Transcript
Page 1: Aat hemoderivados mayo2014

Dra. Esther RodríguezDra. Esther RodríguezServicio de Neumología Servicio de Neumología

Hospital Universitari Vall dHospital Universitari Vall d’’HebronHebron

XVI I Curso de Introducción a la Farmacoterapia con

HemoderivadosBarcelona, 6 de Mayo 2014

DÉFICIT DE α-1-ANTITRIPSINAAplicación terapéutica

Page 2: Aat hemoderivados mayo2014

Caso clínicoHombre de 44 años, fumador de 10 cig/día (13 años)Trabaja en empresa de artes gráficas (no vapores-humos)Sin antecedentes de interés.

Motivo de consulta : disnea progresiva

Page 3: Aat hemoderivados mayo2014

Medición de la función pulmonarEspirometría : Grave obstrucción al flujo aéreo

Page 4: Aat hemoderivados mayo2014

NORMAL

Page 5: Aat hemoderivados mayo2014

Determinación de niveles de AAT

Niveles de AAT 17 ( normales=120-200 mg/dl)

Hombre joven, poco fumador con disnea, gran obstrucción y enfisema por TAC

Page 6: Aat hemoderivados mayo2014

¿ qué tiene ?

Page 7: Aat hemoderivados mayo2014

Enfisema por déficit de

α-1-antitripsina

Page 8: Aat hemoderivados mayo2014
Page 9: Aat hemoderivados mayo2014

¿Culpable?

Page 10: Aat hemoderivados mayo2014

ALTERACION SINTESIS DE AAT

Page 11: Aat hemoderivados mayo2014

¿Que funciones tiene ?

Page 12: Aat hemoderivados mayo2014

• Síntesis en el hepatocito

• Tiene capacidad antioxidante y antiapoptótica

• Inhibidor de proteasas (Pi) más

abundante (120-220 mg/dL): Inhibe a la

tripsina y otras serinproteasas de los PMN .

• Diana específica: elastasa

Alfa-1-Antitripsina

Page 13: Aat hemoderivados mayo2014

• Síntesis en los neutrófilo

• Degrada las fibras de Elastina

• Inactivada por AAT

Elastasa

Page 14: Aat hemoderivados mayo2014

Equilibrio elastasas/antielastasas

E

AAT

ALP

Normal

E

AATALP

Dèficit AAT

Page 15: Aat hemoderivados mayo2014

EPOC, ¿una enfermedad inflamatoria?DPT. BIOLOGIA CEL·LULAR·UBSERVEI DE PNEUMOLOGIA·HVH

E

AATALP

Dèficit AAT

Page 16: Aat hemoderivados mayo2014

¿Que gen codifica la AAT?

Page 17: Aat hemoderivados mayo2014

LIVERLIVER

LungLung

BloodBloodPancreasPancreas

ColonColon

Gen AAT (Serpin-A1)

TRANSMISIÓN :autosómica codominante, mediante 2 alelos que se expresan de forma independiente en los hijos al 50%.El déficit severo del alelo “Z” esta producido por una mutación de Glu a Lys en posición 342.

Page 18: Aat hemoderivados mayo2014

• Se han identificado unas 100 variantesSe han identificado unas 100 variantes• PiM: alelo normal (90% sujetos normales) PiM: alelo normal (90% sujetos normales) • Los alelos deficientes más frecuentes son:Los alelos deficientes más frecuentes son:

Pi*S: expresa aproximadamente 55-65% de AATPi*S: expresa aproximadamente 55-65% de AAT Pi*Z: expresa aproximadamente 10-20% de AATPi*Z: expresa aproximadamente 10-20% de AAT Codifican proteínas anormales que polimerizan y son Codifican proteínas anormales que polimerizan y son

retenidas dentro del hepatocito (80-90% AAT-Z y 40-50% retenidas dentro del hepatocito (80-90% AAT-Z y 40-50% de AAT-S): riesgo de hepatopatíade AAT-S): riesgo de hepatopatía

Variantes alélicas de la AAT

0

60

40

20

MM MS SS MZ SZ ZZ Null

53 52 4842

23

3.47

0

Serum level of AAT in Mol

Genetic PI TypeRisk of lung disease “normal” low low low moderate high high

50

30

1020 18 20

15 10

Page 19: Aat hemoderivados mayo2014

M

S

MM MS

Page 20: Aat hemoderivados mayo2014

¿Cómo se transmite?

Page 21: Aat hemoderivados mayo2014

MZ ZZTX HEPÁTICO

MZ MZ

MZ?? ZZENFISEMA

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

Page 22: Aat hemoderivados mayo2014

¿Que problemas origina?

Page 23: Aat hemoderivados mayo2014

Colèstasis infantilCirrosis infanto-juvenilCirrosis adultos

Hepatocarcinoma adultos

Enfisema Paniculitis Vasculitis

Page 24: Aat hemoderivados mayo2014

¿Cómo se diagnostica?

Page 25: Aat hemoderivados mayo2014

• Sospecha clínica Función respiratoria (FEV1, VR, Difusión)

TAC torácico y bioquímica

• AAT en suero (nefelometría)

• Fenotipo (isoelectroenfoque)

• Genotipo (estudio ADN)

• Estudio consanguíneos

Diagnóstico de Déficit AAT

Page 26: Aat hemoderivados mayo2014

1) CUANTIFICACIÓN AAT : <130 mg/dL

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DEL DÉFICIT AAT: ALGORITMO EN MUESTRAS DE PLASMA

DIAGNÓSTICO DÉFICIT GENÉTICO DE AAT

MM,MS, MZ, SZ, SS, ZZ, o patrón conocido (P)

2) FENOTIPO AAT (isoelectroenfoque)

• SI: Fenotipo no se corresponde con la cuantificación (Ej: variantes M con dosificación baja)•SI: Concentración AAT indosificable (Ej: alelo nulo) •SI: Patrón isoelectroforético de migración no identificado

3) GENOTIPO DE AAT:SECUENCIACIÓN II-V

369

Pro369LeuMheerlen

Page 27: Aat hemoderivados mayo2014

¿Quienes serían candidatos a determinar niveles de AAT?

Page 28: Aat hemoderivados mayo2014

1. EPOC 2. Familiares consanguíneos de enfermos con déficit

conocido de AAT

3. Hepatopatía de causa desconocida

4. Paniculitis o vasculitis de causa desconocida

Candidatos determinar niveles de AAT

Normativa SEPAR, 2006

Page 29: Aat hemoderivados mayo2014

¿Por qué es importante el diagnóstico?

Page 30: Aat hemoderivados mayo2014

Población Inicio clínica Descenso

FEV1

Fumadores AAT 40 años 320 ml/año

No fumadores AAT 53 años 90 ml/año

Población normal --- 30 ml/año

Tabaco/pérdida de FEV1/DAAT

Seersholm et al 1995

Page 31: Aat hemoderivados mayo2014

Tabaco y mortalidad en DAAT

Seersholm et al. Thorax 1994

Page 32: Aat hemoderivados mayo2014

• Modificación estilo de vida (tabaco, etc.)

• Consejo genético

• Mejor pronóstico funcional y vital

• Posibilidad de iniciar a tiempo tratamientos actuales y futuros

• Estudios familiares

Importancia del diagnóstico

Page 33: Aat hemoderivados mayo2014

¿Cual es la situación actual en el DAAT?

Page 34: Aat hemoderivados mayo2014

• Individuos ZZ sin enfermedad• ZZ enfermos sin diagnóstico

< 10% diagnosticadosRetraso diagnóstico: 7-10

años

La OMS y Sociedades Científicas La OMS y Sociedades Científicas (ATS/ERS, SEPAR) recomiendan (ATS/ERS, SEPAR) recomiendan

determinar AAT una vez en la vida a determinar AAT una vez en la vida a cualquier paciente con EPOCcualquier paciente con EPOC

Butlletin of the WHO 1997; 75: 397-415. ATS/ERS Guidelines AJRCCM 2003; 168: 818-900 Normativa SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42(12): 645-659

Page 35: Aat hemoderivados mayo2014

MS MZ SS SZ ZZ

POBLACIÓN TOTAL ESPAÑA: 40.217.413

Número calculado de fenotipos deficientes

7.358.263 (6.696.222-8.072.328)

1.222.041 (972.767-1.539.805)

436.023 (369.057-514.244)

144.827 (107.227-195.038)

12.026 (7.788-18.493)

ESTIMACIÓN de fenotipos PI deficientes en España

Page 36: Aat hemoderivados mayo2014
Page 37: Aat hemoderivados mayo2014

1-1010-2020-30>30

Registro Español: valores absolutos

0

7548 18 41

9

9

7 49

43

3 8

212

8

23

1

ZZ = 462 pac

12.026 (7.788-18.493)

Page 38: Aat hemoderivados mayo2014

Stockley RA, et al. Eur Respir J 2007;29:582-586.

Page 39: Aat hemoderivados mayo2014

Tratamiento aumentativo con AAT

Page 40: Aat hemoderivados mayo2014

1986 1987 1991

Page 41: Aat hemoderivados mayo2014

E

AATALP

Dèficit AAT

Page 42: Aat hemoderivados mayo2014

1. Pacientes con enfisema con PFR compatibles (FEV1 < 60%)

2. Mayores de 18 años

3. Fenotipos PiZZ u otros Pi deficientes

4. No fumadores o exfumadores de 6 meses

5. Que aceptan tratamiento en Hospitales de Día

Criterios tratamiento aumentativo

Page 43: Aat hemoderivados mayo2014

• AAT procedente de plasma de donante para infusión IV

• Vida media de 4,4 días

• Administrar en 3 horas de la reconstitución

• Dosis: 60mg/kg/7días• Objetivo : nivel de alfa1-antitripsina en suero de > 80 mg/dl,

que se corresponde con una concentración 1,3 μM en el pulmón.

Tratamiento

Page 44: Aat hemoderivados mayo2014
Page 45: Aat hemoderivados mayo2014
Page 46: Aat hemoderivados mayo2014

¿Cómo se evalúa la eficacia del tratamiento?

Page 47: Aat hemoderivados mayo2014

Hubbard et al. JAMA 1988;260:1259-1264

Efecto de la infusión mensual de AAT sobre la concentración sérica de AAT

Page 48: Aat hemoderivados mayo2014

Hubbard et al. JAMA 1988

Correlación entre concentración sérica de AAT y actividad antielastasa

Page 49: Aat hemoderivados mayo2014

Esputo inducido(n=12)

ControlControl Día 2Día 2 Día 23Día 23

AATAAT 0,13 0,57* 0,92*

CIECIE 8,77 17,13* 23,82*

MPOMPO 0,69 0,36 0,37

IL-8IL-8 12,02 9,09 6,47

LTB4LTB4 13,46 5,80* 8,62*

ElastasaElastasa 1,28 1,03* 0,58*

Efecto sobre la inflamación bronquial

Stockley et al. AJRCCM 2002 : EVIDENCIA B

Page 50: Aat hemoderivados mayo2014

Lieberman. Chest 2000. Estudio observacional.

Eficacia clínica:infecciones respiratorias

Page 51: Aat hemoderivados mayo2014

020406080

100120140160180

Global <30% 30-65% >65%

TratamientoNo tratamiento

FEV1 (ml/año)

Seersholm et al. Eur Respir J 1997

*

*p<0,05

Eficacia clínica tratamiento AAT ev:Caída anual del FEV1

EVIDENCIA C

Page 52: Aat hemoderivados mayo2014

monthsmonths

mor

talit

y

Evidencia CEvidencia C

Estudio observacional de cohortes, no aleatorizado1.129 pacientes del Registro Americano (NHLBI), seguidos 3.5-7 años. *Menor mortalidad en sujetos tratados con Prolastin® con FEV1=35-49% (p= 0.001) AATD Registry. AJRCCM 1998AATD Registry. AJRCCM 1998

**

Eficacia clínica tratamiento AAT ev:Mortalidad acumulada

Page 53: Aat hemoderivados mayo2014

EXACTLE

EXAcerbations and

CT scans as

Lung function

Endpoints

Objective: Assess the utility of CT scans in measuring progression of emphysema and the safety and potential efficacy of PROLASTIN®

Data on file, Talecris Biotherapeutics.

Dirksen A,. Exploring the role of CT densitometry: a randomised study of augmentation therapy in alpha-1 antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2009

Page 54: Aat hemoderivados mayo2014

CT scanperformed during the

screening period*

Randomization

Placebo (2% albumin), n=35 (mITT)

IV PROLASTIN® ~60 mg/kg body weight, n=36 (mITT)

Screening Baseline Month3012 24

CT scan CT scan(optional)

CT scan

Weekly infusion of study treatment

EXACTLE: Study Design

Three centers: Copenhagen (Denmark), Birmingham (UK), and Malmö (Sweden).

1 3 6

*Duration of screening period ≤30 days.

CT scan(optional)

Data on file, Talecris Biotherapeutics.

Page 55: Aat hemoderivados mayo2014

Progression of Emphysema in PROLASTINProgression of Emphysema in PROLASTIN®®-- and and PlaceboPlacebo--Treated Patients Over Study Course (Method Treated Patients Over Study Course (Method

1, 1, mITTmITT))

0

–1

–2

–3

–4

–5

–60 6 12 18 24 30

Cha

nge

in P

D15

Fro

m B

asel

ine

(g/L

)C

hang

e in

PD

15 F

rom

Bas

elin

e (g

/L)

Time From Time From RandomizationRandomization (months)(months)

PROLASTINPROLASTIN®®

PlaceboPlacebo

Estimated treatment difference in mean slopesEstimated treatment difference in mean slopes(annual change in lung density) = 0.857 ((annual change in lung density) = 0.857 (PP=0.068)=0.068)

Data on file, Talecris Biotherapeutics.

p=0.049p=0.049

Cambios Cambios en el en el PD15PD15

Evidencia BEvidencia B

Page 56: Aat hemoderivados mayo2014

Cochrane review

Gotzsche & Johansen. 2010; issue 7

Page 57: Aat hemoderivados mayo2014

Cochrane review

Gotzsche & Johansen. 2010; issue 7

Page 58: Aat hemoderivados mayo2014

Stockley et al. Respir Res 2010; 11: 136

Page 59: Aat hemoderivados mayo2014

Stockley et al. Respir Res 2010; 11: 136

Tratamiento aumentativo AAT ev

Page 60: Aat hemoderivados mayo2014

Relación coste/efectividad :– Varios análisis de coste-efectividad han evaluado el coste

por año de vida ganado, y las estimaciones han variado dependiendo de diferencias metodológicas en el análisis• Gildea TR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1387-1392.• Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880.

Controversias del tratamiento con AAT ev

Aunque el coste-efectividad estimado para el tratamiento sustitutivo supera los valores aceptados para que una intervención en salud sea coste-eficiente, en ausencia de estudios aleatorizados definitivos, el tratamiento sustitutivo es clínicamente eficaz y por lo tanto se recomienda por ser el único tratamiento específico disponible para el DAAT ya que no existe ninguna alternativa con menor coste económico.Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880..

Page 61: Aat hemoderivados mayo2014
Page 62: Aat hemoderivados mayo2014

Registro Español Déficit AAT Datos (1993-2005)

Nº: 462Varones 45%Ex Fumadores 54%ZZ 406SZ 31Otros 25Trat. Aumentativo 30% ( 138 pac)Trasplantes pulmonares 3,6%Muertes 10%

Int J COPD 2007;2:393-398.

Page 63: Aat hemoderivados mayo2014

ADULT LUNG TRANSPLANTATION: Indications for Bilateral/Double Lung Transplants (Transplants: January 1995 - June 2007)

24%

14%

18%

8%

28%

6% 2%

Alpha-1 COPD CF IPF PPH Re-Tx Other*

ISHLT 2008

*Other includes:

Sarcoidosis: 3.0%

Bronchiectasis: 4.8%

Congenital Heart Disease: 1.3%

LAM: 1.2%

OB (non-ReTx): 1.1%

Miscellaneous: 6.6%

J Heart Lung Transplant 2008;27: 937-983

Page 64: Aat hemoderivados mayo2014

¿ Futuro…?

Page 65: Aat hemoderivados mayo2014
Page 66: Aat hemoderivados mayo2014

Top Related