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Xàtiva – ValenciaXàtiva – Valencia12 al 14 de enero de 2009 12 al 14 de enero de 2009
BASES MOLECULARES DEL BASES MOLECULARES DEL CÁNCERCÁNCER
APLICACIÓN A LA PATOLOGÍA APLICACIÓN A LA PATOLOGÍA TUMORALTUMORAL
Conversión de Conversión de Protooncogenes Protooncogenes en Oncogenesen Oncogenes
Pascual Meseguer García
Servicio de Patología
Hospital Lluís Alcanyís de Xàtiva
Índice de la presentaciónÍndice de la presentación
1. El genoma2. El gen3. El protooncogén4. El oncogén5. Otros genes implicados en el cáncer6. Activación de los oncogenes7. El código epigenético8. Una breve reseña histórica9. Conclusiones
1. ¿Que es el genoma?1. ¿Que es el genoma?
• Todo el ADN contenido en un organismo:– Genes.
– Secuencias no codificantes.– ADN mitocondrial.
• El Genoma Humano está constituido por 3.0001000.000 bases (20.500 genes )
19.500 genes 50.000 genes
Ácido desoxirubonucléico (ADN)
Doble hélice de nucleótidos
1 m
Un nucleótido consta de:• Una molécula de azúcar• Una molécula de ácido
fosfórico • Una base nitrogenada:
Adenina
Timina
Guanina
Citosina
Nucleótidos
Adenina Timina
Guanina Citosina
Un nucleótido consta de:• Una molécula de azúcar• Una molécula de ácido
fosfórico • Una base nitrogenada:
Adenina
Timina
Guanina
Citosina
Nucleótidos
Adenina Timina
Guanina Citosina
Un nucleótido consta de:• Una molécula de azúcar• Una molécula de ácido
fosfórico • Una base nitrogenada:
Adenina
Timina
Guanina
Citosina
Nucleótidos
Adenina Timina
Guanina Citosina
T
A G
A A
AA
G
G
G
T
T
TC
T C
C
C
Código genético
• Es el lenguaje en el que están escritos los genes (es universal).
• A, T, G, y C son las "letras" del código genético
Homo sapiens otospiralin (OTOS); Location: 2q37.3
CCCATCCAGGCAGCACGGCTGGCTGAGCAGAGACAAGGGCTGCCACACTGGGACTGGTAGAGGAAGCCCTGACGGATGGGTGGTCTCGCCCTTCCTGGGTTCATCCTGCTGCAGGTGGGCCTGAGTCGCAGATCAGAACACCGGGAAGATGCAGGCCTGCATGGTGCCGGGGCTGGCCCTCTCCTCCTACTGGGGCCTCTTGAGGGGCCAAGCCTGTGCAGGAGGAAGGAGACCCTTACGCGGAGCTGCCGGCCATGCCCTACTGGCCTTTTCCACCTCTGACTTCTGGAACTATGTGCAGCACTTCCAGGCCCTGGGGGCCTACCCCCAGATCGAGGACTGGCCCGAACCTTCTTTGCCCACTTCCCCCTGGGGAGCACGCTGGGCTTCCACGTTCCCTATCAGGAGGACTGAATGGTGTCCAGCCTGGTGCCCGCCCACCCCGCCAGGCTGCACTCGGTCGGGCCTCCACAGGCATGGAGTCCCCGCAAAAACCTGGCCCCTGCAGGAGTCAGGCCTGGTCTCACGCTCAATAAACTCCGGACTGAAGATGCA
Tamaño del Genoma Humano
170 m
Monumento a Washington
Codón
Por ejemplo:
El codón TTT = Fenilalanina
El codón TTA = Leucina
El codón GTA = Valina.
Son tres bases nitrogenadas en una secuencia de ADN o ARN, las cuales especifican un solo aminoácido (1 codón = 1 aa).
2. ¿Qué es un gen?2. ¿Qué es un gen?
• Unidad física y funcional de la herencia. • Están compuestos por ADN. (100-2.000.000 bases).• La mayoría contiene la información para elaborar una
proteína específica.
Transcriptoma
Transcriptoma: Conjunto de mRNAs que una célula determinada transcribe en una situacion normal o patológica.
Transcriptoma
Gen
Estructura de un Gen
potenciador
TTGIOCTGRACIASTPGBPORDLDCVATENDERDTTCTTGIOCTGRACIASTPGBPORDLDCVATENDERDTTC
GRACIAS POR ATENDER
Replicación del ADN
Transcripción: DNA To mRNA
Adenina Uracilo
Guanina Citosina
DNA
Transferencia
3. ¿Qué es un protooncogén?3. ¿Qué es un protooncogén?
• Es un gen normal que interviene la proliferación celular.
• Se considera que son dominantes, ya que transforman a las células aunque sus alelos sean normales.
4. ¿Qué es un oncogén?4. ¿Qué es un oncogén?
• Es la forma mutada de un protooncogén.
• Codifica una proteína anormal (oncoproteína), que se mantiene activa independientemente de las señales reguladoras (no se degrada).
• Esto convierte a la célula en tumoral por una proliferación desordenada.
• En los humanos se han identificado más de 60 oncogenes.
• Factores de crecimiento: v-sis, HST, KST• Receptores de los factores de crecimiento:
– Con actividad Tirosina Kinasa: EGFR, c-KIT, HER2-NEU– Sin actividad Tirosina Kinasa: mas
• Factores de transcripción: v-fos, v-jun, v-myc (G0 a G1)• Remodeladores de la cromatina: ALL1 (MLL)• Transductores de señales:
– Tirosina Kinasa citoplasmática: SRC, ABL– Asociados a la proteína G: H-RAS, K-RAS, N-RAS, BRAF
Clasificación de los oncogenes
En función de la proteína que codifican Lista de Oncogenes
Gen normalProtooncogén
Gen mutadoOncogén
Expresión Expresión
Proteína normalProteína anómala(Oncoproteína)
Hay estímulo
Hay estímulo
La proteína actúa
La proteína actúa
No hay estímulo
No hay estímulo
La proteína no actúa
La proteína actúa
Mutación
Función normal Actividad excesiva
Cáncer
Oncogén
Sobreexpresión
5. Otros genes implicados en el cáncer5. Otros genes implicados en el cáncer
Genes de invasión/metástasisGenes de los miRNA
Genes de activación/desactivación de carcinógenos
Genes reparadores del ADN
Genes que regulan el envejecimiento (Telomerasa)
Genes de la Apoptosis (evasión de la apoptosis)
Genes de diferenciación celularGenes supresores del cáncer
Genes adicionalesPrincipales responsables
Genes oncosupresoresGenes oncosupresores
• Son genes normales que actúan deteniendo la división celular.
• La mutación de un gen supresor hace que “pierda esta función” y se pueda desarrollar un tumor.
• Para que se produzca la transformación neoplásica de la célula, deben resultar dañados los dos alelos (son recesivos).
Cuando están activos ejercen un efecto antiproliferativo en la célula
Gen oncosupresorGen oncosupresor
mutado
Expresión Expresión
Proteína normaloncosupresora
Proteína anómala(no Oncosupresora)
Hay estímulo
Hay estímulo
La proteína actúa
La proteína no actúa
No hay estímulo
No hay estímulo
La proteína no actúa
La proteína no actúa
Mutación
Función normal No hay actividad
Cáncer
Gen supresor
Ejemplos de Genes supresores
RB: Frena el avance de la fase G1 a S en el ciclo celular.
Retinoblastoma familiar
P53: Induce a otros genes:– Detienen el ciclo celular (p21).– Promueven la reparación de ADN (GADD45)– o promueven la apoptosis (BAX) Síndrome de Li-Fraumeni
APC: Regula la degradación de la β-Catenina
Poliposis familiar adenomatosa de colon
NF-1, NF-2: Acción similar a APC (neurofibromatosis 1 y 2)
PTEN (síndrome de Cowden) VHL (von Hippel-Lindau), WT1
Producen síndromes cuando hay mutación en la “línea germinal”
El guardián del genoma
• La vía extrínseca o de los "receptores de muerte“ Receptores: La proteína Fas, TRAIL y TNF-α
• Vía intrínseca o del estrés celular (o mitocondrial) Proteínas de la familia BCL2
• Subfamilia Bcl-2 (anti-apoptótica): Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, MCL-1 • Subfamilia Bax (pro-apoptótica): Bax, Bak, Bok
• Subfamilia BH3 (pro-apoptótica): Bad, Bid, Bik, Blk, BimL • Vía citotóxica (perforina/granzima)
Utilizada por los linfocitos T citotóxicos y NK
Genes de la apoptosisGenes de la apoptosis
Si estos genes están mutados: La célula puede evadir la apoptosis y convertirse en tumoral
Genes que regulan la reparación del ADN
• Su función es reparar las mutaciones no letales de otros genes.
• Tipos:
– Reparación de errores de emparejamiento (mismatch) *
MSH2, MLH1 (Síndrome de Lynch, Sindr. de Muir-Torre)
– Reparación de la escisión de nucleótidos (1).
XPA, XPB, XPC (Xerodermia pigmentosa)
– Reparación de la recombinación.
AMT (Ataxia telangiectasia) (BRCA1, BRCA2)
• * Las mutaciones de lo genes “mismatch” se pueden manifestar como inestabilidad de los microsatélites (CACACACACA)
Human DNA repair genes
Genes reparadores de errores de emparejamiento
F7-corrector ortográfico
6. Activación de los oncogenes 6. Activación de los oncogenes
UN PROTOONCOGÉN SE TRANSFORMA EN UN ONCOGÉN POR:
1. Mutaciones ocasionadas por:1) Error fortuito en la duplicación de ADN.
2) Causas físicas• Radicaciones ionizantes (Rx, R gamma).
• Rayos ultravioleta (UVB, UVC)
3) Causas químicas: Carcinógenos (tabaco).
4) Causas biológicas: Virus oncogénicos (v-onc a c-onc), aflatoxinas.
2. Fallo en alguno de los mecanismos de reparación del ADN.
3. Remodelación de la cromatina (cambios epigenéticos):• Cambios en la compactación del ADN (alteración en las histonas)
• Metilación de nucleótidos
• Genómica: Pérdida o ganancia de cromosomas completos: Poliploidía, Aneuploidía (Trisomía, monosomía)
• Cromosómica: Reordenamiento de la estructura cromosómica: Inversiones, deleciones, duplicaciones, translocaciones.
• Molecular o puntual: Inserciones o deleciones de bases. (perdida de sentido, sin sentido)
Mutaciones
Mutación genómica
Trisomía 21
Leucemia aguda infantil
•Linfoblástica
•Mieloblástica
•Megacarioblástica
Mutación cromosómica: Deleción
Se pierden Genes
Mutación cromosómica: Inserción
Se puede alterar la estructura de los Genes
Mutación cromosómica: Duplicación
Se puede duplicar la actividad de los Genes
Mutación cromosómica: Inversión
Se puede alterar la estructura de los Genes
Mutación cromosómica: Translocación
Se puede alterar la estructura de los Genes
Mutación cromosómica: Translocación Robertsoniana
Se pierden Genes
Se puede alterar la estructura de los Genes
Ejemplo de translocación
Cromosoma de philadelphia
Ph’ t(9;22)(q34;q11).
Mutación molecular: Deleción
Mutación molecular: Inserción
Mutación molecular: Frameshift (desfase del marco de lectura)
Se altera la agrupación de codones, dando una traducción completamente diferente del original.
Mutación molecular: Misssense(Con sentido alterado)
Mutación molecular: Nosense(Sin sentido)
Pueden dar lugar a la formación de un “codón de parada”
Codón de Parada
UAA
UAG
UGA
Ejemplo de mutación puntual
Una mutación sustituye el aminoácido glicina por valina en el gen RAS.Produce una proteína RAS insensible a la inactivación por GAP, por lo que la proteína RAS permanece activa.
miRNARegulan negativamente la expresión génica
miRNAOncomirs=miRNA implicados en el Cáncer
miRNA con actividad oncogénica
Incrementa la actividad del oncogén
miRNA con actividad oncogénica Reduce la oncosupresión
miRNA
actuaría como oncosupresor
miRNA
actuaría como oncosupresor
21-23
miR-34a
7. Código Epigenético7. Código Epigenético
Metilación:
El aumento de la metilación interfiere la transcripción. (inactivaría un Gen Supresor y favorecería el cáncer)
La disminución de la metilación de un protooncogén, activa su transcripción y favorece el cáncer.
“Código de las Histonas”: Acetilación, metilación fosforilación.
La acetilación de histonas aumenta la transcripción, debido a que se une menos al ADN.
La metilación de histonas puede tanto activar como reprimir la transcripción dependiendo de qué residuos de lisina estén metilados
“Epimutaciones”
ejemplos
8. Una breve reseña histórica8. Una breve reseña histórica
• El inicio del descubrimiento de los oncogenes fue en 1910.
• Por los estudios del patólogo Francis Peyton Rous.
¿Que hizo Rous?
• Transmitió el sarcoma de pollo a docenas de gallinas, mediante un extracto de cultivo celular tumoral, que no contenía células vivas.
• Sospechó que el agente causal debería ser de menor tamaño que las células y que las bacterias (agente carcinógeno) (virus).
Virus del sarcoma de Rous (src)
• Está formado por cuatro genes:– Tres son imprescindibles para la multiplicación del virus.– v-src actúa como oncogén.
• gag, proteínas de la cápside • pol, reverse transcriptase • env, proteínas de la envoltura • src, codifica una tirosina kinasa
En la década de los ochenta
• Bishop y Varmus descubrieron que las secuencias del v-src también se encuentran en el ADN de las células normales (c-src) (protooncogén).
• El c-src está tanto en aves, como en muchos vertebrados e incluso en los humanos.
v-src contiene intrones y exones:• Son secuencias exclusivas de ADN animales y no
virales.
• El v-src debió ser arrastrado por el virus al desprenderse del ADN de alguna célula animal infectada durante la evolución.
Virus del sarcoma de Rous (src)
c-src
v-src
Virus del sarcoma de Rous (src)
c-src codifica la proteína “Bishop pp60c-src”
Se une al interior de la membrana celular
Fosforilando proteínas de transmisión de señales (las inactiva)
v-src codifica una proteína “Bishop pp60c-src” anormal
ConclusionesConclusiones
• Los protooncogenes son genes normales que
regulan la proliferación celular.
• Los oncogenes son protooncogenes mutados que
provocan proliferación celular excesiva.
• Hay otros factores no genéticos (epigenéticos)
que actúan en la oncogénesis .
• Para que exista una transformación maligna se
deben alterar otros genes (progresión tumoral).
MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓNNÓICNETA US ROP SAICARG SAHCUM
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BASES MOLECULARES DEL BASES MOLECULARES DEL CÁNCERCÁNCER
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ENLACES
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/genome/guide/human/
Genoma humano
http://atlasgeneticsoncology.org/index.html Atlas de genética en
oncología y hematología
http://ghr.nlm.nih.gov/ Genetic home reference
http://proteinatlas.org/index.php Atlas de proteínas humanas
http://www.cgal.icnet.uk/DNA_Repair_Genes.html Human DNA repair genes
http://content.nejm.org Oncogenes and Cáncer N Eng J Med 2008;358-502-11
P53“El Guardián del genoma”
E6
Gen RB Normal
Gen RB Mutante
Caspasas: (cisteinil-aspartato proteasas)
Carcinogénesis
• Es un proceso de pasos múltiples, tanto a nivel fenotípico como
genético (acumulación de mutaciones) Progresión Tumoral.
telómeros
