MOVIMIENTO Y METABOLISMO

DE LIPIDOS

Curso: BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR

MOVIMIENTO Y METABOLISMO

DE LÌPIDOS

FACULTAD DE MEDICINAE.A.P. MEDICINA HUMANA

UNIVERSIDAD NACIONAL HERMILIO VALDIZAN

DE HUÁNUCO

LOS LIPIDOSSon las biomoléculas que más diversidad presentan.Las células utilizan lípidos para almacenar energía, construir membranas, señalizar adentro de las células, formar barrera de permeabilidad especializada y proteger las células de compuestos químicos muy reactivos. Los ácidos grasos son oxidados en la mitocondria para liberar energía para las funciones celulares. Se almacenan y transportan en forma de triglicéridos. Son precursores de los fosfolípidos, el esqueleto de la membrana celular.3

Ácido Graso Saturados

Posee en su estructura solo enlaces simples, los que contienen 14 o 16 átomos de carbono, se forman a partir de acetil CoA por dos enzimas: la ácido graso sintetasa y la acetil CoA carboxilasa, estas enzimas son halladas en: células animales (citosol) y en células vegetales (cloroplastos). Existen algunos que pueden ser elongados en la mitocondria o en el RE.

MIRISTATO (14C)

PALMITATO(16C)

ESTERATO(18C)

Ácido Graso Insaturado

Posee en su estructura dobles enlaces. La presencia de doble enlace crea una angulación en la cadena hidrocarbonada que impide empaquetamiento intramolecular por lo que son más fluidas. Además no son sintetizadas por el ser humano por eso lo obtiene de la dieta.OLEATO(18C)

LINOLEATO(18C)

ARAQUIDONATO(20C)

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FOSFOLÍPIDOS Principales fosfolípidos:

COLINA (fosfatidilcolina o lecitina)

SERINA (fosfaditilserina o cefalina)

ETANOLAMINA (fosfatidiletanolamina o cefalina)

INOSITOL (fosfatidilinositol)

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7

SIN

TE

SIS

SIN

TE

SIS

Principalmente en el RE.

Algunas en la mitocondria.

ME

CA

NIS

MO

DE ENTRADA O SALIDADe salida: por medio de proteínas ABCEndocitosis /Exocitosis (como parte de las lipoproteínas)

TR

AN

SP

OR

TE

INTRACELULAR

Incluido en las

lipoproteínas

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Síntesis de fosfolípidos

PLASMALOGENOS

TIPO DIFERENTE DE FOSFOLIPIDO DERIVADO DEL GLICEROL.

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Su síntesis esta catalizada por enzimas unidas a la membrana de peroxisomas.

Reservorio importante de araquidonato

(precursor de un gran numero de

moléculas de señalización: eicosanoides)

Un derivado:

PAF

SITIO DE SÍNTESIS

• RE y complejo de Golgi.

TRANSPORTE INTRACELULAR

• Empaquetados dentro de lipoproteínas.

ESFINGOLÍPIDOS

Proteínas de transporte

FABPPROTEÍNA DE UNIÓN A ÁCIDOS GRASOS

ESTRUCTURA: Contiene bolsillo hidrófobo recubierto por láminas beta.

FUNCIÓN: Participan en el transporte lipídico intracelular.

NIVELES ALTOS en: Músculos y adipocitos.

IMPORTANCIA: La inactivación del gen de estas proteínas convierte al musculo cardiaco que obtiene energía principalmente de los ácidos grasos a otro que utiliza glucosa.

Proteínas de transporte

FLIPASAS

Mantiene la asimetría de la membrana facilitando el movimiento de moléculas fosfolipidicas de una hojuela a otra.

ABCB 4Un miembro de la SUPERFAMILIA ABC de bombas moleculares pequeñas.

• Se expresa en hepatocitos.

• Mueve fosfatidilcolina desde la hojuela citoplasmática hacia la exoplasmática para su liberacion posterior dentro la bilis.

DIFUSION LATERALLos fosfolípidos pueden desplazarse lateralmente, es decir, en un mismo plano. Este movimiento se caracteriza por ser rápido, aproximadamente de 1µm/s.

MOVIMIENTO DE FLIP-FLOPTambién llamada de alternancia, se presenta cuando los fosfolípidos pueden desplazarse de una capa a otra, este movimiento es muy lento y poco frecuente. Si una molécula de fosfolípido efectúa el movimiento de flip – flop invierte 100 veces más tiempo que la que hubiera utilizado en una difusión lateral. Para una distancia equivalente.

MOVIMIENTO DE ROTACIÓN Se realiza alrededor de su eje longitudinal

Movimiento de lípidos en la membrana

DIGESTIÓN DE LIPIDOS

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Digestión de lípidos

Todo comienza con la ingestión de alimentos ricos en grasas, éstos atraviesan el tracto digestivo hasta llegar al intestino donde se absorben los nutrientes para posteriormente pasar al torrente sanguíneo y llegar al corazón para ser bombeado a las células del cuerpo; donde se inicia el metabolismo lipídico.16

Enzimas involucradas

ENZIMAS LOCALIZACIÓN

LIPASA Páncreas

ISOMERASA Intestino

COLESTEROLASA Páncreas

FOSFOLIPASA A2 Páncreas

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PAPÉL DE LA BILIS EN LA DIGESTIÓN DE LÍPIDOS

ÁCIDOS BILIARES: el más abundante es el ácido cólico, en menor proporción se encuentra el ácido quenodesoxicólico.

Son excretados en la bilis conjugados con glicina o taurina. Ej.: -ácido glicocólico

-ácido taurocólico

19 Ácido glicocólico Ácido taurocólico

FUNCIÓN DE LOS ÁCIDOS BILIARES

Aumentan la función de la Lipasa pancreática.Reducen la “Tensión Superficial” y con ello

favorecen la formación de una EMULSIÓN de las grasas. Contribuyen a dispersar los lípidos en pequeñas partículas y por lo tanto hay mas superficie expuesta a la acción de la lipasa.

Favorece la absorción de Vitaminas Liposolubles.Acción Colerética: estimulan la producción de

bilis.

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ABSORCIÓN DE LIPIDOS

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ABSORCIÓN:

Proceso mediante el cuál las sustancias resultantes de la digestión ingresan a la sangre a través de membranas permeables (sust. de bajo PM) o por medio de transporte selectivo.

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No es indispensable la digestión total de las grasas neutras debido a que pueden atravesar las membranas si se encuentran en EMULSIÓN FINA.

Las sustancias sin degradar totalmente (MAG) que atraviesan las membranas son hidrolizadas totalmente en los enterocitos.

En las células intestinales se sintetizan nuevamente los TAG.

Absorción del Colesterol: se absorbe en el intestino y luego se incorpora a los QUILOMICRONES como tal o como ésteres con AG.

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ESTRUCTURA DE LIPOPROTEINAS

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FosfolípidosTriacilgliceroles y ésteres de Colesterol.

Apolipoproteínas

Colesterol

Presentan una cubierta antipática, compuesta de una monocapa fosfolipidica, colesterol y proteínas .

En su núcleo hidrófobo presenta esteres de colesterol o triglicéridos.

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Transporte de Lípidos en la sangre

Son usadas 4 tipos de LIPOPROTEINAS para transportar lípidos en la sangre:

QuilomicronesLipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)Lipoproteínas de baja densidad (LDL)Lipoproteínas de alta densidad (HDL)

Están compuestas de diferentes lípidos.

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Estructura del Quilomicrón

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Estructura de la VLDL

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Estructura de la LDL

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Estructura de la HDL

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METABOLISMO DE ÁCIDO GRASO

Los TAG deben ser hidrolizados antes de su utilización por los tejidos mediante LIPASAS intracelulares.

Los productos formados (glicerol y ácidos grasos) se liberan a la sangre.

El glicerol del plasma es tomado por las células que pueden utilizarlo.

Los ácidos grasos son oxidados en los tejidos.

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CATABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS

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β-Oxidación de Ácidos Grasos

Ocurre en tejidos como: Hígado, músculo esquelético, corazón, riñón, tej. Adiposo, etc.

Comprende la oxidación del carbono β del ácido graso.

Ocurre en las MITOCONDRIAS. Antes debe ocurrir:

1. Activación del ácido graso (requiere energía en forma de ATP)

2. Transporte al interior de la mitocondria

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1) Activación del ácido graso

Ocurre en el Citosol.

El àcido graso para ingresar a la mitocondria tiene que activarse uniéndose a la CoA.

R CH2 CH2 C

O

OH

+

CoA SH

ATP

AMP + PPi

Mg++TIOQUINASA

R CH2 CH2 C

O

S CoA

Acil CoA

2 PiPirofosfatasa

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2) Transporte de Acil-CoA al interior de la mitocondria.

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β- Oxidación de Ac. Grasos

Después de la activación, los ésteres de ac. Grasos con CoA entran a la mitocondria para ser procesados.

β-OxidaciónLos ácidos grasos son procesados por las

mismas 5 etapas cíclicas.Se remueven 2 carbonos por cicloSe produce una molécula de Acetil-CoA en

cada ciclo.El acetil-CoA producido entra en el ciclo de

Krebs para producir energía.

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¿Porqué se llama β-Oxidación?En este proceso el carbono β del ác. Graso

se oxida a una cetona y luego a un tioéster.

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Acil-CoA del paso de activación

Se obtienen 5ATP por ciclo de b-Oxidación

Acil-CoA

deshidrogena

sa

2-Enoil-CoA

2-Enoil-CoAHidratasa

3-Hidroxia-acil-CoA

3-Hidroxiacil-CoA

deshidrogenasa

3-Cetoacil-CoA

3-Cetoacil-CoA

Tiolasa

Acil-CoA(-2C)

Acetil-CoA

INTERRELACION CON EL CICLO DE KREBS

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•Los acetilos formados en la b-OXIDACIÓN ingresan al CICLO DE KREBS para su oxidación total a CO2.•Los NADH y FADH2 producidos en el CICLO DE KREBS forman ATP en la mitocondria (FOSFORILACIÓN OXIDATIVA)

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•En cada ciclo se pierden 2 átomos de C en forma de Acetil-CoA.

•Para degradar completamente un ac. Graso de 16 C hacen faltan 7 ciclos de β-Oxidación.

Nº de ciclos = (nº de C) – 1

2

•En cada ciclo se produce 1 molécula de FADH2 y otra de NADH:

FADH2= 2ATP

NADH= 3ATP

Metabolismo del Colesterol

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COLESTEROL La formación de la bicapa requiere de colesterol

En las células de mamíferos 50-90% de colesterol esta en la membrana.

Colesterol como precursor

AC. biliares Hormonas

esteroideas

Vit. D

Síntesis de colesterol Los organismos mamíferos obtienen colesterol a

través de dos vías:

Vía exógena o absorción de colesterol contenido en los alimentos. El colesterol se encuentra exclusivamente en los alimentos de origen animal, mayoritariamente la yema de huevo, hígado, lácteos, cerebro (sesos) y músculo esquelético (carnes rojas).

Vía endógena o síntesis de novo, es la síntesis de colesterol en las células animales a partir de su precursor, el acetato, en su forma activada acetil-coenzima A.

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Acetil CoA + acetoacetil CoA

HMG-CoA

HMG-CoA Colesterol reductasa

Mevalonato

escualeno

Isopentil pirofosfato

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Síntesis de NOVO

TRANSPORTE DE COLESTEROL Y FOSFOLIPIDOS Como los pasos finales de la síntesis de colesterol y fosfolípidos

tiene lugar principalmente en el RE ,deben ser transportados a la membrana plasmática y las que limitan otros orgánulos

Se proponen mecanismos independientemente de la via secretoria mediada por el Golgi.

R.E.M.P. ode otros orgánulos

LAS VESICULAS TRANSFIEREN ENTRE LAS MEMBRANAS A TRAVES DEL GOLGI.

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LA TRANSFERENCIA LIPIDICA ES CONCECUENCIA DEL CONTACTO DIRECTO ENTRE LAS MEMBRANAS QUE ESTAN MEDIADAS POR PROTEINAS INMERSAS EN LA MEMBRANA

LA TRANSFERENCIA ESTA MEDIADA POR PEQUEÑAS PROTEINAS SOLUBLES DE TRANFERENCIA DE LIPIDOS

LA DROSOPHILA En la

Drosophila el dominio sensor de esterol de la SCAP responde al nivel celular

de fosfotidiletanolam

ina mas no de colesterol por lo

que debe llamarse

SENSORES DE LÍPIDOS

Un componente bien establecido del transporte

de colesterol intracelular es la Proteína aguda reguladora esteroidogènica.

Esta proteína es un paso clave determinante de

la velocidad de síntesis de hormonas esteroideas.porque controla la transferencia de colesterol de la MME a la MMI(donde atraviesa los primeros pasos de su conversión)

STAR

Esta proteína es un segundo contribuyente a los movimientos

intracelulares del colesterol.

Proteína integral de membrana localizada en el compartimiento lisosòmico endosòmico tardío

Mutaciones el esta proteína causan acumulación de colesterol en el compartimiento lisosòmico endosòmico tardío.

NIEMANN-PICK

REGULACION POR RETROALIMENTACION DEL METABOLISMO LIPIDICO CELULAR

La deficiencia o el exceso de lípidos (colesterol)para construir cantidades adecuadas de membranas ,causarían sucesos desastrosos .Para evitar esto las células mantienen niveles lipídicos apropiados mediante biosíntesis o incorporación de estos.

REGULACIÓN POR RETROALIMENTACIO

NDEL METABOLISMO LIPÍDICO CELULAR

El transporte del RE al Golgi y la activación proteolítica

Controlan la actividad de los factores de transcripción SREBP

Múltiples SREBP regulan la expresión de numerosas proteínas

metabolizadoras de lípidos

Los miembros de la superfamilia de receptores nucleares

contribuyen a la regulación de los lípidos en las células y en el

cuerpo como un todo

El transporte del RE al Golgi y la activación proteolítica

Controlan la actividad de los factores de transcripción SREBP

Cuando los niveles de colesterol están

normales en nuestro organismo. La SREBP-SCAP-Ising1(2) forman

un complejo y están unidos a la

membrana del RE.

SREBP

tiene 3 dominio

s

1.Dominio citosólico N-

terminal

2.Dominio central

3.Dominio regulador citosòlico

SCAP

8 α hélices transmembrana

Dominio citológico C-

terminal

5 de estos α hélices forman un dominio sensor de esterol

interactúan con el

dominio regulador de

esterol

Cuando hay niveles elevados de colesterol a nivel celular

1.El dominio sensor de esterol de SCAP se une fuertemente a Insig1(2) para evitar la incorporación del complejo SCAP/SREBP a las vesículas de transporte del RE al Golgi ,ya que en el Golgi se promueve la síntesis de colesterol mediante otros mecanismos .

Cuando los niveles de colesterol caen a nivel celular

1.la insing 1(2) no se unen mas a SCAP y el complejo SCAP/SREBP puede moverse desde el RE al A. Golgi.

2.Ya en el Golgi la SREBP es cortada en 2 sitios por 2 proteasas(SP1 y SP2).

3.El segundo corte en el sitio 2 libera la nSREBP

4.la nSREBP liberado activa la transcripción de genes que codifica a SER,LDL, HMG-CoA reductasa.

5.la SCAP q se quedó sola se va al RE donde puede interactuar con otras insig1(2) y otra molécula SREBP

Múltiples SREBP regulan la expresión de numerosas proteínas metabolizadoras de

lípidos

La regulación compleja del metabolismo lipídico

(característicos delos eucariontes superiores ) se

debe en gran parte al SREBP ya que controlan la expresión de proteínas que

participan en la síntesis, degradación , transporte y almacenamiento de lípidos Contamos con 3 SREBS en

mamíferos:

SREBP en mamíferosExis

ten 3

tipos

SREBP1a

SREBP1c

SREBP-2

Están codificado

s por el mismo

gen

es codificado por un gen diferente

Los miembros de la superfamilia de receptores nucleares contribuyen a la

regulación de los lípidos en las células y en el cuerpo como un todo

Además de SREBP diversos miembros de

receptores (por ejemplo los receptores nucleares

que detectan los cambios uniéndose a los propios lípidos o a sus productos metabólicos) y ligandos nucleares

regulan el metabolismo lipídico como pueden

ser las hormonas esteroides

Si en el hígado se incrementa el colesterol

se generan oxiesteroles , y se activa

LXR(receptor X del hígado ). Una vez activa estimula la expresion de

una enzima (7α- hidroxilasa )enzima clave que limita la

velocidad de la conversión hepática del

colesterol en ácidos biliares

EJEMPLO

La aterosclerosis es una enfermedad de las arterias en la cual el material graso se deposita en la pared de estos vasos sanguíneos y ocasiona un deterioro progresivo y una reducción del flujo sanguíneo.

Esta restricción del flujo sanguíneo desde las arterias hasta el músculo cardíaco conduce a síntomas como dolor torácico.

Los síntomas de la aterosclerosis no se manifiestan hasta que se produce una complicación.

ATEROSCLEROSIS

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Formación de células espumosas y placa aterosclerótica en la arteria

Durante una respuesta inflamatoria los macrófagos endocitan grandes cantidades de colesterol que acumulan en la pared arterial y los convierten en esteres de colesterol los cuales toman el nombre de células espumosas y a medida que estas se acumulen en dicha región formaran una placa aterosclerótica.

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Beta sitosterolemiaEs una enfermedad de origen genético que

presenta tanto trastornos metabólicos que originan acumulación de lípidos en distintas partes del organismo principalmente cerca de los tendones y en los parpados como niveles de colesterol elevados en la sangre y enfermedades cardiovasculares prematuras

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LDL(colesterol malo) y HDL(colesterol bueno)

LDL Es una lipoproteína que se

concentra en la pared arterial y contribuye al aumento de células espumosas que se acumulan a nivel de esta región.

HDL Es una lipoproteína que tiene la

capacidad de disminuir tanto el colesterol que contienen los macrófagos como la cantidad total de colesterol transportado por todo el organismo reduciendo así la formación de células espumosas

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HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

La hipercolesterolemia familiar (HF) una

enfermedad hereditaria

caracterizada por el colesterol LDL

plasmático elevado y que ahora se sabe es

causada por mutaciones en el gen LDLR(heterocigotos)

tienen niveles de colesterol LDL cuatro a seis veces mayor de

lo normal.

En la hipercolesterolemia familiar el tratamientofarmacológico es esencial; no obstante, las modificacionesen el estilo de vida también son piezas clave ensu abordaje, ya que se ha comprobado que reducen elcLDL y el riesgo cardiovascular.Estas modificaciones incluyen una alimentaciónsana, mantener el peso ideal, practicarejercicio físico y evitar el tabaco.

TRATAMIENTO DE LAHIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

ENFERMEDAD DE TANGIER´S

Trastorno de origen genético que se caracteriza por la carencia de la HDL. Por lo que el colesterol se almacena en algunos conjuntos de tejidos como el hígado, amígdala, bazo, vainas nerviosas o la cornea.Riesgos de presentar problemas cardiovasculares como infarto agudo de miocardio o accidente cerebro.

HEPATOMEGALIA.

ALMACEN DE COLESTEROL EN LA CORNEA.

GRACIAS

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