ANEMII HEMOLITICE

Definitie:

Anemie datorita hemolizei ( distrugere anormala a hematiilor)

HEMOLIZA FIZIOLOGICA

• Distrugere a aprox.1% din E.circulante

• Distrugerea E. imbatranite

• Locul major de distrugere: sinusoidele splenice

• Soarta produselor rezultate din distrugerea E.: lipidele si proteinele sunt catabolizate local; aminoacizii reutilizati in

sinteza proteinelor Fe reutilizat in sinteza Hb hemul catabolizat la bilirubina

• Distrugerea fiziologica este compensata de productia de E.in MO si eliberarea lor din compartimentul medular de rezerva

HEMOLIZA PATOLOGICA

• Distrugere in exces a E.(scurtarea T/2)

• Sediile distructiei:• A. HEMOLIZA EXTRAVASCULARA (sinusoidele splenice)• B.HEMOLIZA INTRAVASCULARA

• Compensare prin activitatea eritropoietica crescuta a MO(7-10x N)

• Inlocuirea MO”grase”cu tesut hematoformator si expansiunea zonelor de eritropoieza la nivelul sediilor normale

• Hematopoieza extramedulara-in ficat,splina,ggl limfatici

HEMOLIZA PATOLOGICASEMNE CLINICE SI DE LABORATOR

SEMNE DIRECTE:• Anemia• T/2 a E scurtat• Semne de catabolism crescut al

Hb:hiperbilirubinemie ne- conjugata /icter,sideremia↑

• feritina serica ↑,depozite medulare de Fe ↑ ,urobilinogen urinar ↑

• Hepato-splenomegalie• LDH ↑• Haptoglobina ↓• Test Coombs +: proces imun• Hemosiderina urinara: hemoliza

cronica intravasculara

SEMNE INDIRECTE• Reticulocite ↑• Eritroblastoza periferica• Hiperplazia eritroida a MO• Expansiunea MO hemato

formatoare• Semne de deficit secundar de

acid folic(macrocitoza)• Focare de hematopoieza

extramedulara• F.S.P.: punctatii bazofile,

micfrosferocite, schizocite

CLASIFICARE Anemii hemolitice

I. LOCALIZARE: 1. Intravasculare

2. Extravasculare

II. TRANSMITERE:1. Congenitale2. Dobandite

CLASIFICARE Anemii hemolitice

III. ETIOPATOGENICA

1. Cauze intrinseci (legate de H):a. Defecte membranare (microsferocitoza, eliptocitoza)

b. Defecte ale Hb (talasemie, siclemie, anemie diseritropoetica congenitala)

c. Defecte enzimatice (G6PD, PK)

d. HPN

CLASIFICARE Anemii hemolitice

2. Cauze extrinseci (nelegate de H):- atac imun- angiopatii microvasculare

A. Imune:a. izoimune: A.H. nou-nascutb. alloimune: incompatibilitate transfuzionalac. autoimune:

i.- idiopatice: - Ac la cald - Ac la rece - Ac rece-cald (Ac Donath-Landsteiner)

CLASIFICARE Anemii hemolitice

ii.- secundare: infectii: virale (EBV, CMV, v.hepatice, HSV, varicela, influenza A, coxsackie B,

HIV), bacteriene (streptococ, sepsis cu E.Coli, Mycoplasma pneumoniae)

toxic-medicamentoase: quinine, quinidine, ceftriaxona, penicilina, tetraciclina, rifampicina, sulfonamide, clorpromazina etc

boli hematologice: leucemii, limfoame, sd.limfoproliferative, HPN

boli imunologice: LES, PAN, sclerodermie, dermatomiozita, AR, colita ulcerativa, agamaglobulinemie, deficit IgA, afectiuni tiroidiene, sd.Evans, sd.limfoproliferativ autoimun

tumori: timom, carcinom etc

CLASIFICARE Anemii hemolitice

B. Non-imune:a. idiopatice

b. secundare:

infectii: virale (EBV, v.hepatice), bacteriene (streptococ, sepsis cu E.Coli, Clostridium perfringens, Bartonella baciliformis), parazitare (malarie, histoplasmoza)

toxic-medicamentoase: fenilhidrazine, vitamina K, benzeni, nitrobenzeni etc

boli hematologice: leucemii, anemie aplastica, anemie megaloblastica, hipersplenism

anemie hemolitica microangiopatica: purpura trombocitopenica trombotica, sd.hemolitic-uremic, arsuri, status post chirurgie cardiaca etc

altele: boala Wilson, osteopetroza, porfirie eritropoetica, hipersplenism

PRINCIPII TERAPEUTICE

1. Tratament simptomatic: transfuzie (anemie severa)

2. Tratament cortizonic: A.H. imune severe

3. Splenectomie: A.H. extravasculare (sediu splenic)

ANEMIA SFEROCITARA(MICROSFEROCITOZA) EREDITARA (1)

• Boala ereditara(AD cu penetranta variabila,AR,25% mutatii “de novo”)• 1/5000 persoane in populatiile nordice• Anomalii ale proteinelor membranei E,(ankirina,spectrina,proteina 3 etc)

*Defect de cuplare al celor 2 straturi lipidice ale membranei *Microveziculare si pierdere ale unor portiuni de membrana-

microsferocite• Deformabilitate scazuta a E.,sechestrare splenica crescuta• Cresterea permeabilitatii membranei pt.Na si H2O,fragilizare crescuta la

stress-ul osmotic• Suprasolicitarea metabolismului energeticsusceptibilitate la stress

oxidativ/autohemoliza• Distrugere crescuta/prematura a E.

MICROSFEROCITOZA (2)

CLINICA

• Cauza de boala hemolitica neonatala (anemie ,icter nn)

• Severitate variabila la sugar si copil;unele cazuri a/oligo-simptomatice

• Anemie hemolitica cronica, dependenta transfuzional (paloare, anemie, subicter/icter, afectarea cresterii staturo-ponderale, splenomegalie progresiva, manifestari scheletice)

• Litiaza biliara pigmentara cu debut la 4-5 ani, 50% copii nesplenectomizati

• Accentuarea anemiei - CRIZE APLASTICE (PARVOVIRUS B 19) / CRIZE HEMOLITICE

MICROSFEROCITOZA (3)

• Anemie (6-10 g/dL)

• Reticulocitoza(10-20%)

• MCV – ↓

• HEM ↑ (36-38 g/dL)

• Frotiu: anizocitoza, microsferocite (>15-20%) dubla populatie eritrocitara

• Semne de catabolism crescut al Hb

• MO: hiperplazie eritroida

• Rg schelet: manifestari scheletice similare cu talasemia,dar mai putin intense• Ecografie abdominala: splenomegalie,litiaza biliara

SFEROCITOZA (4)DIAGNOSTIC

POZITIV:• Istoricul familial• Tabloul clinic• Frotiul SP, MO• Testul de fragilitate osmotica• Testul de autohemoliza• Analiza proteinelor membranei eitrocitare• Biologia moleculara

DIFERENTIAL:• Sferocitoza E.sec.hemolizelor imune• Septicemia cu Clostridium• Boala Wilson

MICROSFEROCITOZA (5)TRATAMENT

• Tratamentul transfuzional

• Administrarea suplimentara de acid folic-1 mg/zi

• SPLENECTOMIA

indicata in hemolizele severe necompensate/crize aplastice/crize hemolitice

varsta de electie 5-6 ani vaccinare preoperatorie antipneumococcica,antimeningococica,anti-HIB administrare postoperatorie profilactica de penicilina oral,minimum 1-2

ani rezolva hemoliza,normalizeaza Hb trombocitoza postoperatorie,risc de tromboze

TALASEMIA

Definiţie: grup heterogen de afecţiuni ereditare

producţia ↓ de Hb

deficit de sinteză de lanţuri globinice

defecte genice

• HbA este alcatuită din câte 2 lanţuri globinice α şi β,reprezentând majoritatea Hb adulte (>96,5%)

• Talasemia se clasifică în funcţie de tipul şi numărul genelor afectate (severitatea clinică)

• Cele mai importante tipuri sunt : α- şi β-talasemia

Lanţuri globinice

Tipul de Hb

ζ2ε2 ζ2γ2 α2ε2 α2γ2 α2β2 α2δ2

Hb Gower 1 Hb Portland Hb Gower 2 HbF HbA HbA2

Embrion Fetus Adult

1Weatherall DJ & Clegg JP. Bull World Health Organ 2001;79:704–712

Hb umană

Fiziopatologia β talasemieiGenele globinice

ζ ψζ ψα2 ψα1 α2 α1 θ1 ε Gγ Aγ Ψβ βδ

Cromozomul 16 Cromozomul 11( gene α ) ( gene β )

1Weatherall DJ & Clegg JP. Bull World Health Organ 2001;79:704–712

În funcţie de numărul genelor β afectate, apar următoarele tipuri de β talasemie:

• Purtător silenţios, β talasemie minoră (heterozigot): 1 genă β globinică defectă

• β talasemie majoră (homozigot sau bolnav de β talasemie): ambele gene β sunt defecte, cu sinteză mult redusă a lanţurilor β globinice

• β talasemie intermedia: defect mai blând al ambelor gene β faţă de forma majoră, este mai puţin sau mai mult severă, diagnosticul fiind confirmat prin biologie moleculară.

Fiziopatologia β-talasemiei majore

Olivieri N. N Engl J Med 1999;341:99–109

Anemia

Deformări scheletaleosteopenie Expansiune

eritroidă medulară

HemolizăEritropoeză ineficientă Legare mb de

IgG si C3

Supraîncărcare Fe↑ absorbtiei tisulare a Fe

↑ sinteza eritropoetinei ↓ oxigenării

tisulare

Splenomegalie

Înlaturarea hematiilor

distruse

Produşi de degradare

Degradare

Exces lanţuri libere α

Clasificarea β-talasemiei

Seve

ritat

ea b

olii

● Afectare homozigotă● Dezechilibru sever al balanţei lanţurilor globinice α/β ● Debut timpuriu cu anemie severă● Tratament transfuzional cronic toată viaţa● Netratată, evoluţia este fatală în prima decadă a vieţii

β-talasemia majoră

● Diverse defecte genice● Dezechilibru moderat al balanţei lanţurilor globinice α/β ● Debut tardiv cu anemie moderată● Tratament transuzional inconstant

β-talasemia intermedia

β-talasemia minoră● Afectare heterozigotă● Clinic asimptomatic, cu anemie uşoară● Necesită sfat genetic

Principii terapeuticePrincipii terapeutice

TERAPIA SUPORTIVĂ

• Transfuzia– CEDL– Testată viral

• Terapia chelatoare de Fe – Deferoxamina– Deferiprona– Deferasirox

• Endocrinologică– Tratament hormonal substitutiv

• Tratamentul osteoporozei• Splenectomia

TRATAMENT CURATIV

•Transplantul de celule stem hematopoetice– Măduva osoasă– CSP– Cordon ombilical

TERAPII DE VIITORAgenţi modulatori ai Hb F

Terapia genică

TERAPII DE VIITORAgenţi modulatori ai Hb F

Terapia genică

Tratamentul substitutiv:

• Produse speciale: CEDL izogr izoRh fenotipate (sistem C,E,D,Kell)• Administrare: 10-15 mL/kg (5 mL/kg/h) la 3-5 săptămâni

• Minimalizarea RA (febrile, hemolitice, imune)

• ↓ riscului de transmitere a infecţiilor virale (↑ calităţii controlului sângelui )

• Hb pretransfuzional: 9-10 g/Dl• Hb posttransfuzional: max 14 g/dL

HEMOCROMATOZA

Definiţie = supra-încărcarea cu Fe a organismului

- tratamentului transfuzional cronic- ↑ absorbţiei intestinale a Fe

ComplicaComplicaţţiile hemocromatozeiiile hemocromatozei

Rund D & Rachmilewitz E. N Engl J Med 2005;353:1135–1146

Expansiune osoasă

Hipopitiuitarism

Hiperpigmentare cutanată

Hipotiroidism / HipoparatiroidismHTPCardiomiopatie

Hemosideroza / ciroza hepaticaEritropoeza extramedularăSplenomegalieDiabet zaharat

Pubertate întârziatăInsuficienţa ovariană / testiculară

Osteoporoza

Hipotrofie staturală

Gradul hemocromatozei

Parametru Normal Uşoară Moderată Severă

LIC, mg Fe/g ţesut hep <1.2 3–7 >7 >15

Feritinemia, ng/mL <300 >1000 to <2500 >2500

Transferina, % 20–50 >50

Miocard T2*, ms >20 8–20 <8

Alanin aminotransferasa, U/L

<250 >250

Fe liber plasmatic, μM 0–0.4 >0.4

Evaluarea hemocromatozei

↑ riscului de complicaţii / afectare cardiacă

Ghidul TIF (Thalassaemia International Federation) recomandă iniţierea terapiei chelatoare de Fe când:

1. nivelul feritinei serice > 1000 ng/mL2. vârsta > 2 ani

Tratamentul chelator

Proprietăţi Deferoxamina Deferiprona Deferasirox

Doza 20–60 mg/kg/zi 75–100 mg/kg/zi 10–30 mg/kg/zi

Administrare s.c., i.v.8–12 h, 5 zile/săpt

OralX 3 / zi

OralPriză unică / zi

T 1/2 20–30 min 2–3 h 8–16 h

Excreţie Urinar, fecal Urinar Fecal

Deferasirox Summary of Product Characteristics.Deferiprone Summary of Product Characteristics.

Deferoxamine Summary of Product Characteristics.Please refer to prescribing information in your country of practice.

Vârsta > 2 ani > 10 ani > 6 ani / > 2 ani

R.A. -Locale-Toxicitate oculară-Toxicitate auditivă

-neutropenie , agranulocitoză

-artropatie-manif.neurologice

-Erupţie cutanată-Toxicitate hepatică-Toxicitate renală

Splenectomia (1)

• Indicaţii:

- Necesar transfuzional > 200-250 mL/kg/an

- Hipersplenism (L-penie, Tr-penie)

- Splenomegalie importantă

- Vârsta > 5 ani

• Complicaţii:

- Infecţioase

- Trombocitoză

DEFICITUL EREDITAR DE G6PD ERITROCITARA (1)

• Boala genetica,familiala,transmisie ereditara X-linkata

• Anomaliile genei G6PD absenta/reducerea sintezei /sinteza unei enzime nefunctionale

• G6PD este implicata in metabolismul eritrocitar: functionalitatea unor substante primitoare de electroni (NADP/ NADPH,GSH/GSSG)

• In conditii de stress oxidativ,se produce lezarea fosfolipidelor membranei eritrocitare,cu hemoliza intravasculara

• Oxidarea Hb produce metHb care precipita in eritrocit,determinand hemoliza intrasplenica crescuta

DEFICITUL EREDITAR DE G6PD ERITROCITARA (2)

SINDROAME CLINICE

1.Hemoliza indusa medicamentos/toxic=TIPUL MEDITERANEAN

2. Anemia hemolitica neonatala si icter nuclear grav neonatal

3. Anemia hemolitica cronica nesferocitara

DEFICITUL ERDITAR DE G6PD ERITROCITARA (3)

SUBSTANTE CARE INDUC HEMOLIZA:

• Sulfamide, TMP/SMZ, acidul nalidixic, Nitrofurantoinul, Cloramfenicolul

• Antimalaricele de sinteza

• Alte medicamente: analogi ai vitaminei K, albastru de metil, acid acetil salicilic etc

• Substante chimice:naftalina,benzen etc

• NB: hemoliza poate fi indusa si de infectii,acidoza metabolica etc

DEFICITUL EREDITAR DE G6PD ERITROCITARA (4)CLINIC: • Hemoliza intravasculara severa, anemie severa, icter, hemoglobinurie

• Dureri abdominale

• Soc

• Tubulopatie prin precipitarea Hb insuficienta renala acuta

• Coma,convulsii,posibila evolutie spre deces

• HEMOLIZA ESTE AUTOLIMITATA!

• PARACLINIC:• Semne de hemoliza intravasculara, corpi Heinz, reticulocitoza marcata

DEFICITUL EREDITAR DE G6PD ERITROCITARA (5)

DIAGNOSTICUL POZITIV:• Teste screening • Masurarea directa a activitatii enzimei eritrocitare (<10% N)• Detectarea prin EF a variantelor anormale ale enzimei

TRATAMENTUL:• Terapie suportiva (soc,insuficienta renala acuta, convulsii)• Terapie transfuzionala

PROFILAXIA:• Evitarea contactului cu agentii declansatori ai crizelor de hemoliza