Download - BỆNH LUPUS

5/11/2018 B NH LUPUS - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/benh-lupus 1/48

1

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên

Khoa Sinh Học

***

TIỂU LUẬN

MIỄN DỊCH HỌC CƠ SỞ

BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

GV Hướng Dẫn: GS.TS.NGƯT Đỗ Ngọc LiênGV Hướng Dẫn: GS.TS.NGƯT Đỗ Ngọc Liên

Sinh Viên : Nguyễn Quỳnh Anh

Lớp : K53A Sinh Học

Hà Nội, 11/2010.



2

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên

Khoa Sinh Học

***

TIỂU LUẬN

MIỄN DỊCH HỌC CƠ SỞ

BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG GV Hướng Dẫn: GS.TS.NGƯT Đỗ Ngọc LiênGV Hướng Dẫn: GS.TS.NGƯT Đỗ Ngọc Liên

Sinh Viên : Nguyễn Quỳnh Anh

Lớp K53A Sinh Học

Hà Nội, 11/2010.



NỘI DUNG CHÍNH

I. Giới thiệu chung về miễn dịch bệnh lý quá mẫn và bệnh tự miễn….4

II. Giới thiệu chung về bệnh Lupus ban đỏ hệ thống………………….7

III. Lịch sử nghiên cứu bệnh Lupus ban đỏ hệ thống………………….9

IV. Lâm sàng……………………………………………………………11

V. Chẩn đoán cận lâm sàng…………………………………………….22

VI. Cơ chế bệnh sinh........................................................................31

VII. Tiên lượng…............................................................................41

VIII. Điều trị…………………………………………………….……...43

IX. Lupus ban đỏ do thuốc…………………………………………….45

X. Tài liệu tham khảo……...............................................................47

3



I. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ MIỄN DỊCH BỆNH LÝ QUÁ

MẪN VÀ CÁC BỆNH TỰ MIỄN

1. Miễn dịch bệnh lý quá mẫn

Hệ miễn dịch của một cá thể đáp ứng lại với cùng một kháng nguyên ở

lần tiếp xúc thứ hai thường mạnh hơn rất nhiều so với tiếp xúc lần

đầu. Đáp ứng này mang tính đặc hiệu nhưng có thể diễn ra quá mức và

đưa đến sự tổn thương nghiêm trọng mô tế bào. Sự đáp ứng miễn dịch

quá mức thường được gọi là hiện tượng quá mẫn Hypersensitibility.

Cooms và Gell đã phân biệt 4 kiểu quá mẫn, Roitt và các cộng sự đã

đưa thêm một khái niệm quá mẫn thứ 5. Đó là:

Type I : quá mẫn phản vệ Anaphylactic hypersensibility

Type II: quá mẫn gây độc tế bào Cytotoxic hypersensitibility

Type III: quá mẫn do các phức hệ miễn dịch Immunocomplex

hypersensibility

Type IV: quá mẫn qua trung gian tế bào, hay quá mẫn muộn Delayed

type hypersensibility

Type V : quá mẫn do kích thích Stimulating hypersensibility

4



2. Bệnh tự miễn

Bệnh tự miễn xảy ra khi cơ thể khởi phát đáp ứng miễn dịch đối với một trong

những cấu trúc cơ thể. Tổn thương tổ chức xảy ra do đáp ứng miễn dịch tuỳ

thuộc vào vị trí của tự kháng nguyên. Nếu tự kháng nguyên này giới hạn ở tổ

chức hay cơ quan, thì biểu hiện lâm sàng cũng giới hạn ở tổ chức và gọi là

bệnh tự miễn cơ quan. Nếu tự kháng nguyên phân bố rộng rãi trong cơ thể , thì

tổn thương cũng phân tán ở những tổ chức khác nhau và gọi là bệnh tự miễn

không đặc hiệu cơ quan. Bệnh viêm tuyến giáp là bệnh tiêu biểu cho bệnh tựmiễn đặc hiệu cơ quan. Đáp ứng tự miễn chống lại tự kháng nguyên tuyến giáp

và dẫn đến phá huỷ chọn lọc tuyến giáp. Ngược lại, bệnh lupus ban đỏ hệ thống

là bệnh tự miễn không đặc hiệu cơ quan. Trong trường hợp này, đáp ứng miễn

dịch chống lại cấu trúc nhân và dẫn đến tổn thương lan toả, đa dạng, không

giới hạn ở tổ chức hay ở cơ quan đặc biệt; đặc trưng cho bệnh viêm tổ chức

liên kết. Thế giới đang phải đối mặt với tỷ lệ mắc các bệnh tự miễn ngày càng tăng.

Đây là một trong những nhóm bệnh lý gây tử vong hàng đầu, làm giảm tuổi thọ trung

bình 15 năm, với chi phí điều trị hàng năm ước tính trên 120 tỷ đô-la Mỹ.

Mỗi năm, có gần 10 triệu phụ nữ được chẩn đoán mắc mới một trong 7 bệnh tự miễn

hay gặp là lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì hệ thống, viêm khớp dạng thấp, xơ cứng

rải rác, bệnh Sjogrens, bệnh viêm đường ruột và tiểu đường type 1.

Theo nghiên cứu tại Mỹ, trong bốn thập kỷ gần đây, tỷ lệ mắc các bệnh lupus ban đỏ

hệ thống (SLE), xơ cứng bì hệ thống và viêm đa cơ đã tăng gấp 3 lần. Tại Trung tâm

Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai, thống kê trong 10 năm gần đây

cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống và các bệnh tự miễn đến khám và

5



điều trị có xu hướng ngày càng tăng, chiếm gần 60% tổng số bệnh nhân điều trị nội

trú.

6



II. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ

THỐNG

Lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus: SLE) Tổn

thương hệ thống của các cơ quan trong SLE gây nên bởi sự lắng đọng của

phức hợp miễn dịch: kháng nguyên - kháng thể tại các mạch máu, tổ chức

liên kết. Biểu hiện lâm sàng đa dạng, đặc trưng bởi các đợt vượng bệnh và

lui bệnh. Căn nguyên chưa rõ ràng. Tỷ lệ lưu hành từ 15-50 ca trên 100.000

dân.

Tổn thương của bệnh có cơ chế chung của miễn dịch bệnh lý, trong đó

vai trò của phức hợp miễn dịch (quá mẫn type III). Phức hợp này đặc biệt là

ái tính với thận nhưng vẫn có thể lắng đọng ở những nơi khác như khớp, da,

máu, tiêu hoá, gan, thần kinh, hô hấp. Sự hoạt hoá bổ thể và sự phóng thích

các enzym và hoạt chất trung gian của bạch cầu trung tính là tác nhân gâytổn thương chủ yếu.

7



8



III. LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ

THỐNG

Không ai biết chính xác tại sao bệnh lại được đặt tên là Lupus. Y văn

ghi lại rằng lupus là họ của một gia đình La mã cổ đại, và vào thế kỷ

thứ 4 sau công nguyên có một vị giám mục ở xứ Gaul mắc một căn bệnh

được gọi là Lupus. Từ lupus trong tiếng la tinh cổ có nghĩa là chó sói.

Nó liên tưởng tới tổn thương của bệnh giống như vết thương do sói cắn.

Năm 1851 Cazanave lần đầu tiên mô tả chi tiết triệu chứng ngoài da của

một bệnh nhân : ban đỏ, dày sừng, teo da và đưa ra thuật ngữ: Lupus đỏ

(lupus erythemateaux: LE). ông và tác giả Kaposi nhấn mạnh sự khác

biệt giữa LE và lupus vulgaris ( một thể của lao da).

Kaposi (1872) mô tả 11 trường hợp bệnh nhân lupus và là người đầu

tiên đưa ra thuật ngữ ‘discoid Lupus’’: lupus dạng đĩa. Trong 11 trường

hợp trên ông nhận thấy có 4 bệnh nhân có viêm phổi, đau khớp, sưng

hạch và đưa ra nhận xét tổn thương của LE có thể chia làm 2 thể: thể có

tổn thương da đơn thuần, khu trú, tiến triển lành tính và thể có tổn

thương da lan tỏa, kèm theo tổn thương phối hợp nhiều cơ quan : tim,

phổi, cơ quan tạo máu, thần kinh...

Cũng trong năm 1872, Wiliam osler mô tả một trường hợp điển hình của

lupus đỏ hệ thống nhưng ông đặt tên là : ban đỏ đa dạng tiết dịch( erythema exudativum multiform ).

1908 Kraus và Bohac đưa ra khái niệm lupus đỏ cấp tính và lupus đỏ

mãn tính để nói lên sự khác biệt giữa thể hệ thống và thể dạng đĩa.

1952 Harvey và cộng sự đưa ra thuật ngữ: Lupus ban đỏ hệ thống( SLE)

9



mà ngày nay nó được chấp nhận và sử dụng rộng rãi.

Với sự phát triển của cận lâm sàng, miễn dịch học, theo thời gian đã có

nhiều tiến bộ đạt được trong nghiên cứu, chẩn đoán và điều trị SLE.

1948 Hargraves phát hiện ra tế bào Lupus ( ‘LE cell’’) trong máu bệnhnhân SLE. Sau đó 1 năm (1949) Haserick tìm ra yếu tố Haserick trong

huyết thanh mà bản chất là kháng thể kháng nhân (anti nuclear

antibody-ANA).

1957 Seligman chứng minh trong huyết thanh bệnh nhân có yếu tố phản

ứng đặc hiệu với DNA. Tan và cộng sự (1966) đã xác định đó là kháng

thể kháng DNA.Các phát hiện khác: kháng thể kháng histon có ý nghĩa trong việc định

hướng chẩn đoán lupus do thuốc, xét nghiêm miễn dịch huỳh quang -

Lupus band test, giúp chẩn đoán phân biệt SLE và DLE...

Mối liên quan giữa SLE và DLE hiện vẫn còn đang tranh cãi. Hai bệnh

là biến thể của nhau hay là hai thể bệnh riêng biệt? Câu trả lời còn để

ngỏ! Dubois theo dõi 520 trường hợp SLE thấy có 10,8% tổn thương

ban đầu là dạng DLE. Ngược lại Beck và Rowell (1966) theo dõi 120 ca

DLE trong 5 năm không thấy trường hợp nào chuyển sang thể SLE!

Về phân loại, hiện nay theo các tác giả Mỹ(Dubois) tạm chia làm hai

thể: lupus đỏ hệ thống (SLE). lupus đỏ dạng đĩa (DLE) và 4 dưới nhóm:

Hội chứng kháng thể phospholipid, lupus đỏ da bán cấp, lupus đỏ trẻ sơ

sinh, lupus đỏ sâu dưới da.

10



IV. LÂM SÀNG

Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (LBĐ) Systemic lupus erythematosus

(SLE) đặc trưng bởi tổn thương viêm ở nhiều tổ chức, từng đợtvà huyết thanh xuất hiện các tự kháng thể kháng nhân phản ứng

với các thành phần khác nhau của nhân tế bào, gọi chung là

kháng thể kháng nhân (ANA). Sự hiện diện của các tự kháng thể

đặc hiệu liên quan các cơ quan tổn thương và tiên lượng của

LBĐ và những rối loạn tự miễn khác.

Càng có nhiều biểu hiện lâm sàng, thì càng chẩn đoán dễ nhưngcàng tiên lượng nặng. Ngược lại, khi bệnh có triệu chứng đơn điệu hay

giả triệu chứng (pauci-symptom), chẩn đoán nghi ngờ và có thể nhầm

lẫn sau nhiều tháng. Ba biểu hiện thường gặp nhất là tổn thương ở

khớp, da và thận. Các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh LBĐ được đưa ra

năm 1982 và hoàn thiện năm 1997 bởi American College of

Rheumatology. Chỉ cho phép chẩn đoán chắc chắn khi có tối thiểu 4tiêu chuẩn xuất hiện.

LBĐ xảy ra chủ yếu ở phụ nữ trẻ trong lứa tuổi 15-40 tuổi. Tỷ lệ

ở nữ mắc bệnh cao gấp 10 lần so với nam, đặc biệt ở bệnh nhân Châu

Phi và tiến triển thường nặng. Tại Mỹ tần suất khoảng 25-50/100.000

dân, cao nhất ở người da đen là 4/1.000 dân. Các mô hình thực nghiệm

cho thấy các nội tiết sinh dục nữ steroid có vai trò trong bệnh lý này.Vấn đề di truyền có vai trò, cặp sinh đôi cùng trứng có tỷ lệ mắc bệnh

là 30%, trong khi cặp sinh đôi khác trứng hoặc anh chị em ruột là 5%.

Những người có allen MHC HLA-B8, HLA-DR2 và HLA-DR3 có

nguy cơ cao mắc bệnh LBĐ, ngoài ra những người có thiếu hụt C4, sự

11



thay đổi về cấu trúc thụ thể FcIgG tại tế bào của cơ quan đích có liên

quan với LBĐ.

Bảng 1. 11 tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh SLE (1982, sửa đổi năm

1997)Ban đỏ dạng cánh bướm ở mặt (malar rash)Ban đỏ lupus dạng dĩa (discoid rash)

Nhạy cảm ánh sáng (photosensitivity)Loét miệng hay mũi họng (oral ulcers)Viêm đa khớp (Arthritis)Viêm màng phổi hay màng ngoài tim (serositis)Tổn thương thận (proliferative lupus nephritis): protein niệu > 0,5g/24

giờ hay trụ niệu (renal casts)Tổn thương thần kinh (seizures)Rối loạn máu: thiếu máu tan máu với HC lưới tăng, giảm

BC<4000/mm3, giảm tiểu cầu < 100000/mm3, giảm

lympho<1500/mm3Rối loạn miễn dịch: KT antidsNA(+), KT antiSm(+), KT

antiphospholipid (+) như anticardiolipin, anticoagulant lupus, VDRL

(+) nhưng TPHA (-)ANA (+)

Ngoài ra, biến chứng này có thể xảy ra khi vắng mặt hội chứng

antiphospholipid vốn làm cho thuận lợi cho huyết khối mạch.

Những bệnh nhân than phiền về đau cơ và đồng thời tăng vừa các

enzym tổ chức cơ trong huyết thanh. Sinh thiết cơ cho thấy teo các sợi

cơ và đôi khi viêm mạch với thẩm nhuận tổ chức lympho.

Bảng 2. Tần suất các biểu hiện lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ

12



Hệ thống (constitutional

systoms)

95% Lách lớn 15%

Sốt, mệt mỏi, chán ăn, buồn

nôn, sút cân

Hạch lớn 20%

Xương khớp

(muscoloskeletal)

95% Thần kinh 60%

Đau cơ/ đau khớp 95% Tâm thần (psychosis) 10%Viêm đa khớp không phá huỷ 60% Trầm cảm 20%Biến dạng bàn tay 10% Đau đầu thống 25%Viêm cơ 40% Viêm thần kinh ngoại vi 15%Hoại tử thiếu máu ở xương 15% Tim và phổi (serosal,

vasculitis)

60%

Tổn thương da

(mucocutaneous)

80% Viêm màng phổi 50%

Ban lupus dạng đĩa 15% Viêm màng ngoài tim 30% Nhạy cảm ánh sáng 70% Viêm cơ tim 10%Ban đỏ ở mặt 50% Viêm nội tâm mạc 10%Loét miệng 40% Viêm phổi xơ kẻ 5%Rụng tóc 40% HA tăng Viêm mạch 20% Huyết khối động và tĩnh

mạch (thromboembolic

events)

15%

Panniculite 5% Thận 50%Máu (hematologic) 85% Protein niệu, trụ niệu 50%Thiếu máu tan huyết 10% Phù chi dướiGiảm bạch cầu ((< 4./μl) 65% Tổn thương khácGiảm tế bào lympho (<

1.500/μl)

50% Sẩy thai tự nhiên 30%

Giảm tiểu cầu (< 100.000/μl) 15% Tổn thương mắt 15%Kháng đông trong máu 15% Dạ dày -Ruột (lupoid

hepatitis, pancreatitis)

45%

13



1. Da và lớp nhầy

Dấu hiệu da thay đổi từ ban đỏ cánh bướm (vespertilio) nằm ở hai

cánh mũi, gò má, trán và cằm (15% ban đỏ da), cho đến loét như vếtcắn của chó sói (loup). Ban đỏ khởi phát do tiếp xúc tia cực tím B.

Ban đỏ có thể không giới hạn ở mặt mà có thể có ở tất cả những vùng

tiếp xúc mặt trời.

14



Có khoảng 15% bệnh nhân LBĐ không có biểu hiện ban dạng

cánh bướm, nhưng một lupus dạng đĩa mạn tính (LDC), điển hình bởi

tổn thương nhú có vảy (papulosquameuse) thẩm nhuận, có thể để lại

những sẹo không mất đi. Cũng có thể LDC đơn thuần, không kèm theo

những tổn thương hệ thống. Chỉ 5% trong số này tiến triển LBĐ.

Một thể đặc biệt là lupus da bán cấp, đặc trưng bởi dấu hiệu sinh

học hơn là lâm sàng. Tổn thương ban đỏ dạng nhú lan toả, thường có

vảy, có bờ viền nhiều vòng và khuynh hướng hợp lại với nhau. Sau khi

15



chúng biến mất, để lại tình trạng mất sắc tố và đôi khi có teo lớp bì.

Lupus da bán cấp thường kèm theo anti Ro/SSA và thiếu hụt yếu tố bổ

thể C2.

Những tổn thương khác không đặc hiệu có thể xảy ra ở những

phần khác của cơ thể, đáng kể ở các chi. Có thể là những tổn thương

ban đỏ hiếm là các bọng nước, ban đỏ đa dạng đồng tiền, mày đay, tổn

thương li ken hoá hay loét hoại tử đầu chi (panniculite).

Ngoài những tổn thương riêng của da, viêm mạch đặc trưng của

lupus có thể dẫn đến hoại tử ở mạch máu da. Những tổn thương đôikhi kín đáo, hình chấm, luôn luôn thể hiện bệnh tiến triển. Phải tìm

kiếm ở bờ chung quanh móng và mu ngón tay và ngón chân và chúng

xuất hiện dưới dạng mảng tím bầm và đôi khi bị loét.

Tổn thương lớp nhầy, chú ý ở miệng, nhưng cũng có thể ở mũi,

đường tiết niệu và trực tràng. Chúng giống như loét ap tơ nhưng ít tạo

rãnh. Trong hệ sừng thì tóc là nơi dễ tổn thương. Rụng tóc thành từng

mảng, hoặc lan toả, có thể kèm theo những đợt khởi bệnh và giảm khi

lui bệnh

Người ta thấy có sự lắng đọng dãi Ig và các bổ thể dọc theo màng

cơ bản bì thượng bì (dermo-epidermal junction hay còn gọi là test

băng lupus (Lupus band test) đặc trưng cho LBĐ khi lắng đọng gồm

IgG, C1q. Test băng lupus dương tính khoảng 75% trường hợp sinh

thiết ở da bệnh lý và 50% ở vùng da lành. Test (+) gợi ý tiến triển

bệnh. Các IgM, C3 có thể lắng đọng nhưng ít đặc trưng ở LBĐ.

2. Thận

16



- Hầu hết bệnh nhân LBĐ đều có sự lắng đọng Ig tại các cầu thận, nhưng chỉ

có 50% có biểu hiện viêm thận. đặc trưng bởi Protein, hồng cầu, bạch cầu,

trụ niệu. Giai đoạn đầu thường không có triệu chứng, về sau xuất hiện phù,

hội chứng thận hư.- Trên những bệnh nhân có nồng độ kháng thể Anti Ds DNA cao và giảm bổ

thể. Tổn thương thận thường nặng nề, tiến triển nhanh chóng đến suy thận

nếu không điều trị kịp thời.

- Tổn thương thận dẫn đến bởi tăng huyết áp, tăng creatinin máu,

protein niệu và hồng cầu niệu vi thể với tăng bạch cầu niệu.

- Sinh thiết thận được chỉ định khi bệnh nhân có tăng huyết áp hiện

diện trong bối cảnh lupus, hay dấu hiệu sinh học của bệnh thận:

protein niệu và hồng cầu niệu không giải thích được bởi các nguyên

nhân khác, sự tăng creatinin máu.

Bảng 3. Tiêu chuẩn đánh giá tiến triển của LBĐ

Lâm sàng (dấu hiệu toàn thân và chức năng)Tốc độ lắng máu

Chỉ số huyết thanh của CH50, C3, C4 (không có thiếuhụt bẩm sinh)Đánh giá anti ds DNA lớp IgG

* CRP không tăng trong đợt tiến triển bệnh

17



3. Hô hấp

Tổn thương thường gặp là tràn dịch màng phổi (50%) một bên hay

hai bên, đôi khi mở đầu bệnh lý gây ho và đau ngực. Chọc hút màng

phổi cho thấy dịch viêm giàu albumin và tế bào lympho, đôi khi chứa

kháng thể kháng nhân. Hiếm hơn người ta có thể thấy trên phim XQ,

các thẩm nhuận kẻ mà chụp cắt lớp cho thấy thay đổi theo thời gian.

Bản chất lupus của tổn thương phổi là 20% vậy chỉ được cho phép

chẩn đoán với sự thận trọng và khi test vi sinh học âm tính. Thẩm

nhuận lupus thường thoái lui nhanh nhờ corticoid, nhưng người ta sợ

rằng trong một số trường hợp này có thể tiến triển xơ phổi kẻ (5%) và

suy phổi mạn tính và sẽ không còn đáp ứng với corticoid. Test thăm

dò chức năng hô hấp cho thấy hội chứng giới hạn thông khí và giảm

khả năng vận chuyển CO2 theo thời gian. Tăng áp lực động mạch phổi

xảy ra ngoại lệ trong LBĐ.

4. Tim mạch

4.1. Tim: Viêm màng ngoài tim thường gặp nhất 30%, viêm cơ tim

10%, viêm nội tâm mạc Libman – Sacks là hiếm. Chủ yếu xảy ra van

hai lá và van động mạch chủ.

4.2. Mạch: 20% trong số bệnh nhân có hội chứng Raynaud ở ngón tay,

hiếm ở chân và hiếm hơn là ở mũi. Những rối loạn vận mạch có thể

ảnh hưởng đến chức năng nhưng thường hay hoại tử ở các chi. Soi

18



mao mạch cho thấy tăng kích thước mạch nhưng không có dấu hiệu

riêng của xơ cứng bì.

Thân các mạch máu lớn như quai động mạch chủ không có tổn

thương. Ngược lại, nhất là khi có hội chứng anti phospholipid kèm

theo, thuyên tắc động mạch và tĩnh mạch, trung ương hay ngoại vi có

thể xảy ra.

5. Hệ thống thần kinh

Có thể xảy ra tổn thương hệ thống thần kinh trung ương và ngoại

vi

5.1 Hệ thống thần kinh trung ương: Biểu hiện thường gặp là nhức đầu,

đôi khi dạng đau đầu thống (migrain) trong 25% trường hợp. Biểu hiện

thứ hai là comitialité toàn thân, với dấu hiệu động kinh trên điện não

đồ. Comitialité này đôi khi kèm theo rối loạn tâm thần. Những cơn

bệnh lý thần kinh có thể độc lập với cơn kích phát của LBĐ.

Những rối loạn vận động trung ương như liệt bán thân, nửa người

hay liệt nhẹ do viêm tuỷ ngang, có thể xuất hiện đột ngột 15%.

Thưòng kèm theo đợt kịch phát LBĐ và tiên lượng xấu.

5.2 Hệ thống thần kinh ngoại vi: tổn thương ở 15% trường hợp có thể

xảy ra ở dây thần kinh sọ như dây thần kinh vận nhãn. Bệnh lý thần

kinh ngoại vi có thể dẫn đến toàn thân do viêm một hay nhiều dây thần

kinh do viêm mạch. Chẩn đoán có thể khắng định sinh thiết thần kinh-

cơ , định hướng bởi điện cơ đồ.

19



5.3. Hội chứng màng não: có thể xảy ra trong cơn kịch phát. Dịch não

tuỷ viêm với chủ yếu là tế bào lympho. Chẩn đoán gián biệt với viêm

màng não có nguồn gốc nhiễm trùng là khó khăn, có thể quan tâm

CRP bình thường trong LBĐ hay viêm màng não virus

5.4. Biến chứng tâm thần: có thể là hội chứng trầm cảm, mất trí nhớ,

mất định hướng, ảo giác, có thể tâm thần phân liệt. Nếu vắng mặt các

dấu hiệu lâm sàng khác hay hội chứng viêm thì chẩn đoán là khó khăn.

5.5. Mắt: bao gồm tổn thương thần kinh, biến chứng mắt, trước hết là

viêm kết mạc và viêm mào màng cứng (épiesclerite) nhưng mặt khácliệt vận động nhãn cầu do bệnh lý thần kinh ngoại vi, có thể có viêm

mạch võng mạc. Dẫn đến xuất tiết dạng bông gòn điển hình viêm võng

mạc dysorique. Nó không điển hình cho LBĐ và thường kèm xuất

huyết (5%). Hiếm hơn là phát hiện huyết khối ở động mạch trung tâm

của võng mạc.

6. Gan và hệ tiêu hoá

6.1 Gan: chẩn đoán gián biệt giữa một viêm gan tự miễn và viêm gan

lupus đôi khi rất khó khăn. Dấu hiệu lâm sàng và sinh học của ly giải

tế bào gan là như nhau. Một sự tăng đơn thuần transaminase huyết

thanh được phát hiện ở 40% trường hợp. Kết hợp với các triệu chứnglâm sàng khác của LBĐ như tổn thương da hay thận, có thể làm rõ

chẩn đoán. Khi vắng mặt chúng, có thể tìm kiếm các dấu hiệu sinh học

giúp định hướng bệnh căn: viêm gan tự miễn type I kèm kháng thể

kháng cơ trơn; type II có kháng thể kháng LKM-1. Trong hai trường

20



hợp này cũng có kháng thể kháng nhân, nhưng không bao giờ có

kháng thể anti-ds DNA và anti-Sm. Ngược lại trong tổn thương gan

LBĐ thì những kháng thể anti ds- DNA và anti- Sm là thường có mặt.

Nếu các kháng thể của viêm gan tự miễn xuất hiện thì nồng độ cũngtrung bình. Sinh thiết tổ chức gan không bao giờ giúp chẩn đoán gián

biệt

6.2. Hệ tiêu hoá: Tổn thương hệ tiêu hoá xảy ra trong qúa trình LBĐ

thường do thuốc như việc sử dụng thuốc kháng viêm. Bệnh nhân nôn

30%, đau bụng và đi chảy. Triệu chứng gắn liền viêm mạch là hiếm và

thay đổi tuỳ theo vị trí cắt lớp. Trong trường hợp tổn thương thân

động mạch lớn, hôi chứng giả ngoại khoa có thể xảy ra dẫn đến thủng

ruột. Viêm vi mạch có thể dẫn đến hội chứng kém hấp thu.

7. Tổ chức lympho:

Gan lớn và hạch lớn có thể sờ thấy 15% trường hợp

V. CHẨN ĐOÁN CẬN LÂM SÀNG

Người ta có thể phân biệt các xét nghiệm cho phép đặt ra chẩn

đoán LBĐ và các xét nghiệm cho phép đánh giá tiến triển bệnh.

Những xét nghiệm bổ sung cho phép phát hiện những biến chứng phủtạng đặc trưng cho mỗi tổn thương

Xét nghiệm sinh học đầu tiên cho phép phân biệt bệnh LBĐ là tế

bào Hargraves thực hiện in vitro. Mặc dầu ngày nay xét nghiệm này đã

21



bị bỏ quên và thay thế bởi các kháng thể kháng nhân (ANA), tế bào

Hargraves phản ảnh hiện tương sinh lý bệnh có lẽ liên quan đợt khởi

phát của bệnh. Hiện tượng này thể hiện hậu quả của sự thực bào các

bằng cơ chế apoptose, khởi phát hiện tượng tự miễn dẫn đến sản xuấtkháng thể kháng nhân và các biểu hiện lâm sàng của bệnh.

Sơ đồ . Sinh học của bệnh lupus ban đỏ hệ thống

1. Kháng thể kháng nhân (ANA)

Kháng thể kháng nhân là các dấu ấn huyết thanh rất đặc hiệu cho

LBĐ. Đó là những globulin miễn dịch đặc hiệu đối với các cấu trúckhác nhau của nhân tế bào: axit nhân, histon, ribonucleoprotein. Các

kỹ thuật phát hiện thông thường hiện nay là kỹ thuật miễn dịch huỳnh

quang gián tiếp trên tiêu bản tế bào Hep2 là các tế bào ung thư khí

quản ở người được nuôi cấy có nhân lớn và đặc hiệu cho việc phát

22

http://lh6.ggpht.com/_EEHqVeTiyU0/Svwn2vF_shI/AAAAAAAAEsM/-ssSs5zz2Bg/s1600/c8.htm7.jpg



hiện ANA. Các kết quả có thể đánh giá qua sự pha loãng huyết thanh.

Biện luận kết quả của ANA có thể khó khăn do những lý do sau:

Sự hiện diện ANA trong huyết thanh không phải luôn luôn là bệnh

tự miễn. Sự xuất hiện ANA nhất là lớp IgM có thể có trong hội chứng

viêm không tự miễn.

Sự bàn luận khó khi nồng độ ANA không cao lắm. Một nồng độ

thấp ANA ở người trưởng thành nhất là người > 70 tuổi. Tuy nhiên

nồng độ thấp vẫn có thể gặp ở giai đoạn đầu của bệnh lý, và ở trẻ em.

Sự hiện diện ANA trong huyết thanh phải được bàn luận với triệu

chứng lâm sàng vì 99% ANA được phát hiện ở bệnh nhân LBĐ có đợt

kịch phát, một số bệnh lý viêm khác, tự miễn hay không cũng có thể

có ANA. Cho phép giải thích kết quả ANA, đối chiếu sinh học – lâm

sàng phải được tiến hành để quyết định. Các kháng thể đặc hiệu cho

LBĐ là anti-dsDNA, anti-Sm.

Bảng. Kháng thể kháng nhân trong LBĐ

Loại kháng thể %

Kháng thể kháng nhân toàn bộ (ANAt) 98KT anti axit nhân KT anti ds DNA 90*KT anti Histon 70

KT anti ECT KT anti Sm 30*KT anti RNP 35KT anti Ro/SSA 30

23



KT anti La/SSB 10

Bảng. Mối liên quan giữa kháng thể kháng nhân và biểu hiện lâm sàng

KT Lâm sànganti -DNA

anti - Sm

anti - RNP

anti - SSA (La, Lane)anti - SSB (Ro, Robert)

anti - PCNA

anti - Po

anti - SL

Hội chứng thận hư

Hội chứng thận hư, loét miệng

Hội chứng Raynaud

Nhạy cảm ánh sángTổn thương da

Viêm khớp, hội chứng khô tuyến

Giảm tiểu cầu

Tổn thương tâm thần kinh

Tổn thương da, thận và giảm bạch cầuHình ảnh huỳnh quang của tế bào Hep2 gợi ý : kháng thể anti-

dsDNA cho hình ảnh huỳnh quang đồng chất, kháng thể anti

ribonucleoprotein (anti- Sm) có hình ảnh đốm….

1.1. Kháng thể anti DNA natif (nDNA) hoặc ds DNA: Định lượng

anti-dsDNA có giá trị trong trường hợp dương tính vì sự hiện diện của

nó chứng tỏ có tổn thương LBĐ. Thực tế có đến 95% bệnh nhân ít

nhất một lần kháng thể anti-ds DNA, sự hiện diện anti-dsDNA ở các

bệnh lý khác là ngoại lệ.

24



Kháng thể anti-dsDNA làm trên hai kỹ thuật khác nhau: IFA trên

tế bào Crithidia luciliaea bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang, hoặc

kỹ thuật miễn dịch phóng xạ (test Farr) hoặc kỹ thuật gắn enzzym

(ELISA).

Chỉ có kháng thể anti-dsDNA là có ái tính mạnh thuộc lớp IgG, có

thể phát hiện bởi kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang và trên Crithidia

luciliaea . Test ELISA phát hiện IgM có nồng độ thấp thì không đặc

hiệu cho LBĐ mà chỉ có IgG mà thôi.

Ngược lại ANA, định lượng anti-dsDNA cho phép đánh giá tiếntriển bệnh. Sự tăng cao nồng độ anti- ds DNA đe doạ tổn thương phủ

tạng. Ngoài ra, đánh giá tiến triển bệnh cần quan tâm lâm sàng và test

bổ thể .

1.2 Kháng thể kháng nhân hoà tan: Các kháng thể nhận biết các quyết

định kháng nguyên peptid cấu trúc của phân tử ribonucleoprotein.

Chúng có thể phát hiện bằng kỹ thuật kết tủa trên thạch bằng kỹ thuật

Ouchterlony hay điện di đối lưu bằng cách dùng tinh chất tế bào tuyến

ức của thỏ (ECT: extrait de cellules thymiques). Phát hiện bằng kỹ

thuật miễn dịch thấm Western blot. Hiện nay kỹ thuật ELISA đang

phổ biến.

Các tự kháng nguyên ribonucleoprotein nhận biết bằng các kháng

thể anti ECT được tham gia chuổi ARN như U1, U2, U4, U5 hay U6

gắn với phân tử protein A, B/B, C, D, E, F, G và ở phân tử 68 kDa.

1.Anti Sm: gắn với protein B/B’, D, E, F, G chung cho 5 chuổi

ARN. Ngoại lệ có thể tìm thấy anti Sm ở bệnh khác. Ngược lại với ds

25



DNA thì nồng độ của anti Sm không đe doạ tổn thương phủ tạng cũng

như tiến triển của LES.

2.Anti U1 RNP: nhận biết protein có TLPT là 68 kDa và các

protein A và C gắn với chuổi ARN U1. Các kháng thể này khởi đầu

được mô tả trong bệnh viêm tổ chức liên kết phối hợp, thường gặp ở

LES nhưng không phải là đặc hiệu. Chúng có thể phát hiện trong bệnh

viêm đa khớp dạng thấp, bệnh viêm đa cơ, xơ cứng bì hệ thống và

bệnh lupus do thuốc.

3.Anti Ro/SSA: trong số các anti ribonucleoprotein cũng có khángthể anti Ro/SSA. Kháng nguyên này có thể có trong tế bào lách người

nên có thể sử dùng lách để phát hiện. Kháng thể nhận biết hoặc là một

protein 52 kDa hoặc một protein 60 kDa gắn với chuổi ARN. Kháng

thể anti Ro/SSA hiện diện 30% trường hợp LBĐ nhưng cũng có thể có

trong viêm khớp dạng thấp và nhất là hội chứng Gougerot- Sjogren.

Trong thể bán cấp của LBĐ có tổn thương da lan rộng đôi khi cả

toàn thân, nhạy cảm với ánh sáng thường có sự hiện diện của SSA. Sự

hiện diên của anti Ro/SSA thường kèm theo thiếu hụt bẩm sinh C2 .

Mặc khác, rất cần thiết tìm kiếm anti Ro/SSA phụ nữ có thai mắc

bệnh viêm tổ chức liên kết vì kháng thể này trong 5% trường hợp là

bệnh nguyên dẫn đến bloc nhĩ thất bẩm sinh của cơ tim thai Thực vậy,

các tế bào của bó His của tim thai nhi biểu lộ trên bề mặt của nó các

protein Ro (52 hay 60 kDa) sẽ gắn với anti Ro/SSA thuộc lớp IgG

26



4.Anti La/SSB: nhận biết một protein có TLPT là 47 kDa gắn lên

một chuổi RNA. Chỉ hiện diện ở 10% bệnh LBĐ và luôn luôn kèm

theo anti Ro/SSA.

5.Một số kháng thể kháng nhân khác: kháng thể anti PCNA

(proliferating cell nuclear antigen) được phát hiện khoảng < 10% bệnh

LBĐ. Nó nhận biết một protein bổ sung cho DNA polymerase và điển

hình cho thể nặng với tổn thương thận và thần kinh. Một số khác cũng

có thể khám phá trong LES nhưng giá trị chẩn đoán kém

2. Kháng thể anti phospholipid

Hội chứng kháng thể anti phospholipid đầu tiên được mô tả do

Soulier và Boffa năm 1981. đặc trưng bởi sẩy thai nhiều lần, thuyên

tắc tĩnh mạch và động mạch trung tâm và ngoại vi.

Có thể kết hợp hội chứng này và LBĐ, dẫn đến biến chứng sản

khoa xuất hiện trong quá trình diễn tiến LBĐ

Sự kết hợp này giải thích sự dương tính giả của huyết thanh học

với phản ứng giang mai. Khi hội chứng anti phospholipid xuất hiện

các kháng thể anti-cardiolipin chịu trách nhiệm phản ứng trong kỹ

thuật này với kháng nguyên cardiolipin. Ngoài ra, các kháng thể cũng

nhận diện các phospholipid khác như phosphatidylserin,

phosphatidylinositol. Tuy nhiên kháng thể anti-cardiolipin là phổ biếnhơn trong hội chứng này.

Ngoài ra, kháng thể anti-phospholipid tự gắn trên enzym đông

máu nào đó và có hoạt tính kháng đông in vitro. Kháng đông kiểu

27



lupus được định nghĩa bởi sự kéo dài của thời gian cephalin-kaolin

hay test nọc rắn pha loãng và sự kéo dài này không thể điều chỉnh

bằng cách cho huyêt tương bình thường vào. Phospholipid ở pha

hexagonase II trung hoà yếu tố kháng đông. Danh từ kháng đông lupusđược hiểu sai khi sử dụng in vivo, những kháng thể dẫn đến ngược lại

tình trạng thuyên tắc. kháng thể anti-phospholipide có thể gắn lên tiểu

cầu và làm giảm tiểu cầu. Có thể định lượng bằng kỹ thuật ELISA với

vai trò của cofactor Beta 2 GPI gắn ở pha rắn. Hiện diện Beta 2 GPI,

cardiolipin tạo phức hợp nhận biết bởi kháng thể đa dòng, một số

trường hợp chỉ nhận biết cardiolipin và không đặc hiệu cho hội chứnganti-phospholipid và có thể hiện diện ở viêm khác như nhiễm virus, xơ

gan, sarcoidose và một số ung thư. Ngược lại, kháng thể nhận biết

quyết định kháng nguyên tạo nên bởi phức hợp Beta 2 GPI

-cardiolipin rất đặc hiệu cho hội chứng anti-phospholipid kết hợp

hoặc không kết hợp với LBĐ.

3. Bổ thể

Diễn tiến LBĐ có thể giảm bổ thể CH50 theo kiểu thiếu hụt bẩm

sinh C2 hay C4 hay kiểu thoáng qua do tiêu thụ nhiều bổ thể trong các

đợt tiến triển bệnh

Các bệnh nhân thiếu hụt dị hợp tử C2 hoặc C4. Trong trường hợp

này, CH50 thường giảm, thường quanh giới hạn thấp của trị bình

thường. Các thiếu hụt này kèm theo gen HLA A1, B8 và DR3. Trong

trường hợp thiếu hụt bẩm sinh, CH50 bình thường ngoài đợt tiến triển.

28



Ngược lại, LBĐ là bệnh viêm tổ chức liên kết duy nhất có CH50

giảm do tiêu thụ C3, C4 và yếu tố B, dẫn đến hoạt hoá bổ thể bởi cả

hai con đường tắt và cổ điển.

Khi LBĐ tiến triển, có thể giảm đồng thời CH50, C3, C4 và yếu

tố B trong huyết thanh.

4. Tốc độ lắng máu và CRP

4.1.VS tăng trong đợt cấp và tái phát và trở lại bình thường trong đợt

thoái lui. Tình trạng tăng VS hoàn toàn không phải đặc trưng của LBĐ

nhưng có thể phản ảnh hội chứng viêm ở cơ quan nào đó.

4.2.Nồng độ CRP huyết tương không bao giờ tăng cao trong LBĐ kể

cả trong đợt tái phát. Một sự tăng CRP đe doạ biến chứng nhiễm trùng

4.3.Công thức máu: thường có biểu hiện thiếu máu trong quá trình

bệnh lý. Có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau:

-Thiếu máu bình sắc, đẳng hình và giảm sắt huyết thanh, thiếu

máu của hội chứng viêm

-Thiếu máu nhược sắc, hồng cầu nhỏ, và giảm sắt huyết thanh có

thể phản ảnh tình trạng chảy máu mạn tính, có nguồn gốc đường tiêu

hoá do điều trị kháng viêm. Tình trạng thiếu máu vừa và chẩn đoán

gián biệt có thể khó khăn, có thể phân biệt bằng cách định lượng

transferin (giảm trong viêm và bình thường/tăng trong thiếu sắt) và

ferritin (bình thường trong viêm và giảm trong thiếu sắt)

29



-Thiếu máu đẳng sắc, đẳng hình, sắt huyết thanh bình thường hay

tăng sắt huyết thanh kết hợp tăng hồng cầu lưới làm nghĩ đến tình

trạng tan máu và test Coombs (+). Thật vậy, thiếu máu tan máu hiếm

trong LBĐ hoặc là sẽ biểu hiện cùng lúc trong bối cảnh của hội chứngEVANS. Ngược lại, test Coombs trực tiếp (+) trong 20-25% trường

hợp mà không có tan máu, xảy ra do sự gắn IgG autologue (tự thân) và

bổ thể trên hồng cầu.

-Tình trạng giảm bạch cầu dòng bạch cầu hạt và lympho thường

xảy ra. Nguồn gốc của nó không gợi ý thiếu máu trung ương và ngoại

vi. Trường hợp thiếu máu ngoại vi có liên quan tự kháng thể kháng

bạch cầu trung tính và kháng bạch cầu lympho

-Tương tự như vậy có thể có giảm tiểu cầu do kháng thể kháng

tiểu cầu.

-Điện di protein cho thấy tăng gammaglobulin được đa dòng

nhưng hoàn toàn không đặc hiệu cho LBĐ.

30



VI. CƠ CHẾ BỆNH SINH

Có thể khái quát sơ lược về cơ chế bệnh sinh của SLE là: bệnh lý của nhiều

gen, được kích hoạt bởi các yếu tố môi trường và hocmôn giới tính. Hậu quả

sản sinh tự phát các tự kháng thể. Hình thành Phức hợp miễn dịch KN-KT,

lắng đọng ở các cơ quan tổ chức liên kết, mạch máu trong cơ thể gây nên

bệnh cảnh lâm sàng có tính chất hệ thống, đa dạng.

3 yếu tố đóng vai trò quan trọng trong việc tạo ra sự rối loạn điều hoà miễn

dịch đó là: yếu tố di truyền, yếu tố môi trường và hocmôn giới tính.

- Yếu tố di truyền: đáp ứng bất thường về miễn dịch trong SLE có lẽ là hậu

quả của sự tương tác giữa các gen nhạy cảm với môi trường. Bằng chứng về

di truyền là: tỷ lệ cùng mắc SLE trong các ca sinh đôi cùng trứng từ 24 -

58%, trong khi đó đối với sinh đôi khác trứng tỷ lệ chỉ có từ 0 - 6%. Có

khoảng từ 10 - 15% tần suất xuất hiện có tính chất gia đình. Các nghiên cứu

về gen trên hệ HLA cho thấy người có HLA-DR2, HLA-DR3 tăng nguy cơ

mắc SLE gấp 3 lần. các gen như FcMRIIA, FcMRIIIA cũng là những gen

nhạy cảm với SLE.

- Yếu tố môi trường: 70% bệnh nhân SLE nhạy cảm với tia cực tím có trong

ánh nắng măt trời ( chủ yếu là UVB-đôi khi UVA). Vai trò của virus

HTLV1, Retrovirus, epstein-Barr virus đang được nghiên cứu.

Nhiều loại thuốc và hoá chất: Hydralazine, procainamid, isoniazid, bụi silic

có thể gây nên bệnh cảnh lâm sàng giống Lupus.- Yếu tố Hocmôn sinh dục: nghiên cứu dịch tễ cho thấy rằng tỷ lệ nam/nữ ỏ

tuổi trưởng thành là 9/1. Trong khi đó tỷ lệ trên trước tuổi dậy thì và sau tuổi

mãn kinh là 3/1.Phụ nữ mắc SLE khi có thai làm trầm trọng bệnh thêm.

Những điều trên cho thấy rằng chuyển hoá của hocmôn sinh dục đóng một

31



vai trò quan trọng trong căn nguyên bệnh sinh của SLE.

Đặc điểm rối loạn miễn dịch ở bệnh nhân SLE đó là sự tăng hoạt hoá mà cơ

thể không kiểm soát được của các tế bào Lymphô B, T. hậu quả là sản sinh

tự phát ra các tự kháng thể. Các kháng thể này phản ứng với hàng loạt cáckháng nguyên khác nhau.Các kháng nguyên này là các thành phần cấu trúc

của tế bào. Các tự kháng thể có thể gắn trực tiếp vào tổ chức hoặc vào màng

tế bào ( hồng cầu, tiểu cầu) làm phá huỷ các tế bào, tổ chức này.Các kháng

thể như Anti DNA, Anti RNP có thể đi vào trong tế bào, tạo thành phức hợp

miễn dịch: kháng nguyên-kháng thể và biến đổi chức năng của tế bào.

Mặc dầu đã có hàng ngàn ấn bản hàng năm liên quan việc tìm

kiếm cơ chế bệnh sinh của LBĐ, người ta vẫn chưa hoàn toàn biết

chắc chắn về cơ chế bệnh sinh của LBĐ. Tuy nhiên, ngày nay người ta

cho rằng bệnh là do kết quả của sự gián đoạn của dung thư miễn dịch

đối với các quyết định kháng nguyên hiện diện ở nucleosom. Tình

trạng tự miễn này tạo thuận bởi yếu tố di truyền và bởi sự tấn công có

thể gây ra hiện tượng tự tiêu tế bào apoptosis các tế bào đích như tiacực tím, tác nhân nhiễm trùng.

Quá trình tự tiêu tế bào, một trong những hiện tượng đầu tiên là

sự gãy các sợi chromatin dẫn đến sự sản xuất các thành phần của

nucleosome của phân tử histon (H1, H2A, H2B, H3 và H4) được bao

quanh bởi chuổi kép của từ 150 – 180 cặp base DNA của mỗi hai vòng

của xoắn ốc. Các nucleosome nhanh chóng bộc lộ trên bề mặt tế bào bị

tổn thương. Một số được điều hoà trong môi trường ngoại bào, một số

khác bị thực bào cùng với các tế bào tổn thương bởi các đại thực bào.

32



Các đại thực bào sẽ thực bào các tự kháng nguyên khác nhau của

tế bào tổn thương và trình diện trên bề mặt của chúng nhờ MHC lớp

II, những peptid có nguồn gốc từ các histon nucleosome. Những

peptid này được nhận biết bởi các tế bào lympho TCD4+ tự phản ứng.Sự thực bào các tế bào tự tiêu được xảy ra sau tình trạng tăng sản xuất

IL-6 và IL-10 bởi các đại thực bào. Trong bối cảnh viêm gắn liền

nhiễm trùng hay bởi các sự tấn công lý hoá khác, sự nhận biết các tự

kháng nguyên bởi các tế bào lympho TCD4+ có khả năng gián đoạn

khả năng vô cảm và môi trường động học tế bào đã làm thuận lợi cho

sự biệt hoá tế bào TCD4+ (Th2).

Mặc khác, các nucleosome giải phóng ra môi trường ngoại bào có

thể bị bắt giữ bởi các thụ thể kháng nguyên của tế bào lympho B tự

phản ứng ví dụ như tế bào B nhận diện các DNA chuổi kép của

nucleosome. Các tế bào B là những tế bào có khả năng trình diện

kháng nguyên, sẽ nuốt các kháng nguyên nucleosome, xử lý và trình

diện các peptid histon nhờ MHC lớp II. Các tế bào lympho Th2 đặchiệu cho các peptid này nhận biết và dẫn đến sự biệt hoá các tế bào B

sang tương bào có khả năng sản xuất kháng thể. Các kháng thể sản

xuất là các tự kháng thể đặc hiệu với DNA chuổi kép. Tình trạng này

cũng xảy ra với các sản phẩm nucleosome do các tế bào tự tiêu một

mặt dẫn đến (engendre) phản ứng tự miễn của type Th2 chống lại

histon (H2A và H2B) và mặt khác sản xuất kháng thể chống anti DNA

chuổi xoắn do các tế bào B bị kích thích bởi tế bào lympho Th2 kháng

histon. Các cơ chế sản xuất tự kháng thể khác có lẽ cũng tương tự bởi

các tự kháng nguyên nhân được trình diện trên bề mặt tế bào tự tiêu.

33



Không có các tế bào lympho Th2 cũng như kháng thể anti DNA

trực tiếp là bệnh nguyên. Đó là các phức hợp tạo nên do các tự kháng

nguyên và tự kháng thể tạo ra trong tự tiêu tế bào, dẫn đến hiện tượng

viêm trung gian qua hoạt hoá bổ thể ở tổ chức mà nó lắng đọng. Điềunày giải thích sự gỉam sút CH50 và tiêu thụ bổ thể tăng trong giai

đoạn tiến triển bệnh. Sự thiếu hụt dị hợp tử C4 giảm khả năng bệnh lý

do loại bỏ các phức hợp miễn dịch và tăng nguy cơ viêm tại tổ chức.

Nếu hiện tượng tự tiêu tế bào không dẫn đến LBĐ xảy ra ở một số

cá thể, đó là vai trò của yếu tố di truyền trong khởi phát hiện tượng tự

miễn. Sự hiện diện các tự kháng nguyên trên bề mặt tế bào trình diện

kháng nguyên do MHC lớp II được quyết định về số lượng cũng như

chất lượng bởi ái lực giữa các phân tử này. Nếu các phân tử MHC có

hiệu quả trong việc trình diện kháng nguyên hơn các phân tử khác thì

tạo tiền đề cho sự xuất hiện bệnh tự miễn.

Do đó bệnh LBĐ có thể xem như bệnh mạch máu hệ thống khởi

động bởi phức hợp miễn dịch. Các thành phần tự kháng nguyên của

phức hợp dẫn đến phản ứng tự miễn của type Th2 đối với các cấu trúc

nucleosome do hiện tượng tự tiêu tế bào hàng loạt đem lại.

34



Figure 1. Immune system in SLE a | Systemic lupus erythematosus (SLE) risk probably evolves as a net effect of multiple

interacting genes and environmental influences. In a classic TH2 type immune response,

invading antigen is recognized by surface immunoglobulin on a B cell and presented to a

T cell. Signals pass between the B and T cells, leading to stimulation of germinal centres

and the generation of an antibody response directed against the perceived pathogen.

Several processes can contribute to the diversity (and hence the versatility) of an immune

response. If an immune response persists too long, the result is an increased degree of

immunoglobulin rearrangement and/or hypermutation leading to new antibody

specificities that could be more effective in eliminating a recalcitrant invader. Eventually

this can lead to increased production of autoantibodies that have the capacity to bind toself-antigens and stimulate (or perpetuate) inflammation in target organs.

b | Autoantibodies are not necessarily an aberrant element in the immune response. As

cells undergo programmed death, antigens that are normally sequestered from immune

surveillance inside the cell translocate to the surface in membrane blebs. These are

recognized as common lupus autoantigens. Autoantibodies may develop in service to the

35



organism, opsonizing the dead cell via these newly exposed surface antigens to facilitate

immune clearance by phagocytosis. Circulating antibodies specific for antigens that come

up with the membrane blebs on apoptotic cellmembranes attach to the Fc receptors on

macrophages and cause the ingestion of the apoptotic debris, which dampens the immune

response. In SLE there is defective phagocytosis. This might lead to persistent

autoantibody production. These antibodies continue to permutate and spread their binding

capabilities to more and more self-structures, perpetuating the immune response to

pathologica levels.

c | This figure depicts an example of how, in SLE patients, a B cell might recognize,

internalize and process the material in the nucleosome followed by the presentation of

self antigen to a T cell. Modified, with permission, from Ref. 126 © (1999) Current

Biology Ltd.

36

http://www.nature.com/nrd/journal/v3/n12/full/nrd1577.html#B126





Fig2. Autoantibody-mediated pathogenesis of SLE Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease that is characterized by

autoantibodies specific for highly conserved nuclear antigens, such as double-stranded

DNA, histones and ribonuclear proteins. The requirements for the activation and responseof self-reactive B cells — the source of autoantibodies — seem to be similar to those of

normal, mature B cells. Encounter with cognate self-antigen in the presence of T-cell

help induces activation (a). Activated B cells then form germinal centres, where they

undergo class-switch recombination, somatic hypermutation and clonal selection —

forming both effector and memory B cells. Effector B cells release IgG autoantibodies

37



into the circulation (b), where they form immune complexes in the presence of ligands

(SLE antigens). Despite the normal mechanisms (such as the complement system) for the

uptake and clearance of immune complexes, excess immune complexes accumulate in the

small vessels of organs, such as the kidney, where they become pathogenic. Accumulated

immune complexes induce inflammation through local activation of the complement

system and/or the binding of Fc receptors, which leads to the degranulation of mast cells

and the infiltration of neutrophils and macrophages (c). C, complement component; TCR,

T-cell receptor.

38



Fig 3. Hypotheses for the association of SLE with genetic deficiencies.

39



Genetic deficiency in components of the innate immune system — such as complement

component 1q (C1q), C4, serum amyloid protein, natural IgM or complement receptor 2

(CR2) — leads to increased susceptibility to systemic lupus erythematosus (SLE). Two

general hypotheses have been proposed to explain the genetic association with disease. a |

The clearance hypothesis states that failure to clear apoptotic bodies — a principal source

of SLE antigens — leads to inappropriate activation of mature, self-reactive B and T

cells. Accordingly, apoptotic bodies are usually sequestered from the adaptive immune

system by efficient recognition, binding and uptake by components of the innate immune

system. So, SLE antigens are effectively 'hidden' from self-reactive lymphocytes. Defects

in clearance of apoptotic bodies, such as those that occur in the absence of C1q or C4,

would lead to the exposure of self-antigens to autoreactive lymphocytes and thedevelopment of SLE. b | The tolerance hypothesis states that innate immunity is

important in the negative selection of self-reactive lymphocytes, especially B cells that

are specific for SLE antigens. The innate immune pathway functions to recognize,

degrade and bind SLE antigens to stromal cells present in the bone marrow and spleen.

Immature B cells that encounter concentrations of cognate antigen above a certain

threshold are negatively selected; that is, they undergo receptor editing, clonal deletion or

anergy. C1q and C4 function to enhance 'presentation' of SLE antigens to specificimmature B cells in the bone marrow. Alternatively, coupling of C4b to self-antigen

could result in co-receptor stimulation of immature B cells displaying the CR1–CD19–

CD81 co-receptor. The co-receptor is expressed at the surface of immature B cells during

transitional stages in the spleen, in which co-ligation with the B-cell receptor could result

in enhanced negative selection and 'escape' of self-reactive B cells into the peripheral

mature compartment, where they encounter SLE antigens and become activated.

40



VII. TIÊN LƯỢNG

Tiên lượng của bệnh phụ thuộc vào nhiều yếu tố liên quan:

- Chủng tộc: các nghiên cứu về dịch tễ thấy rằng tỷ lệ tử vong ở các bệnh nhân da màu cao gấp 3 lần bn da trắng. Tuy nhiên ở đây còn xem

xét tới khía cạnh tình trạng Kinh tế- xã hội của các chủng tộc khác

nhau.chắc chăn tỷ lệ tử vong sẽ cao hơn ở cac nước có điều kiện KT-

XH kém phát triển như châu Phi.

- Giới: sự liên quan giữa giới và bệnh còn được tranh cãi. Một số tác

giả (Kaslov) cho rằng tỷ lệ tử vong ở nữ cao hơn nam. Wallace chứng

minh ngược lại: tiến triển ở nữ tốt hơn nam. Wang và cộng sự kết luận

rằng tiên lượng bênh của nam va nữ là ngang nhau.

- Tuổi khởi phát: các nghiên cứu cho thấy rằng tuổi khởi phát của

bệnh có ý nghĩa đáng kể trong tiên lượng bệnh. Bệnh khởi phát ở lứa

tuổi thiếu niên thường đi kèm với tiên lượng xấu. Với các bệnh nhân

khởi phát sau tuổi 50, vấn đề này còn được tranh cãi. Một số tác giả

thấy bệnh thường nhẹ hơn (Wallace-1980) trong khi đó Reveillce và

cộng sự lại thấy tiên lượng xấu hơn nhóm khác.

- Tình trạng kinh tế – xã hội: điều kiện KT-XH càng thấp, tỷ lệ tử

vong càng cao.

- Điều kiện chăm sóc Y tế

- Chẩn đoán kịp thời, điều trị sớm đúng phác đồ.

- Tôn thương các cơ quan: Nhiễm trùng, tổn thương thần kinh, suy thận là những nguyên nhân tử

vong hàng đầu trong thập kỷ đầu của bệnh.

- Mức độ hoạt động của bệnh:

Để đánh giá mức độ hoạt động của bệnh, nhiêu tác giả, trường phái đã

41



đưa ra các bảng đánh giá chỉ số hoạt động của bênh như: SLEDAI,

SLAM, BILAG, LAI, ECLAM.

Các tác giả Hoa kỳ ( ACR) đưa ra bảng đánh giá mức độ tổn thương

tổng quan : SLICC/ACR có giá trị trong việc tiên lượng lâu dài.Trên một bệnh nhân cụ thể, các yếu tố sau đây thường đi kèm với tiên

lương xấu: cao huyêt áp, tổn thương thần kinh TW, hội chứng thân

hư :Protein niệu> 2,6g/l , nông độ creatinin máu cao > 124 mmol,

thiếu máu Hemoglobin< 124g/l, Protein toàn phần máu giảm. giảm

tiểu cầu, kháng thể kháng phospholipid(+).

42



VIII. ĐIỀU TRỊ

Điều trị LBĐ có tính chất hệ thống, cần phải kiểm soát các đợt

cấp của bệnh và có thể là ngăn chặn sự tái phát. Điều trị cơ bản bằng

liệu pháp corticoid, thường dùng bằng đường uống. Tuy nhiên liệu

pháp corticoid có thể tránh khi tổn thương khớp ít đau và ít viêm. Điều

trị có thể bao gồm kháng sốt rét tổng hợp như hydroxychloroquin hay

chloroquin kèm theo kháng viêm không steroid (aspirin). Các thể da

đơn thuần nên sử dụng corticoid tại chổ.

Khi LBĐ kèm theo hội chứng viêm lan toả, một sự rối loạn chức

năng, đủ lý do của tổn thương phủ tạng thì nên sử dụng liệu pháp

corticoid đường uống. Thể nhẹ và trung bình từ 0,5 mg

prednisolon/kg/ngày. tiếp theo giảm liều dần cho đến khi đạt ngưỡng

có hiệu quả. Trong trường hợp bệnh năng có tổn thương đa phủ tạng

(sinh thiết thận) là 1mg prednisolon/kg/ngày. Nếu cầu thận bình

thường hay lắng đọng màng đáy thì không can thiệp liệu pháp

corticoid, viêm cầu thận từng thuỳ hay cục bộ thì cần điều trị

1mg/kg/ngày, nếu viêm cầu thận tăng sinh lan toả thì cần điều trị

2mg/kg/ngày; 0,5 – 1 g methylprednisolon tiêm tĩnh mạch /ngày trong

trường hợp tiến triển nhanh suy thận. Trong trường hợp bệnh quá nặng

cần can thiệp cyclophosphamide, chlorambucil hay azathioprin có thể

kèm theo. Chất ức chế miễn dịch cho phép giảm liều corticoid và sửdụng trong trường hợp kháng corticoide hay phụ thuộc corticoid, đó là

ngưỡng trên 10-15mg/ngày đối với bệnh nhân có biến chứng riêng.

Tuy nhiên theo quan điểm của AAAAI thì việc phối hợp corticoid và

cyclophosphamide là liệu pháp điều trị chuẩn với 750mg/m2/ tháng và

43



kéo dài trong 6 tháng hoặc dài hơn (bolus) và tiếp theo là 1 bolus/2-3

tháng và ít nhất trong 2 năm

Thể có triệu chứng tâm thần kinh cần phân biệt với nhiễm trùng,

nhiễm độc thuốc (liều cao corticoid, kháng viêm không steroid), rối

loạn chuyển hoá (urê) hoặc bệnh lỹ nào do tăng áp hoặc rối loạn tâm

thần nguyên phát

Cuối cùng đối với thể cấp tính của viêm mạch lupus ví dụ bệnh

lupus thần kinh cấp tính người ta phải thẩm phân huyết tương nhằm

loại bỏ các phức hợp miễn dịch

B-lymphocyte-specific therapeutic targets in SLE. B-lymphocyte depletion (1)

rituximab, (2) epratuzumab; reduction of dsDNA titers, (3) LJP 394/abetimus; blockadeof T-cell costimulation (4) CTLA4-Ig (abatacept and belatacept), (5) IDEC131 and

BG9588; blockade of B-cell stimulation, (6) belimumab.

44



IX. LUPUS BAN ĐỎ DO THUỐC.

Cơ chế bệnh sinh của LBĐ không rõ. Hội chứng lupus xuất hiện

sau một thời gian dài dùng thuốc. Nhiều điểm cần phân biệt lupus dothuốc và lupus ban đỏ hệ thống.

Lupus do thuốc thường lành tính, biểu hiện bởi sốt, viêm khớp,

viêm bao hoạt dịch, và nổi ban đỏ nhưng không có tổn thương phủ

tạng (viêm thận và hệ thống thần kinh trung ương hiếm gặp). Bệnh

cảnh có thể gặp do phát hiện tình cờ kháng thể kháng nhân dương tính

(anti ds DNA âm tính và anti Histon dương tính). Một số thuốc như procainamide, hydralazine, isoniazide)

Kháng thể kháng nhân hiện diện thuộc kháng thể anti histon H2A

và anti H2B của lớp IgG gặp trong lupus do D penicillamid,

procainamid, quinidin. Trong lupus do hydralazin kháng thể antiH3 và

H4 đơn thuần không gắn với DNA

Mặt khác không bao giờ có anti-DNA chuổi kép hay anti- Sm

trong lupus do thuốc tuy nhiên anti DNA chuổi kép lớp IgM có thể có

và bổ thể thường không giảm

Một số thuốc đã được nhắc đến do khả năng khởi động tự tiêu tế

bào và giải phóng kháng nguyên nhân. Giả thuyết cấp nhận nhất là

khả năng thuốc làm thay đổi cân bằng Th1/Th2 theo chiều hướng hoạt

hoá Th2 và Th2 kích thích tế bào lympho B tự phản ứng với các kháng

nguyên giải phóng từ hiện tượng tự tiêu tế bào. Giả thuyết này được

chứng minh thêm khi điều trị các anti cytokin có hiệu quả ở bệnh

nhân LBĐ. Ngoài ra, các kháng thể ức chế đáp ứng Th1 như kháng thể

45



anti -TNF gây ra hội chứng lupus khoảng 10% bệnh nhân. Ngược lại

tiê m IFN-α kích thích Th1 dễ tạo thuận cho bệnh Hashimoto, bệnh

tự miễn mà vai trò Th1 chiếm chủ yếu.

Không chỉ có thuốc mới gây bệnh tự miễn mà một số tác nhân vật

lý như tia cực tím cũng có thể dẫn đến phản ứng tự miễn. Hiện tượng

này gắn với sự tự tiêu tế bào của tế bào bì do tia cực tím dẫn đến sự

bộc lộ kháng nguyên nhân và đáp ứng tự miễn đặc trưng của bệnh

lupus.

46



X. TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Miễn dịch học cơ sở, Đỗ Ngọc Liên, NXB Đại Học Quốc Gia Hà

Nội

2. Nguyễn Ngọc Lanh, Văn Đình Hoa (2003). Miễn dịch học. Trường đạihọc Y Hà Nội, Nhà xuất bản Y học.

3. Trần Thị Minh Diễm (2005) “ Nghiên cứu kháng thể antids-DNA và anti- ENA trong chẩn đoán huyết thanh học bệnh lupus ban đỏ và bệnh xơ cứng bì” Tạp chí Y học Thực hành Số năm

4. Phạm Đăng Khoa, T Suyoshi, Sugiyama, Takashi yokochi (2003). Tínhđa hình thái của IL-2 promoteur và thụ thể TNF-II ở bệnh nhân lupút banđỏ, Tạp chí Y học quân sự: 323-326

5. Corporaal S, Bijl M, Kallenberg CG (2002). Familial occurrence of autoimmune diseases and autoantibodies in a caucasian population of

patients with systemic lupus erythematosus. Clin-Rheumatol. 2002 May,21(2): 108-113

6. Costa O, Monier JC. (1986) Antihistone antibodies detected by micro

ELISA and immunoblotting in mice with lupus like syndrome. Clin. Exp.Immunol, 40: 276-282.

7. Bevra Hannahs Hahn. Systemic lupus erythematosus. Harrison’s principles of Internal Medicine. McGraw-Hill; vol 2.

8. Immunology and Cell Biology (2009)

9. http:// www.medicinenet.com/

10. http://www.nlm.nih.gov/ 11. http://www.nature.com/

--------------End--------------

47



48

Download - BỆNH LUPUS

Top Related