dado confirma que polimorfismos o gene CYP2C9 estão

associados ao risco de sangramento no início da terapia com a warfarina em

pacientes brasileiros (VIANNA-JORGE e cols., 2008).

Em 2008, Perini e colaboradores realizaram um estudo durante as consultas

de rotina do Sistema Único de Saúde – SUS do Instituto Nacional de Cardiologia de

Laranjeiras e observaram que pacientes brasileiros que apresentam pelo menos um

dos alelos variantes para CYP2C9 requerem doses significantemente menores

quando comparados com pacientes com genótipo selvagem. A distribuição da dose

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(mg/semana) nos diferentes grupos de genótipos CYP2C9 em brasileiros são

informados na tabela 6 ( PERINI e cols., 2008).

Figura 8: Dados correspondem à incidência dos primeiros episódios hemorrágicos e

são apresentados como a percentagem de novos eventos em cada grupo de

genótipo em 4 semanas ( VIANNA-JORGE e cols., 2008)

Diversos estudos relatam a associações entre os alelos variantes CYP2C9 e a

necessidade de doses menores de warfarina, bem como associações entre baixas

doses de warfarina e acontecimentos hemorrágicos (PERINI e cols., 2008; VIANNA-

JORGE e cols., 2004; AITHAL e cols., 1999, TAUBE e cols., 2000, LOEBSTEIN e

cols., 2005). A contribuição de polimorfismo CYP2C9 sobre os requisitos dose de

warfarina ou a susceptibilidade a complicações hemorrágicas tem sido

extensivamente estudada, e por isso se faz necessário caracterizar o perfil genético

do paciente em tratamento crônico com o anticoagulante oral warfarina.

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Tabela 6: Distribuição da dose de warfarina (mg / semana) no grupo de

polimorfismos genéticos de CYP2C9 em pacientes brasileiros. (Adaptado de PERINI

e cols., 2008).

CYP2C9 ALELOS VARIANTES Anova Valor P Grupos n 0 1 2

Brancos 196 32.4±12.4 24.5±9.8 16.3±5.7 <0.0001 Intermediários 118 34.6±12.3 29.1±11.7 24.2±11. 0.05 Negros 76 37.4±14.5 28.0±11.4 11.3 0.005

1.2.4.2 ENZIMA VITAMINA K EPÓXIDO REDUTASE

A enzima vitamina K epóxido redutase (VKOR), responsável por reduzir a

vitamina K, que serve como um cofator para a ativação dos fatores de coagulação

dependentes de vitamina K (BUITENHUIS e cols., 1990), é o alvo de inibição da

warfarina. A enzima foi identificada em 1997, e uma subunidade da VKOR é

codificada pelo gene VKORC1 que está localizado no cromossomo 16p11.2 (LI e

cols., 2004, e ROST e cols., 2004) ( figura 9A). O gene VKORC1 é polimórfico

(figura 9B) e foram descritos SPNs em regiões codificantes, promotora, nos íntrons e

na região 3´ UTR (WADELIUS e cols.,2005). Rost e colaboradores, em 2004

identificaram que polimorfismos no gene VKORC1 (Arg98Trp,Val98Ala, Arg58Gly e

Leu128Arg) codificam quatro famílias independentes de enzimas que foram

associadas à resistência na terapia com a warfarina.

Dez polimorfismo de nucleotídeo único (SNPs) (381, 861, 2653, 3673, 5808,

6009, 6484, 6853, 7566 e 9041) mais comuns são utilizados para construir 5 grandes

haplótipos que são associados à hipersensibilidade, que necessita de baixas dose

(haplótipo A), ou a resistência, que necessitam de altas dose (haplótipo B) (RIEDER

e cols., 2005). Dois destes polimorfismos (3673 G>A, rs9934438 e 1173C>T,

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rs17878363) são normalmente utilizados para identificar o haplótipo A que está

associado com a baixa de expressão do mRNA de VKORC1 e consequentemente

com a diminuição da quantidade total dos fatores de coagulação (YIN e cols.,2007).

Figura 9 A: Cromossomo 16 (http://ghr.nlm.nih.gov/gene/VKORC1). Figura 9B:

Enzima vitamina K epóxido redutase (TI e cols., 2005)

O polimorfismo 3673G>A é considerado o alelo com maior poder preditivo da

dose de warfarina por estar localizado na região promotora do gene VKORC1 e por

alterar a sequência consenso E-box provocando a diminuição de expressão do

mRNA (RIEDER e cols., 2005). Esse dado pode ser confirmado no trabalho realizado

em pacientes brasileiros em que 3673G>A está em forte desequilíbrio de ligação com

outros alelos VKORC1 influenciando na dose requerida de warfarina, conforme

mostrado na tabela 7 (PERINI e cols., 2008).

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Tabela 7: Distribuição dos genótipos 3673G>A VKORC1 e a dose requerida de

warfarina em pacientes brasileiros (Adaptado de PERINI e cols., 2008).

Genótipo VKORC1 Grupos n GG GA AA Anova

Valor P Brancos 196 34.7±13.5 27.3±9.6 18.5±6.8 <0.0001 Intermediários 118 37.8±11.6 31.5±11.2 16.8±5.4 <0.0001 Negros 76 41.1±15.0 27.7±9.6 23.8±8.8 <0.0001

Limdi e colaboradores recentemente descreveram a distribuição das

freqüências de VKORC1 na população mundial (figura 10).

Figura 10: Distribuição mundial de haplótipos (Adaptado de LIMDI e cols.,

2010).

A freqüência mundial dos haplótipos foram constituídos baseados em 6 SNPS de VKORC1 que são representados por gráficos pizzas sobre o país de origem. Os SNPs são listados na ordem que ocorrem ao logo do gene VKORC1: 1639G, 497T G, 1173C T, 1542G C, T 2255C, 3730G A. Todos os haplótipos que ocorrem com freqüências menor de 2,5% em todas as amostras populacionais testadas são agrupadas na categoria outros. Para os EUA, as amostras populacionais são divididas em subgrupos: brancas (W), pretas (B), e do México Americana (MA).

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2. Objetivo

2.1. Objetivo Geral

Descrever o perfil dos pacientes brasileiros em tratamento crônico com o

anticoagulante oral warfarina no Instituto Nacional de Cardiologia de Laranjeiras

INCL, e correlacionar as variações interindividuais desses pacientes com as doses

requeridas de warfarina, com o valor de INR e com a incidência de hemorragia.

2.2. Objetivos Específicos

2. Verificar quais fatores demográficos e clínicos podem influenciar na dose

requerida de warfarina;

3. Avaliar as interações medicamentosas que predispões o pacientes a

hemorragias graves;

4. Avaliar as Influências dos polimorfismos dos genes CYP2C9 e VKORC1 na dose

requerida de warfarina, com o valor de INR e com a incidência de hemorragia.

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3. MÉTODOS

3.1. AMOSTRAGEM POPULACIONAL ESTUDADA

Este estudo descritivo foi realizado em 149 pacientes que estavam em

tratamento crônico com o anticoagulante oral warfarina, no ambulatório de

coagulação do INCL, entre 2002 a 2007.

Os dados demográficos (idade, sexo, superfície corpórea) e clínicos (INR,

indicação ao tratamento, interações medicamentosas, doenças concomitantes,

sangramentos e hemorragias) dos 149 participantes foram coletados do prontuário

dos pacientes do INCL e os dados de genotipagem de CYP2C9*2, CYP2C9*3 e

VKORC1 3673G>A dos 149 pacientes foram obtidos do trabalho realizado por Perini

e colaboradores, em 2008.

Para cada paciente, a dose de warfarina administrada foi ajustada pelo médico

responsável, baseada na medida de INR, realizada no dia da consulta. A informação

completa da dose semanal de warfarina requerida por cada paciente foi obtida do

prontuário e definida como a primeira dose prescrita durante três consultas

consecutivas em que o paciente apresentou o INR terapêutico (2,5 a 3,5 para

pacientes com prótese cardíaca, e 2 a 3 para o restante das indicações

terapêuticas).

3.6. ANÁLISE ESTATÍSTICA

A freqüência alélica e genotípica dos genes investigados foi determinada por

contagem direta dos alelos.

As doses requeridas de warfarina pelos diferentes grupos genotípicos foram

analisadas utilizando-se o teste de ANOVA (one way analysis of variance) e o teste

de Student-Newman-Keuls para comparações par a par.

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O programa estatístico primer 6.0 (Clarke e Gorley 2006) foi utilizado para a

realização de todas as análises estatísticas e o nível de significância foi fixado em P

menor ou igual 0,05. Os dados foram inseridos em uma planilha do programa Excel

for Windows 2003, com dupla digitação. Posteriormente os dados foram

transportados para o programa estatístico OriginPro 7.0. Foi realizada a confecção

dos gráficos que avaliaram a associação dos genótipos com o INR.

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3. RESULTADOS E DISCUSSÃO

4.1. DADOS DEMOGRÁFICOS E CLÍNICOS

Este estudo descreve o perfil de pacientes em tratamento crônico com o

anticoagulante oral warfarina. Os dados dos 149 pacientes participantes foram

coletados, entre 2002 e 2007, e reflete o cotidiano e a realidade da terapia com a

warfarina em um hospital público brasileiro. A tabela 8 mostra os dados

demográficos e clínicos dos pacientes incluídos no estudo.

Tabela 8: Dados demográficos e clínicos dos 149 pacientes incluídos no estudo

Variável n = 149 Dose de warfarina (mg/semana) 34,2±14,34 (10,0 – 72,5)a

Idade 53±14,5(19-83)a

Superfície Corporal (m2) Homens Mulheres

1,82 ± 0,17(1,47 – 2,34)a 1,70 ± 0,16 (1,31 – 2,12)a

Sexo n (%) Homens Mulheres

63 (42%) 86 (58%)

Indicação do tratamento com warfarina n (%)b

Prótese de válvula cardíaca artificial 95 (64%) Prótese de válvula biológica 6 (4%) Fibrilação Atrial 38 (25%) Trombose venosa 3 (2%) Outros 7 (5%) Comorbidades n (%)b

Hipertensão Arterial 90 (60%) Febre Reumática 47 (31,5%) Diabetes Mielittus 14 (9,4%) Outros Pacientes que tiveram algum tipo de hemorragias n (%)b

Hemorragias 15 (23%) Sangramentos (boca, gengiva, fezes, nariz e olhos) 50 (77%) Comedicação com outros fármacos 53 (81,5%)

a Média ± desvio padrão (mínimo e máximo). b número de indivíduos (%).

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Com relação às características demográficas, os 149 pacientes tinham idade

entre 19 e 83 anos. Os pacientes com mais de 65 anos representam 18,8% da

cohort indicando que prevaleceu a presença de indivíduos mais jovens. Esse dado

pode ser justificado pelo fato de haver maior quantidade de mulheres jovens e de

meia-idade iniciando a terapia com warfarina no INCL, entretanto são necessários

estudos mais abrangentes para esclarecer qual o principal fator que está

provocando esse resultado. Dados semelhantes também foram descritos por Huang

e colaboradores, em 2005, no estudo prospectivo na população chinesa. Além

disso, Lourenço e colaboradores, em 1997, investigaram pacientes acompanhados

no ambulatório de Hematologia e Hemoterapia da UNIFESP, entre março de 1995 e

maio de 1997, e constataram a idade média de 50 anos, variando de 16 a 81 anos,

sendo que apenas 2% dos pacientes tinham menos de 20 anos e 33% com 60 anos

ou mais. Alguns estudos apresentavam resultados semelhantes ao nosso, com

maior percentagem de mulheres (HUANG e cols., 2009; BARCELONA e cols.,

2000; BARREIRA e cols., 2003; TANG, 2003; CASSIS e cols., 2005; RIEDER e

cols., 2009), entretanto, a maior parte dos estudos descritos na literatura abordam,

predominantemente, pacientes do sexo masculino fazendo uso de warfarina

(GARCIA e cols., 2006; WYNNER e cols.,1995; LANCASTER e cols., 1991;

LOURENÇO e cols., 1997; VOLLER e cols., 2004; WANDELIUS e cols., 2009).

Houve associação significativa entre o uso de warfarina e o aumento da idade

(P = 0,009), pois, há um aumento da sensibilidade aos anticoagulantes na mesma

proporção do avanço da idade fazendo com que os pacientes mais idosos

necessitem de doses menores quando comparados aos mais jovens (gráfico 1). Foi

observada diferença significativa (P < 0,05) entre o grupo de pacientes com idade

entre 36 e 50 anos quando comparados com pacientes maiores de 65 anos. A

diminuição da dose (mg/semanal) com o avanço da idade está consistente com que

já foi observado anteriormente em outros estudos (HUANG e cols., 2009; WYNNE e

cols., 1995; REDWOOD e cols., 1991; GARCIA e cols., 2006; LIMDI e cols., 2010.;

LAURIE e cols., 2009; KLACK e cols., 2006). Já se sabe que a partir dos 50 anos, o

tamanho do fígado reduz em aproximadamente 28% quando comparado com uma

pessoa de 40 anos (WYNNE e cols., 1995). Além disso, o fluxo sangüíneo diminui

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alterando o metabolismo hepático de muitas substâncias, entre elas, os

medicamentos, podendo provocar aumento dos seus níveis, e do tempo de

permanência no organismo e consequentemente um aumento da sensibilidade à

warfarina.

Gráfico 1: Distribuição da dose (mg/semana) por faixa etária de idade.

* P< 0,005 entre 36-50 e <66

Em relação ao sexo, 58% (n = 86) dos 149 pacientes eram do sexo feminino.

Apesar de possuírem a maior média de idade, as mulheres necessitaram de doses

semanais de warfarina de 34,1mg/semana e os homens de 34,3 mg/semana para

manter o INR terapêutico (gráfico 2). A variável sexo não influência de forma

significativa nas doses semanais de warfarina (P = 0,933), apesar dos homens

possuírem maior superfície corporal (P < 0,001), conforme mostrado na tabela 8.

Combinando as características demográficas de idade e sexo com a dose

requerida de warfarina, conforme gráfico 3, apesar de observamos no gráfico uma

diminuição na dose requerida de warfarina para os homens com 71 anos ou mais

(25,2 mg/semana) em comparação com as doses requeridas (38,8 mg/semana) por

*

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homens mais jovens, não há diferença significativa (P = 0,116) na dose requerida de

warfarina entre as faixas etária de idade quando analisamos o sexo masculino. Além

disso, no gráfico 3, um resultado inesperado foi observado nas mulheres que tinham

idade acima de 71 anos, já que a dose média requerida de warfarina foi de 33,2

mg/semanal, sendo maior que a dose necessária para manter a anticoagulação

estável nas mulheres com idade entre 51 e 70 anos (31,5 mg/semanal). Também

não houve diferença significativa (P = 0,159) na dose requerida de warfarina entre as

faixas etária de idade quando analisamos as pacientes do sexo feminino. Em

mulheres, esse dado discrepante pode ser explicado pela dose requerida de

warfarina de duas pacientes com idade 74 e 83 anos que necessitam de doses mais

altas (62,5 mg/semana e 55 mg/semana, respectivamente) que as demais mulheres.

Ambas as pacientes também faziam uso de medicações concomitantes (Furosemida,

Digoxina, Losartam, Espironolactona, Amlodipina, Captopril, Isossorbida) que

diminuem o efeito da warfarina resultando em doses terapêuticas mais altas de

warfarina.

Gráfico 2 : Dose requerida de warfarina (mg/semana) em função do sexo dos 149

pacientes participantes do estudo

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Gráfico 3: Dose requerida de warfarina (mg/semana) estratificado de acordo com a

idade e sexo dos 149 pacientes incluídos no estudo

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As doses de warfarina necessárias para manter o INR terapêutico, dos 149

pacientes, variaram entre 10 a 72,5 mg por semana (tabela 8). Neste estudo, não

houve restrição quanto à indicação da terapia com a warfarina e as principais

indicações para o tratamento com warfarina foram prótese cardíaca artificial (n = 95,

64%) e fibrilação atrial (n = 38, 25%) (tabela 8). Esses resultados são consistentes

com o que já foi descrito anteriormente para outras populações investigadas

(GARCIA e cols., 2005; WADELIUS e cols., 2009; LAURIE e cols., 2009; KULLINNA

e cols., 1999; GASISSEUR e cols., 2004; TANG e cols., 2003; VOLLER e cols.,

2004; CASAIS e cols., 2005; WHITLEY e cols., 2007) e em estudos na população

brasileira (CORBI, 2009, VIANNA-JORGE e cols., 2007 e PERINI e cols., 2008).

No que se refere à presença de comorbidades associadas às indicações

clínicas para o uso de warfarina, e descritas nos prontuários dos participantes,

constatamos que as mais prevalentes foram hipertensão arterial (n = 90, 60%), febre

reumática (n = 47, 31,5%), e diabetes mielittus (n = 14, 9,4%). A hipertensão também

foi a mais frequente em pacientes dos estudos (CARACO e cols., 2008;

LANCASTER e cols.,1991; SAMSA e cols.,2004; CORBI, 2009), enquanto a diabetes

mellitus foi a mais encontrada nas investigações (VIANNA-JORGE e cols., 2007;

CARACO e cols., 2008; HOWER e cols., 2001; VOLLER e cols., 2004; LAURIE e

cols., 2009). Não encontramos estudos em que a febre reumática tenha sido descrita

como uma doença concomitante. As comorbidades denominadas como “outros” na

tabela 8 incluem câncer de próstata, câncer de mama, gastrite, úlcera, tireóide,

hepatite c, labirintite, asma, bronquite, reumatismo e HIV.

Na tabela 8 também está descrito o número de pacientes que tiveram algum

tipo de hemorragias, sendo que 15 tiveram hemorragias e 50 relataram incidência de

sangramentos. A incidência de hemorragia na população brasileira estudada está de

acordo com o que já foi descrito anteriormente para a população dos Estados Unidos

(WYSOWSKI e cols., 2007).

A dosagem média semanal da warfarina segundo as indicações clínicas é

apresentada na tabela 9. O grupo de pacientes que tinha prótese cardíaca mecânica

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como primeira indicação para a terapia com a warfarina iniciava o tratamento com a

dosagem média de 37,7 mg/semana, enquanto que para fibrilação atrial, segunda

profilaxia mais indicada, a média da dosagem semanal foi de 24,3 mg/semana,

sendo menor do que a dose (33,3 mg/semana) para as indicações menos freqüentes

(trombo no ventrículo esquerdo, grande átrio esquerdo, acidente vascular encefálico

tardio, cirurgia de fouta in, miocardiopatia dilatada) que estão denominadas como

“outros” na tabela 8 e 9.

A monitoração da coagulação sanguínea é de extrema importância para

controlar a eficácia e a adesão do paciente ao tratamento com o anticoagulante. O

INR é dividido em faixas terapêuticas que variam e o estabelecimento de valores

aceitáveis leva em conta a indicação clínica, a fim de reduzir a morbidade por doença

tromboembólica. Para a maioria das indicações, o INR terapêutico é de 2 a 3,

conforme o indicado para 104 (70%) dos pacientes deste estudo. Para pacientes

portadores de próteses mecânicas de válvulas cardíacas recomenda-se um INR mais

alto de 2,5 a 3,5. Apesar de neste estudo 101 pacientes estarem tomando warfarina

em função de apresentar algum tipo de prótese cardíaca, na prática apenas 45 (30%)

tinham indicação de INR terapêutico dentro da faixa terapêutica entre 2,5 a 3,5. Para

os 149 pacientes participantes deste estudo o tempo médio geral para atingir o INR

terapêutico foi de aproximadamente 14 meses (tabela 10). Avaliando o tempo em

que os pacientes ainda não estavam com o INR terapêutico e com a dose de

warfarina estabilizada observamos a ocorrência de INR subterapêutico (abaixo de

1,5) em 101 pacientes (68%), sendo que 25 pacientes (17%) tiveram mais de 6

medidas de INR subterapêutico. Esses resultados mostram a dificuldade de adesão

ao tratamento com warfarina, bem como o risco de eventos troboembólicos,

conforme já descrito anteriormente (JOHNSON e cols., 2002).

Tabela 9: Análise descritiva da dosagem de warfarina (mg/semana) segundo as

indicações clínicas na cohort

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Indicação da warfarina n Dose de warfarina (mg/semana)

Prótese c ardíaca metálica 95 37,7 ± 13,3 (12,5 – 72,5)a

Fibrilação atrial 37 24,3 ± 11,3 (10 - 60)a

Outras indicações 14 33,3 ± 17 (11,3 – 62,5)a

aMédia ± desvio padrão (mínimo e máximo).

O sangramento e a hemorragia constituem a principal toxicidade dos

anticoagulantes orais (SCHULMAN e cols., 2008). O controle do INR na faixa

terapêutica é o principal fator para evitar que esses episódios, especialmente em

locais onde a ocorrência de lesão irreversível, possa resultar na compressão de

estruturas vitais. Avaliando ainda o tempo em que os pacientes não estavam com o

INR terapêutico e com a dose de warfarina estabilizada observamos a ocorrência de

INR supraterapêutico (acima de 5) em 72 pacientes (48%), sendo que 3 pacientes

(2%) tiveram mais de 6 medidas de INR acima de 5. As medidas de INR acima de

3,5 já são indicativos de uma super anticoagulação expondo o paciente a um evento

de hemorragia (Johnson e cols., 2011). Segundo Wysowski e colaboradores (2007),

a incidência de hemorragia na população americana é de 86%. Em 2007, Kimmel e

colaboradores avaliaram a influência da adesão dos pacientes em relação à

monitorização da anticoagulação e verificaram que a principal causa de um controle

inadequado era idade, sexo, função hepática e renal, severidade do tipo da doença,

usos concomitantes de medicações e polimorfismos genéticos.

Tabela 10: Caracterização dos 149 pacientes segundo o INR

INR Terapêutico n (%) 2 - 3 104 (70%) 2,5 - 3,5 45 (30%) Tempo para atingir o INR terapêutico (meses) 14,1 ± 13,3 (0 – 46) a

Ocorrência de INR abaixo de 1,5 (subterapêutico) n Nenhuma ocorrência 48 1 a 5 ocorrências 76 acima de 6 ocorrências 25

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Ocorrência de INR acima de 5,0 (supraterapêutico) Nenhuma ocorrência 77 1 a 5 ocorrências 69 acima de 6 ocorrências 3

a Média ± desvio padrão (mínimo e máximo).

4.2. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E O USO DA WARFARINA

Foram administrados nesta cohort, 62 tipos de fármacos diferentes dentre os

quais o mais receitado foi o captopril (n = 46), furosemida (n = 56) e digoxina (n =

52) (tabela 11). Dos 149 pacientes incluídos no estudo, 32,8% faziam uso de 4 ou

mais medicamentos concomitantemente com a warfarina. Existem

aproximadamente 250 medicamentos que interferem no resultado do efeito

anticoagulante da warfarina (MIMS Austrália; 2010) e a associação de

medicamentos concomitantes com a terapia da warfarina pode levar ao controle

ineficaz do INR refletindo em complicações hemorrágicas. Esse fato foi constatado

neste estudo, sendo que 81,5% dos pacientes que sofreram eventos de

sangramentos faziam uso de warfarina juntamente com outros fármacos.

Resultados semelhantes foram observados por Corbi, 2009, em um hospital público

de Ribeirão Preto.

Os três medicamentos mais utilizados neste estudo (captopril, furosemida e

digoxina), que são indicados para o tratamento de doenças de origem cardíaca,

também foram os mais prescritos conforme descrito por Howes e colaboradores,

em 2001, Yin e colaboradores, em 2003 e Corbi, em 2009. As interações

medicamentosas envolvendo os medicamentos captopril, furosemida e digoxina

foram descritas entre as 10 mais freqüentes em pacientes geriátricos e em

pacientes que fazem uso da warfarina (OSCANOA, 2004).

Tabela 11: Caracterização dos medicamentos administrados concomitantemente

com a warfarina

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Medicamentos administrados concomitantemente com a warfarina

n

Amiodaroma 22 Atenolol 14 Bezetacil 15 Digoxina 52 Captopril 46 Enalapril 14 Espirolactona 15 Furosemida 56 Losartan 15 Propanolol 12 Sinvastatina 12 Uso de medicação concomitante (n=133) n (%) 1 medicamento 27 (18,5%) 2 medicamentos 27 (18,5%) 3 medicamentos 28 (19%) 4 medicamentos ou < 64 (44%)

O medicamento captopril foi o primeiro inibidor da enzima conversora da

angiotensina (ECA). É prescrito para as doenças cardiovasculares com hipertensão

arterial sistêmica e tem como efeitos colaterais hipotensão arterial, tosse e

hiperpotassemia (MARCONLI e cols.,2004). Esse medicamento é metabolizado

pela enzima CYP2D6 e interage fortemente com a digoxina, que é um diurético, e

juntos podem causar hiponatremia nos pacientes que fazem uso desses dois

fármacos concomitantemente com a warfarina.

A furosemida é um diurético utilizado no tratamento de patologias como

hipertensão arterial sistêmica, insuficiência cardíaca congestiva, edema e ascite

proveniente da cirrose hepática, entre outras. Esse medicamento bloqueia o

transporte de Na+ K+ 2Cl- no ramo ascendente da alça de Henle (HARDMAN,

1996). Os diuréticos que agem na alça de Henle podem deslocar a warfarina,

e outros anticoagulantes orais dos sítios de ligação das proteínas plasmáticas,

aumentando a concentração plasmática da warfarina e potencializando o seu efeito.

A interação entre a furosemida e a warfarina parece ter uma menor importância

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clínica, já que, a monitorização do INR, principalmente quando a dose do diurético

for elevada, garante a eficácia da terapia. É indicado que, os pacientes sejam

aconselhados a relatar imediatamente qualquer sinal de sangramento ao seu

médico, incluindo dor, inchaço, dor de cabeça, tontura, fraqueza,

sangramento prolongado de cortes, aumento do fluxo menstrual, sangramento

vaginal, sangramento nasal, sangramento da gengiva de escovação, sangramento

anormal ou nódoas negras, vermelho ou marron; urina, e fezes vermelha ou preto

A digoxina, um diurético muito prescrito em pacientes que fazem terapia com a

warfarina, tem a depuração diminuía pela amiodarona que é um fármaco

antiarrítmico, indicado para tratar arritmias e fibrilação ventricular em pacientes com

problemas cardíacos. O uso concomitante warfarina com a digoxina, sinvastatina e

amiodarona podem causar efeitos tóxicos.

Dentre os medicamentos listados na tabela 11, em estudo mais abrangentes

os que já demonstraram influenciar de forma significativa na dose requerida de

warfarina foram a amiodarona e sinvastatina (PERINI e cols., 2008, GAGE e

cols.,2008, WHITLEY e cols., 2008). Embora não tenha sido o fármaco mais

prescrito, o antiarrítmico amiodarona é um inibidor da warfarina, causando

sensibilidade porque é um potente inibidor do citocromo P-450, incluindo a enzima

CYP2C9 que é responsável pelo metabolismo do S-warfarina. A amiodarona é um

antiarrítimico bastante efetivo utilizado em diversas arritmias cardíacas, tanto

ventriculares quanto supraventriculares. A amiodarona reduz o metabolismo e

aumenta o efeito da warfarina. Além disso, o tempo médio de protombina pode

duplicar ou triplicar com o uso concomitante desses medicamentos (PEDERSEN e

cols., 2007).

A sinvastatina é uma pró-droga, utilizada na deslipidemia ligando-se

fortemente às proteínas plasmáticas, reduzindo a agregação plaquetária e

promovendo aformação de trombos, pois afeta os níveis de fibrinogênios. O seu

uso, quando concomitante, potencializa o efeito da warfarina. Além disso, a

warfarina aumenta chances de efeitos colaterais da sinvastatina, como dor

muscular, e a combinação pode piorar problemas com úlceras e outros tipos de

sangramentos. Perini e colaboradores, em 2008, descreveram um modelo de

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regressão para estimar a dose requerida de warfarina e observaram um coeficiente

de correlação de 5,6% para a amiodarona e 1% para a sinvastatina.

A questão das interações medicamentosas é um tema tão amplo que já

existem programas de informática desenvolvidos exclusivamente para investigar

uma possível interação entre fármacos. Em pacientes em tratamento com a

warfarina interações medicamentosas representam sérios riscos para o paciente.

Dessa forma, é necessário programar estratégias para a prevenção de reações

adversas, como por exemplo, identificação dos pacientes de risco, principalmente

usuários de digoxina, captopril, amiodarona, sinvastatina e furosemida. Além disso,

deve-se acompanhar atentamente o INR dos pacientes em tratamento com a

warfarina fazendo ajustes necessários, adicionando ou suspendendo medicações

concomitantes.

4.3. FATORES GENÉTICOS E O TRATAMENTO COM WARFARINA EM

PACIENTES BRASILEIROS

Os dados de frequências alélicas e genotípicas de CYP2C9 e VKORC1

estão mostrados nas tabelas 12 e 13, respectivamente. Considerando a população

geral estudada, as frequências dos alelos variantes CYP2C9*2 e *3 foram 8,6% e

6,5%, respectivamente. Em relação ao gene VKORC1, a freqüência do alelo

variante A foi de 8,1%. Comparando com os dados já descritos em brasileiros por

Perini e colaboradores, em 2008, não existe diferença significativa nos valores de

freqüência alélica e genotípica para todos os polimorfismos investigados. Os

polimorfismos CYP2C9*2 e CYP2C9*3 são bem descritos na literatura por serem

os mais freqüentes nas diferentes populações (VIANNA-JORGE e cols., 2004,

PERINI e cols., 2008; KAMALI e cols., 2009, PERINI e cols, 2010. Desde a

descrição do gene VKORC1, em 2004 (LI e cols., 2004, e ROST e cols., 2004),

diversos estudos já mostraram a freqüência do principal polimorfismo (3673G>A)

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envolvido no tratamento com a warfarina (PERINI e cols., 2008; PERINI e cols.,

2008, LIMDIH e cols., 2010).

Com o desenvolvimento da farmacogenética, que estuda a variação da

resposta aos fármacos devido a fatores genéticos ou hereditários (KALOW e cols.,

1962), houve um grande crescimento no número de estudos na literatura que

correlacionam genótipo e dose requerida de diferentes medicamentos

(GOLDSTEIN e cols., 2003; ROSES e cols., 2004; BROCKMÖLLER e cols.,

2008), inclusive do anticoagulante oral warfarina (PERINI e cols., 2008; GAGE e

cols., 2007; RYAN e cols., 2008).

Em relação aos genótipos CYP2C9 observamos que 107 pacientes (72%)

portadores do genótipo selvagem, faziam uso da warfarina com a dose média de

36,4 mg/semana, variando entre 11,3 e 72,5 mg/semana. Entre os 24 (16%)

pacientes portadores do genótipo variante CYP2C9*1/*2 que faziam uso da

warfarina, a dosagem semanal foi de 26,6 mg/semana, variando entre 10 e 60

mg/semana. Comparando os diferentes genótipos de CYP2C9 em relação a dose

requerida de warfarina (tabela 15) observamos, neste estudo, diferença

significativa quando comparado os três grupos genotípicos (P= 0,004). Esse

resultado está de acordo com o que já foi descrito para brasileiros em Vianna-

Jorge e colaboradores, em 2007, e em Perini e colaboradores, em 2008.

Entretanto, não observamos diferença significativa (P = 0,174) no tempo em

meses para alcançar o INR terapêutico quando comparamos os diferentes

genótipos de CYP2C9 (tabela 15).

Em relação ao gene de VKORC1 observamos que os pacientes com

genótipo GG, que está associado à resistência na terapia com a warfarina (D’

ANDREA e cols., 2008), requerem maiores doses (41,5 mg/semanal) do que

pacientes com genótipo AA (20,2 mg/semana) ou GA (29,2 mg/semana), conforme

mostrado na tabela 16. Essa diferença significativa (P = 0,0001) na dose requerida

de warfarina entre os diferentes genótipos de VKORC1 é semelhante ao que já foi

descritos por Perini e colaboradores., 2008; Aquilante e colaboradores., 2006;

Rieder e colaboradores., 2006; Wadelius e colaboradores, 2005; dentre outros.

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Assim como para o gene CYP2C9 também não observamos diferença

significativa (P = 0,466) no tempo em meses para alcançar o INR terapêutico

quando comparamos os diferentes genótipos de VKORC1 (tabela 16), mostrando

que os genótipos CYP2C9 e VKORC1, neste estudo, não influenciam no tempo de

adesão do paciente ao tratamento com warfarina. Esses resultados estão

discrepantes do que já foi descrito anteriormente por Caraco e colaboradores, em

2008, que descreveram que portadores de alelo variantes CYP2C9 requerem um

longo período de tempo até que a anticoagulação estável seja alcançada. Perini e

cols., 2008, descreveram que o genótipo 3673G>A de VKORC1 é o que mais

contribui na determinação da dose requerida de warfarina em pacientes brasileiros

(R2 = 23,8%). O SNP 3673G>A, ocorre na região promotora do gene VKORC1 e

altera a sequência consenso E-box, provocando a diminuição de expressão do

mRNA (YUAN e cols., 2005 e WANG e cols., 2008).

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Tabela 12: Freqüência (%) dos alelos e genótipos CYP2C9 nos 149 pacientes incluídos no estudo e em outras

populações étnicas.

Alelos CYP2C9 Genótipos CYP2C9

População Nº *2 *3 *1/*2 *1/*3

Presente Estudo 149 17 11,4

Outras Populações

Brasileiros 390 11,8 5,4

Caucasianos 1485 20,3 11,8

Afro-Americanos 100 2,0 1,0

Africanos 150 8,7 4,3

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Tabela 13: Freqüência (%) dos alelos e genótipos VKORC1 nos 149 pacientes incluídos no estudo e em outras

populações étnicas.

Alelos VKORC1 Genótipos VKORC1

População Nº G A GG GA AA

Presente Estudo 149 45,6 46,3 8,1

Outras Populações

Brasileiros 390 37,9 28,9 19,7

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Tabela 15: Dose requerida de warfarina (mg/semana) e o tempo em meses para alcançar o INR terapêutico

(três medidas consecutivas) em função dos diferentes genótipos de CYP2C9.

Variável Todos

(n = 149)

*1/*1

(n = 105)

*1/*2

(n = 24)

*1/*3

(n = 17)

P

(ANOVA)

Dose warfarina

(mg/semana)

30,8 ± 5

(10- 72,5)

36,4 ± 14,5

(11,3 - 72,5)

26,6 ± 13,4

(10 - 60) a

29,4 ± 12,3

(10 – 50)

P= 0,004

Tempo para alcançar o

INR terapêutico (meses)

16 ± 2,4

(0 - 66)

13 ± 11,6

(0 – 56)

18,3 ± 15,3

(0 – 56)

16,4 ± 20,4

(0 – 66)

P= 0,174

aP < 0,05, versus CYP2C9*1/*1 (Teste Student-Newman-Keuls).

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Tabela 16: Dose requerida de warfarina (mg/semana) e o tempo em meses para alcançar o INR terapêutico (três

medidas consecutivas) em função dos diferentes genótipos de VKORC1

Variável Todos

(n = 149)

GG

(n = 68)

GA

(n = 69)

AA

(n = 12)

P

(ANOVA)

Dose warfarina

(mg/semana)

36,7 ± 5,2

(10 - 72,5)

41,5 ± 14

(15 – 72,5)

29,2 ± 12

(10 – 57,5 )

20,2 ± 7,3

(10 – 35)

P= 0,0001

Tempo para alcançar o INR

terapêutico (meses)

13,2 ± 2,2

(0 – 66)

13,5 ± 13

(0 – 66)

15,2 ± 13,9

(0 – 56)

10,9 ± 10,2

(1 – 29)

P= 0,466

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Considerando a combinação de genótipos CYP2C9 e VKORC1 dos 149

pacientes, conforme gráfico 4, observamos uma redução na dose requerida de

warfarina com o aumento no número de alelos variantes para ambos os genes.

Dentre esses pacientes, os portadores da combinação do genótipo CYP2C9 *1/*2

/ VKORC1 GA (n=16) tiveram a menor dose requerida de warfarina (24,3

mg/semana). O conhecimento do genótipo CYP2C9 e VKORC1 dos indivíduos

que necessitam da terapia anticoagulante com warfarina são cruciais, visto que,

pacientes que apresentam pelo menos um alelo variante para os genes envolvidos

na farmacocinética (CYP2C9) e/ou farmacodinâmica (VKORC1) da warfarina

requerem doses significativamente menores (Gage e cols., 2007 e Perini e cols.,

2008). Pacientes com o genótipo CYP2C9 *1/*2 / VKORC1 GA, por exemplo,

podem estar expostos a eventos hemorrágicos graves, principalmente no início da

terapia com warfarina, podendo até mesmo vir a óbito, caso não haja uma

monitoração frequente do INR.

Gráfico 4: Caracterização das combinações de frequências dos genótipos e

alélicas para CYP2C9 e VKORC1

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Neste estudo, também correlacionamos a distribuições das doses

requeridas de warfarina com a frequência dos polimorfismos genéticos em ambos

os sexos (gráfico 5 e 6). Não houve diferença significativa (P= 0, 741) nas doses

requeridas semanalmente para os portadores do alelo CYP2C9*1 entre homens e

mulheres. As pacientes portadoras dos alelos CYP2C9*2 e CYP2C9*3

necessitaram de doses semanais de 24,2 mg/semana e 28,8 mg/semana,

respectivamente, enquanto que os pacientes homens requerem 26,5 mg/semana

e 29,7 mg/semana, respectivamente. Não houve diferença estatística (P= 0,0683)

nas doses requeridas entre os sexos quando comparados os diferentes genótipos

de CYP2C9 (gráfico 5).

Gráfico 5: Caracterização das doses (mg/semana) de acordo com o sexo e o

genótipo CYP2C9

Considerando o genótipo VKORC1, houve diferença significativa (P< 0,001)

entre todos os genótipos quando comparado, par a par, por sexo. As mulheres

necessitaram de doses menores quando comparadas aos pacientes do sexo

masculino (gráfico 6). As mulheres portadoras do genótipo GG, necessitaram de

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doses significativamente (P < 0,05) maiores (41,7 mg/semana) quando

comparadas com as doses requeridas por mulheres com o genótipo GA (27,3

mg/semana) e quando comparada com mulheres com o genótipo AA (18

mg/semana. Entre os pacientes homens houve diferença significativa (P= 0,0001)

entre as doses requeridas quando comparado os três genótipos. Os pacientes

com genótipo AA necessitaram de doses 48% menor (21,1 mg/semana) quando

comparados aos pacientes com genótipo GG (41,1 mg/semana), e os portadores

do genótipo heterozigoto GA (31,6 mg/semana). A influência dos genótipos

CYP2C9 e VKORC1 na redução da dose requerida de warfarina estão

consistentes com os resultados de outros estudos (LIMA e cols., 2008), inclusive

em brasileiros (PERINI e cols., 2008). A combinação dos dois genótipos, CYP2C9

e VKORC1, mostram que ambos influenciam na dose requerida de warfarina

(gráfico 4).

Gráfico 6: Caracterização das doses (mg/semana) de acordo com o sexo e o

genótipo VKORC1

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Diversos estudos têm demonstrado que os portadores de pelo menos um alelo

variante do CYP2C9 têm maiores ricos de hemorragias durante a indução com

warfarina necessitando de menores doses para manter níveis adequados do INR

(VIANNA-JORGE e cols., 2007). Perini e colaboradores, em 2004, descreveram que

no Brasil aproximadamente um terço da população jovem e saudável são portadores

de pelo ao menos um alelo variante para CYP2C9. Avaliando a associação do

genótipo CYP2C9 com o INR, verificamos que os portadores das variantes alélicas

*1/*2 e *1/*3 apresentaram valores instável para o INR, permanecendo fora da faixa

terapêutica indicada para a terapia (gráfico 7). Portadores do alelo CYP2C9*3

permaneceram mais tempo fora da faixa terapêutica. Mesmo estando sob forte risco

de hemorragias, não houve eventos hemorrágicos no período avaliado em pacientes

portadores do alelo variante (CYP2C9*1/*3). Apenas sangramentos e manchas no

corpo foram relatados. Ocorrências semelhantes foram relatadas por WADELIUS e

colaboradores, em 2009, quando analisaram o tempo médio do INR na faixa

terapêutica em pacientes em tratamento com warfarina descreveram que a

anticoagulação é mais instável em portadores de CYP2C9*3, pois esse alelo está

fortemente associado com o risco de anticoagulação supraterapêutica. Aithal e

colaboradores , em 1999 , foram os primeiros a detectar que pacientes portadores de

uma variante alélica de CYP2C9 necessitavam de baixas doses durante a terapia

com a warfarina em virtude da maior dificuldade em manter a anticoagulação estável.

Para o gene VKORC1, a maior média de tempo do INR fora da faixa

terapêutica está associada ao genótipo VKORC1 AA, sendo que na média de 25

consultas apresentou pico de INR acima de 3 requerendo doses reduzidas, em até

50%, quando comparadas com o genótipo VKORC1 GG (gráfico 8). O tempo do INR

fora da faixa terapêutica está consistente com o que foi observado anteriormente por

Wandelius e colaboradores em 2009.

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Gráfico 7: Genótipos CYP2C9 e o tempo, em número de consultas, para atingir o INR

terapêutico (considerando 2,0 a 3,0)

Gráfico 8: Genótipos VKORC1 e o tempo, em número de consultas, para atingir o

INR terapêutico (considerando 2,0 a 3,0).

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A warfarina está altamente associada a um alto risco de ocorrência de

hemorragias fatais (BATLOUNI, 1999). Neste estudo, observamos que

sangramentos e hemorragias estiveram presentes em 45% dos pacientes

portadores do alelo CYP2C9*2 e 27% dos portadores do alelo CYP2C9*3. O

índice de hemorragias em indivíduos que apresentam pelo menos um alelo

variante para CYP2C9 também foi relatado por Caraco e colaboradores, em 2008.

Em 2009, Gage e colaboradores descreveram que, SNPs em CYP2C9 estão

associados de 2 a 3 vezes mais em provocar eventos de sangramentos durante a

indução da warfarina, mas não a longo prazo durante o tratamento com warfarina.

Como não foi informado no prontuário dos pacientes em que período do

tratamento que ocorreram os sangramentos e as hemorragias não poderemos

traçar o perfil do pacientes deste estudo quanto às ocorrências desses eventos de

toxicidade.

Os dados descritos neste estudo refletem o cotidiano e a realidade da

terapia anticoagulante com warfarina em pacientes brasileiros atendidos durante

as consultas de rotina do SUS do INCL. É de suma importância o conhecimento

do perfil geral dos pacientes que necessitem de tratamento com o anticoagulante

oral warfarina, visto que, conforme já descrito acima, existem diversas variáveis

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que podem influenciar na dose requerida de warfarina. Há limitações inerentes

a este estudo, já que todas as informações foram coletadas no prontuário dos

pacientes, o que muitas vezes não corresponde a realidade. Na prática clínica o

tempo e o número de pacientes para serem atendidos, especialmente, no SUS é

um dificultador, assim alguns dados relevantes podem não terem sido registrados

no prontuário dos pacientes. Além disso, será necessário repetir essa descrição

visto que o tamanho da cohort é relativamente pequeno. O número da pacientes

descritos neste estudo pode ter influenciado na falta de diferenças estatística na

dose requerida de warfarina entre os sexos, entre os indivíduos com genéotipo

CYP2C9*1/*3 e selvagens, entre outras análises.

Contudo, as associações observadas neste estudo, bem como os dados

descritos dos pacientes brasileiros em tratamento crônico com o anticoagulante

oral warfarina poderão ser utilizadas como um substrato inicial para outros estudos

que visem avaliar os benefícios da individualização da terapêutica, baseado em

fatores genéticos e não genéticos, a fim de evitar os efeitos colaterais provocados

pela warfarina, além da rápida adesão do paciente ao tratamento anticoagulante,

bem como os custos atrelados à implantação da farmacogenética.

4. CONCLUSÃO

A partir de uma revisão de prontuários de 149 pacientes do INCL com INRs

terapêuticos, encontramos fatores que têm uma maior influência na dose

requerida de warfarina. Os fatores que mais influenciaram, estabelecendo

relações foram: o uso concomitante de medicamentos que induzem a CYP e

diuréticos, a idade, polimorfismos nos genes CYP2C9 e VKORC1. Embora

parecesse que as mulheres necessitariam de doses menores que os homens,

descobrimos que o gênero pouco contribuiu. Serão necessários mais estudos com

um tamanho maior de amostra, para que se possam prever precisamente os

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efeitos de cada fator, de cada paciente especificamente, na dose requerida de

warfarina. O conhecimento destas informações visa diminuir as consequências

dos INRs supraterapêutico, facilitando simultaneamente o ajuste para níveis

terapêuticos. Por sua vez, isso pode resultar em diminuição do tempo de uso de

anticoagulantes injetáveis concomitantemente, evitar que ocorram eventos

hemorrágicos e internações, o que poderia em última análise, diminuir os custos

da terapia.

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