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CONVULSIONS NEONATALESCONVULSIONS NEONATALES

Neurologie Neurologie fœtale et fœtale et néonatalenéonatale

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IntroductionIntroduction

• Symptôme neurologique fréquent en néonatalogie Symptôme neurologique fréquent en néonatalogie

• Incidence élevée :Incidence élevée :– A terme : 1 à 3 pour 1000 naissances vivantes A terme : 1 à 3 pour 1000 naissances vivantes – En fonction du terme et du poids de naissance : (En fonction du terme et du poids de naissance : (Spagnoli 2013)Spagnoli 2013)

• Entre 1500 g et 2500 g : 4,4 pour 1000Entre 1500 g et 2500 g : 4,4 pour 1000• < 1500 g : 55-130 pour 1000< 1500 g : 55-130 pour 1000• < 1000 g : 64 pour 1000< 1000 g : 64 pour 1000

• Mortalité : 9 à 30 %Mortalité : 9 à 30 %

• Morbidité : 30 à 50 % Morbidité : 30 à 50 %

Scores prédictifs : Scores prédictifs : (Pisani 2009, Garfinkle 2011, (Pisani 2009, Garfinkle 2011,

Soltirovska-Salamon 2013)Soltirovska-Salamon 2013)

– Risque de CP : 28 %Risque de CP : 28 %

– Risque de déficience globale : 38 %Risque de déficience globale : 38 %

– Risque d’épilepsie : 27 %Risque d’épilepsie : 27 %

Variable Variable ScoreScoreDeliveryDeliveryCesareanCesarean 1 1Vaginal Vaginal 0 0

Seizure Onset, hoursSeizure Onset, hours24 24 1 1>24 >24 0 0

Seizure TypeSeizure TypeSubtle, clonic multifocal, tonic, or myoclonic 1Subtle, clonic multifocal, tonic, or myoclonic 1Clonic focal Clonic focal 0 0

EEG background findingsEEG background findingsModerately or severely abnormal 1Moderately or severely abnormal 1Normal or mildly abnormal Normal or mildly abnormal 0 0

EtiologyEtiologyI, PO, CD, IEM, or OGD I, PO, CD, IEM, or OGD 1 1Intrapartum asphyxia, hemorrhage or CVA 0Intrapartum asphyxia, hemorrhage or CVA 0

Total Total 0 à 5 0 à 5Garfinkle 2011Garfinkle 2011

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IntroductionIntroduction

Mécanismes physiopathologiques :Mécanismes physiopathologiques :•Neurotransmetteur GABA : rôle excitateur dans le cerveau immatureNeurotransmetteur GABA : rôle excitateur dans le cerveau immature•Inversion du gradient ChloreInversion du gradient Chlore•Sur expression des co-transporteurs NKCC1 et NKCC2Sur expression des co-transporteurs NKCC1 et NKCC2

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AntiépileptiquesAntiépileptiques de référence de référence

• Phénobarbital : antiépileptique le plus utilisé Phénobarbital : antiépileptique le plus utilisé – Etude randomiséeEtude randomisée– Traitement de 1° ligne : efficacité de 43 à 50% ( Painter 1999) Traitement de 1° ligne : efficacité de 43 à 50% ( Painter 1999) – Sous hypothermie : efficacité de 66 % (Van den Broeck, 2012)Sous hypothermie : efficacité de 66 % (Van den Broeck, 2012)– Augmentation de l’apoptose neuronaleAugmentation de l’apoptose neuronale

• Phénytoine : Phénytoine : – Efficacité de 45 % ( Painter 1999) Efficacité de 45 % ( Painter 1999) – Pharmacocinétique complexePharmacocinétique complexe

• Benzodiazepine :Benzodiazepine :– Traitement de 1° ligne : efficacité de 20 % (Lundqvist)Traitement de 1° ligne : efficacité de 20 % (Lundqvist)– Après phénobarbital : 50 %Après phénobarbital : 50 %– Effets secondaires respiratoiresEffets secondaires respiratoires

• Lidocaine :Lidocaine :– Traitement 1° ligne : efficacité de 63% (Lundqvist, 2012)Traitement 1° ligne : efficacité de 63% (Lundqvist, 2012)– Après phénobarbital : 60 à 92%Après phénobarbital : 60 à 92%– Efficacité mais pas d’étude randomiséeEfficacité mais pas d’étude randomisée– Effets secondaires cardiaques non négligeablesEffets secondaires cardiaques non négligeables

Slaughter 2013Slaughter 2013

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Arrivée de nouveaux antiépileptiquesArrivée de nouveaux antiépileptiques

• Topiramat (epitomax) Topiramat (epitomax) – Etude clinique réduite favorable mais pas de forme IVEtude clinique réduite favorable mais pas de forme IV

• Lévétiracétam (keppra)Lévétiracétam (keppra)– Pas d’étude clinique randomiséePas d’étude clinique randomisée

• Bumétanide (burinex) : inhibiteur spécifique du co-Bumétanide (burinex) : inhibiteur spécifique du co-transporteur NKCC1transporteur NKCC1– Chez le raton : efficacité prouvée du bumétanide seul et Chez le raton : efficacité prouvée du bumétanide seul et

associé au phénobarbitalassocié au phénobarbital– Chez le nouveau-né : études en coursChez le nouveau-né : études en cours

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Traitement non conventionnel

• Melatonine:Melatonine:– Protocole dans la neuroprotectionProtocole dans la neuroprotection– Dans modèles animaux :Dans modèles animaux :

convulsion néonatale avec phénobarbital (20 mg/kg/inj) à de forte convulsion néonatale avec phénobarbital (20 mg/kg/inj) à de forte dose (80 mg/kg)dose (80 mg/kg)

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En pratique, dans le serviceEn pratique, dans le service• 80 nouveau-nés : 80 nouveau-nés : Observationnelle, rétrospective, du 1/1/13 au 31/12/12Observationnelle, rétrospective, du 1/1/13 au 31/12/12

– 20 exclus : 12 nés prématurément, 4 après 28 jours, 3 diagnostic non retenu, 1 20 exclus : 12 nés prématurément, 4 après 28 jours, 3 diagnostic non retenu, 1 doublondoublon

• Étiologie : Étiologie :

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MortalitéMortalité

• 31 % des enfants dans l’étude observationnelle31 % des enfants dans l’étude observationnelle– Mortalité élevée : loi Léonetti Mortalité élevée : loi Léonetti

• Etiologie :Etiologie :– 48 % des enfants présentaient une encéphalopathie 48 % des enfants présentaient une encéphalopathie

anoxo-ischémique,anoxo-ischémique,– 40 % une maladie héréditaire du métabolisme40 % une maladie héréditaire du métabolisme

• Pas d’association significative concernant le traitement de Pas d’association significative concernant le traitement de 22èmeème intention et la mortalité intention et la mortalité

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Résultats : diagnostic crisesRésultats : diagnostic crises

• Seuls 37 % des nouveau-nés traités en 1Seuls 37 % des nouveau-nés traités en 1èreère intention intention avaient une confirmation électrique des crisesavaient une confirmation électrique des crises

• Nouveau protocole de l’EEG dans le service de Nouveau protocole de l’EEG dans le service de médecine néonatalemédecine néonatale– Tracé de fond de l’EEG et type de crises non Tracé de fond de l’EEG et type de crises non

étudiéesétudiées

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Traitement 1ere intentionTraitement 1ere intention

• Phénobarbital chez 83 % des enfants :Phénobarbital chez 83 % des enfants :37 % des nouveau-nés traités recevaient une dose d’entretien37 % des nouveau-nés traités recevaient une dose d’entretien

• Contrôle sanguin de l’efficacité : Contrôle sanguin de l’efficacité : Parmi les 1ères doses d’entretien, 15 % faites en systématiqueParmi les 1ères doses d’entretien, 15 % faites en systématique

30 % barbitémies réalisées chez ceux traités par phénobarbital30 % barbitémies réalisées chez ceux traités par phénobarbital

48 % barbitémies étaient faites en systématique48 % barbitémies étaient faites en systématique

•Dans la littérature :Dans la littérature :•½ vie : entre 69 et 165 heures, ½ vie : entre 69 et 165 heures, •Temps moyen pour concentration maximale: 30 minutes en Temps moyen pour concentration maximale: 30 minutes en normothermie, 60 minutes en hypothermienormothermie, 60 minutes en hypothermie

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Résultats 2° intentionRésultats 2° intention• 54 % des nouveau-nés ont reçu un traitement de 254 % des nouveau-nés ont reçu un traitement de 2èmeème

intentionintention• Traitement de 2Traitement de 2ndende intention : intention :

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Protocole Protocole d’utilisationd’utilisation des antiépileptiques des antiépileptiques

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Protocole proposé dans la littératureProtocole proposé dans la littératurePHENOBARBITAL 20mg/kg IVPHENOBARBITAL 20mg/kg IV

Puis entretien 5mg/kg/j Puis entretien 5mg/kg/j en 1 à 2 injectionsen 1 à 2 injections

Si persistance de crisesSi persistance de crises

PHENOBARBITAL 20mg/kg IVPHENOBARBITAL 20mg/kg IV

Si persistance de crises :Si persistance de crises :

3 options3 optionsLEVETIRACETAM 50mg/kg IVLEVETIRACETAM 50mg/kg IVpuis entretien 40mg/kg/j puis entretien 40mg/kg/j

en 2 injectionsen 2 injectionsPHENYTOINE 20mg/kg IV

puis entretien 5mg/kg/j en 3 injections

LIDOCAINE 2mg/kg IV LIDOCAINE 2mg/kg IV bolusbolus,,puis 6mg/kg/h en continu, puis 6mg/kg/h en continu,

puis diminution par 2mg/kg/hpuis diminution par 2mg/kg/htoutes les 12 htoutes les 12 h

MIDAZOLAM 0.15mg/kg IV bolusMIDAZOLAM 0.15mg/kg IV boluspuis 1 μg/kg/min en continu,puis 1 μg/kg/min en continu,titration jusqu’à 18 μg/kg/mintitration jusqu’à 18 μg/kg/min..

vitaminotherapievitaminotherapie

Dosage de phénobarbital Dosage de phénobarbital car interaction médicamenteusecar interaction médicamenteuse

Si persistance de crise : Si persistance de crise :

PENTOBARBITALPENTOBARBITALou LIDOCAINE si pas de PHENYTOINEou LIDOCAINE si pas de PHENYTOINE

Poursuite du PHENOBARBITAL Poursuite du PHENOBARBITAL pdt 4 ou 5 jpdt 4 ou 5 jAttendre 24-48 h libre de crise Attendre 24-48 h libre de crise pour diminuer les traitementspour diminuer les traitementsMonitoring EEG à poursuivre 24h Monitoring EEG à poursuivre 24h après l’arrêt des crisesaprès l’arrêt des crises

Réponse clinique ou EEG Réponse clinique ou EEG en 15 à 20 minen 15 à 20 min

Slaughter , 2013Slaughter , 2013

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Etude clinique : LEVNEONAT IEtude clinique : LEVNEONAT IToursTours

• Utilisation en 1° intention du LEVETIRACETAMUtilisation en 1° intention du LEVETIRACETAM– Utilisé seul puis avec d’autres antiépileptiquesUtilisé seul puis avec d’autres antiépileptiques– Recherche de la dose efficace et pharmacocinétique (30,40,50,60 mg/kg/j)Recherche de la dose efficace et pharmacocinétique (30,40,50,60 mg/kg/j)– Diminution de 80% des crises, Diminution de 80% des crises, à partir de la 3° , 4° heure après dose de charge.à partir de la 3° , 4° heure après dose de charge.– 24 enfants sur 2 ans24 enfants sur 2 ans

• Lecture centralisée et automatisée du signal de l’EEG (PhysioDev)Lecture centralisée et automatisée du signal de l’EEG (PhysioDev)

• Inclusion :Inclusion :– >36SA, >1800G>36SA, >1800G– Critères cliniques, biologiques d’encephalopathie anoxo-ischemiqueCritères cliniques, biologiques d’encephalopathie anoxo-ischemique– Monitorage EEG pendant 72hMonitorage EEG pendant 72h– Consentement des parentsConsentement des parents

• Exclusion :Exclusion :– Enfant ayant reçu d’autres antiépileptiques Enfant ayant reçu d’autres antiépileptiques – Convulsions liée à des troubles métaboliques simples corrigeable (hypoglycemie, Convulsions liée à des troubles métaboliques simples corrigeable (hypoglycemie,

hypocalcemie)hypocalcemie)– Insuffisance rénale ou oligo anurieInsuffisance rénale ou oligo anurie– Maladie génétiqueMaladie génétique– Syndrome TORCHSyndrome TORCH

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Etude clinique : NorEpoEtude clinique : NorEpoParisParis


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