11
Dra. Q.F Georgina Sánchez PMagíster en Ciencias Farmacéuticas
Cátedra de Quimica Farmacéutica IIFacultad de Farmacia Universidad de Valparaíso
NO5A
22
DEFINICIÓN:
Fármacos que se utilizan para tratar los síntomas de la esquizofrenia , psicosis aguda y crónica y fase maníaca de la depresión maníaco depresiva.
ESQUIZOFRENIA
Afecta a 1% de la población mundial Afecta tanto a hombres como a mujeres:
a menor edad a los hombres (antes de los 30 años): 90% Solo afecta al 20-30% de las mujeres antes de esa edad.
33
TEORIAS ESQUIZOFRENIA
TEORÍA HEREDITARIA: anormalidad en el cromosomas 5 (trisomía)
TEORÍA DEL DESBALANCE QUÍMICO.- mas aceptadaExceso funcional de dopamina en el cerebro de pacientes esquizofrénicos. Hallazgos: Anfetamina y L-dopa = agonistas dopaminérgicos síntomas psicóticos. Bloqueo dopaminérgico disminuye los síntomas esquizofrénicos.
TEORÍA DEL ESTRESS.- (1969 y 1970) se postuló que los eventos de la vida diaria actúan como “gatillantes” de episodios esquizofrénicos. Teoría no aceptada: escasa relación entre estrés y esquizofrenia.
44
TEORIAS ESQUIZOFRENIA
TEORÍA VIRAL.- Pacientes esquizofrénicos han sufrido mayores complicaciones infecciosas peri y prenatales que los pacientes normales. Se ha encontrado ademas en pacientes esquizofrénicos elevados niveles de anticuerpos al citomegolovirus
TEORÍA INTERACCIONAL.- Desde 1980 se postula que es multifactorial: mutación genética en combinación con condiciones ambientales conduce a una conducta anormal.
55
TIPOS DE EZQUIZOFRENIA
CATOTONICA: Desórdenes psico-motores marcados, con disminución de la reactividad frente al medio ambiente.
DESORGANIZADAExiste incoherencia, poca asociación y desorden en la conducta. El paciente realiza muecas y manifiesta dolencia física y malestar general.
PARANOIDEAlucinaciones auditivas, paciente presenta diferentes estados de ánimo: ansiedad, violencia, enojo.
66
TIPOS DE EZQUIZOFRENIA
INDIFERENCIADAEl paciente presenta características de varios tipos de esquizofrenia: alucinaciones, incoherencia, desórdenes conductuales.
RESIDUALSe caracteriza por retiro social, apatía y desinterés por su aspecto físico.
77
CLASIFICACION ESTRUCTURAL DE NEUROLEPTICOS
D. FENOTIAZINICOS: Clorpromazina
D. BUTIROFENONAS Haloperidol, Droperidol
D. DIFENILMETANO: Hidroxicina
D. DIBENZODIAZEPINICOS: Clozapina
D. DIFENILBUTILPIPERIDINA:Pimozida, Fluspirileno,
Fenfluoridol
D. BENCISOXAZOL: Risperidona
D. ORTOPRAMIDAS: Sulpirida, Amilsuprida, tiaprida
D. TIOXANTENO: Tiotixeno, zuclopentixol
88
CLASIFICACION ESTRUCTURAL DE NEUROLEPTICOS
D. QUINOLINONA: Aripiprazol
D.DIBENZOTIAZEPINA: Quetiapina
D.TIENO BENZODIAZEPINA: Olanzapina
D. BENCISOTIOZOIL: Ziprasidona
D.INORGANICOS: Carbonato de Litio
99
CLASIFICACIÓN D. FENOTIAZINICOS
SEGÚN CADENA LATERAL EN POSICIÓN 10
Etilamino: PrometazinaPropilamino: ClorpromazinaAlquilpiperidil: Tioridazina, PipotiazinaPropilpiperazino: Flufenazina, Tietilperazina
R2N
S
R10
ANILLO FENOTIAZINICO
5
10 2
1010
MECANISMO DE ACCIÓNANTAGONISTAS DE DOPAMINA
OH
CH2
NH2
OH
OH
CH
NH2
OH
OH
OHOH
OH
NHCH3
OH
CH2
OH
COOH
OH
CH2
OMe
COOH
Dopamina
Beta-Hidroxilasa
N-Metil
Transferasa
MAO
COMT
Dopamina NorepinefrinaEpinefrina
DOPAC (Ác. 3,4-dihidroxifenil acético)
HVA (Ác. homovanillico)
TIROSINA
L-DOPA
1111
DERIVADOS FENOTIAZINICOS R2N
S
R10
ANILLO FENOTIAZINICO
5
10 2
ClN
S
CH2-CH2-CH2-N(CH3)2
5
10 2
CLORPROMAZINA
CADENA PROPILDIALQUILAMINO
Sustituyentes R2: potencia e incidencia de efectos laterales CF3 > Cl > H > SCH3
Cadena posición 10: 2 atomo de C > antihistaminico3 atomos de C acción antipsicotica y bloqueadora -adrenérgica
HN
S
CH2-CH2-N(CH3)2
5
10 2
PROMETAZINA
1212
DERIVADOS FENOTIAZINICOS
R2N
S
R10
ANILLO FENOTIAZINICO
5
10 2
S-CH3N
S
CH2 - CH2 -
NCH3
5
10 2
TIORIDAZINA
CADENA ALQUILPIPERIDIL
1313
DERIVADOS FENOTIAZINICOSR2N
S
R10
ANILLO FENOTIAZINICO
5
10 2
CADENA PROPIL-PIPERAZINA
CF3N
S
CH2 - CH2 - CH2 N N CH2-CH2-OH
5
10 2
FLUFENAZINA
S-C2H5N
S
CH2 - CH2 - CH2 N N CH3
5
10 2
TIETILPERAZINA
↑ ESCASO DE POTENCIA
Y TAMBIEN DE EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES
1414
FENOTIAZINASPROPIEDADES FISICAS
Compuestos con propiedades alcalinasGeneralmente se expenden a la forma de sales de varios ácidos:HCl acción rápida esteres: Decanoato > t½ enantato) terapia de mantención
Soluciones de derivados fenotiazínicos:Generalmente estables si se almacenan en lugares fríos y protegidos de la luz.
1515
FENOTIAZINASPROPIEDADES FISICAS
Son incompatibles con alcalis, agentes oxidantes y fierro.
No deben mezclarse con otro fármaco en una misma jeringa.
Una coloración rosada indica descomposición del fármaco y éste debe ser descartado.
Una coloración ligeramente amarilla no refleja una descomposición significativa.
1616
FENOTIAZINICOSEFECTOS FARMACOLOGICOS
INTERACCIÓN CON RECEPTORES DE DOPAMINA
Depresión del centro del vómito
Disminución de la agresividad
Alteración del centro termo-regulador
Alteración del tono muscular esquelético
1717
EFECTOS FARMACOLOGICOS
BLOQUEO RECEPTOR COLINÉRGICO: SEQUEDAD BUCAL
BLOQUEO -ADRENÉRGICO: SEDACIÓN
DISMINUCIÓN DEL UMBRAL CONVULSIVO
INHIBICIÓN DE LA DEHIDROGENASA ALCOHÓLICA:
↑ NIVELES PLASMÁTICOS DE ALCOHOL ETÍLICO
BLOQUEO HISTAMINERGHICO
FENOTIAZINICOS
1818
INDICACIONES TERAPEUTICAS
ANTISICÓTICO: Tratamiento de los síntomas (+) asociados a psicosis aguda y crónica, especialmente aquella caracterizada por excesiva actividad psicomotora (controlan alucinaciones) y autonómica.
Tratamiento de la fase maníaca de la psicosis maníaco-depresiva.
ANTIHISTAMINICOS
DERIVADOS FENOTIAZINICOS
1919
INDICACIONES TERAPEUTICAS
MEDICACIÓN PREQUIRÚRGICA reducen tensión y ansiedad, potencian al anestésico lo que permite reducir la dosis de éste, reducen la incidencia de vómitos post-quirúrgicos.
ANTIEMÉTICOS: Prevención y tratamiento de náuseas y vómitos inducidos por enfermedades (cáncer, uremia, síndrome de Menière) o drogas (mostazas nitrogenadas, antagonistas del ácido fólico, antibióticos de amplio espectro, anestésicos generales, digitálicos, estrógenos, morfina)
NO ANTAGONIZAN EMESIS O VOMITOS PROVOCADOS POR IRRITACIÓN GASTRICA
DERIVADOS FENOTIAZINICOS
2020
PROPIEDADES FARMACOCINETICAS FENOTIAZINICOS
Bien absorbidos después de la administración oral y parenteral.
Distribución amplia a la mayoría de los tejidos: Altas concentraciones sin metabolizar en cerebro
Metabolitos en pulmones, hígado, riñones y bazo.
Atraviesan BP y pueden también pasar a la leche materna.
Metabolismo hepático: rx de oxidación, hidroxilación, demetilación, formación de sulfóxidos, conjugación con el ácido glucurónico y alteraciones de la cadena lateral, etc. Algunos metabolitos son activos y contribuyen a la acción de la droga Excretados en la orina, bilis y heces (algunos de ellos pueden permanecer por largo tiempo en el organismo).
PROPIEDADES FARMACOCINETICAS FENOTIAZINICOS
Bien absorbidos después de la administración oral y parenteral.
Distribución amplia a la mayoría de los tejidos: Altas concentraciones sin metabolizar en cerebro
Metabolitos en pulmones, hígado, riñones y bazo.
Atraviesan BP y pueden también pasar a la leche materna.
Metabolismo hepático: rx de oxidación, hidroxilación, demetilación, formación de sulfóxidos, conjugación con el ácido glucurónico y alteraciones de la cadena lateral, etc. Algunos metabolitos son activos y contribuyen a la acción de la droga Excretados en la orina, bilis y heces (algunos de ellos pueden permanecer por largo tiempo en el organismo).
2121
EFECTOS LATERALESSNC
SÍNTOMAS EXTRAPIRAMIDALES:
Distonías, akinesia, parkinson, temblor, acatisia.Acatisia y distonías con mayor frecuencia en niños, con infección aguda o deshidratados. Derivados propilamino con mayor frecuencia ParkinsonDerivados piperazínicos : discinesia. Moderada somnolencia especialmente al inicio del tratamiento. Inquietud y ansiedad con los derivados piperazínicos (flufenazina, tietilperazina).
DERIVADOS FENOTIAZINICOS
2222
EFECTOS LATERALES
CUADROS CONVULSIVOS especialmente en pacientes con anormalidades electroencefalográficas.
HIPO O HIPERTERMIA: Posible hipotermia con antipiréticos.
SNAEFECTOS ANTICOLINÉRGICOS: congestión nasal, sequedad bucal, visión borrosa, dificultad para orinar, inhibición de la eyaculación, etc.
EFECTOS ADRENOLITICOS: sedación
CARDIOVASCULAR: hipotensión, taquicardia.
FENOTIAZINICOS
2323
REACCIONES ADVERSAS
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: agranulocitosis, Eosinofilia, trombocitopenia, anemia aplástica con pancitopenia, púrpura o granulocitopenia. Ictericia colestásica. Fotosensibilidad con derivados propil-amino ó alquilpiperidil; fiebre, asma, edema laringeo, reacciones anafilácticas, pigmentación de córnea y retina.
GASTRO-INTESTINAL: anorexia, constipación.
ENDOCRINOS: Amenorrea, retardo de la ovulación, galactorrea, disminución de la libido. Reducen los niveles de progesterona y estrógenos y la secreción de ADH.
OTROS: aumento del apetito, aumento de peso, hiperglicemia.
FENOTIAZINICOS
2424
CONTRAINDICACIONES Ancianos y debilitados, se deben administrar con
precaución, al igual que en caso de antecedentes de enfermedad hepática, arteriosclerosis, enfermedades cardiovasculares y epilepsia.
No administrar si se requiere destreza mental o física
Antecedentes de hipersensibilidad, embarazo, depresión de la médula ósea, glaucoma, hipertrofia prostática
INTERACCIONES
Potenciación con otros depresores del SNC, excepto anticonvulsivantes
Potenciación con anticolinérgicos, y antihipertensivos.
FENOTIAZINICOS
2525
BUTIROFENONAS
C -CH2-CH2-CH2-F
O
NOH
OHHALOPERIDOL
C -CH2-CH2-CH2-F
O NH
N
O
N
DROPERIDOL
Producen respuestas similares a las fenotiazinas:
Bloquean receptores α adrenérgicos efecto hipotensor
Antagonizan el efecto emético de la apomorfina
Producen efectos extrapiramidales
2626
ADMEHALOPERIDOL Bien absorbido vía oral. Cmax: después de 3 a 6 hrs. Cmax vía im: 10 a 45 minutos. Elevadas concentraciones a nivel hepático y bajas a nivel pulmonar, renal y cerebral. Pasa a la leche materna. Se metaboliza a nivel hepático y se excreta lentamente por vía renal y fecal.
DROPERIDOL Se administra por vía im, produciendo su efecto máximo entre 3 y 10 minutos y este puede persistir por 6 a 8 hrs.
BUTIROFENONAS
2727
USOSHALOPERIDOL: Estados de agitación asociados a psicosisHiperquinesia Para aumentar la capacidad física y mental en pacientes apáticos e indiferentes.
Agitación moderada: Vía oral = 500mcg a 1,5mg 2-3 v/d, dosis en forma gradual hasta obtener el efecto terapéutico.Agitación aguda: vía im = 3-5 mg, repetir si es necesario cada 30 a 60 minutos hasta controlar los síntomas, luego cambiar a vía oral y administrar la dosis de mantención que fue determinada.
BUTIROFENONAS
2828
USOS
DROPERIDOL Medicación pre-anestésica, para inducir y mantener la anestesia y por sus efectos ansiolíticos, sedantes y antieméticos.
Se usa asociado al fentanilo (ThalamonalR) en neurolepto-analgesia. El droperidol potencia la acción analgésica del fentanilo.
2.5-10mg 30 a 60 minutos antes de la anestesia general.
BUTIROFENONAS
2929
CH
N
N
CH2 CH2 O CH2OH
COOH Cetirizina
HIDROXICINA
D. DIFENILMETANODIFENILMETANORelacionada estructuralmente a la
meclizina, agente útil en el tratamiento de la cinetosis.
El clorhidrato se presenta como un polvo blanco soluble en agua.
Al igual que otros compuestos de estructura análoga exhibe propiedades:
Depresoras del SNC
Anticolinérgicas
Antieméticas
Anestésicas locales
Antihistamínicas.
3030
ADME
Bien absorbido desde el tracto gastrointestinalEfecto aparece entre 15 y 30’ vía oral. Genera un metabolito con actividad antihistamínica, la CETIRIZINA que se encuentra comercializado como antihistamínico.
USOS Y DOSIS:Sedante, antihistamínico, antiemético. Tiene poco valor como antisicótico si se utiliza solo. Dosis: 25-100mg 3 v/d.
D. DIFENILMETANODIFENILMETANO
3131
EFECTOS LATERALES
Poco frecuentes. somnolencia que desaparece al reducir la dosis, Sequedad bucal por sus propiedades anticolinérgica. Efecto teratogénico en ratas
INTERACCIONES Efecto aditivo central con otros depresores del SNC.
D. DIFENILMETANODIFENILMETANO
3232
Se clasifican de acuerdo a su propiedades farmacodinámicas
1. Antagonista de serotonina y dopamina (SDA): Tb antagonizan receptor receptor 1 adrenergico): alta afinidad por 5HT2A y D2 : RISPERIDONA, ZIPRASIDONA
2. Antipsicoticos con acción en múltiple receptores: (MARTA) Afinidad por receptores 5HT2A y D2 además histamina, 5HT1A , 5HT1c . CLOZAPINA, OLANZAPINA, QUETIAPINA
3. Drogas que bloquean receptores preferentemente D2 y D3 : AMILSUPRIDA, SULPIRIDA
4. Agonistas parciales de receptor de dopamina: ARIPIPRAZOL
3333
MECANISMOS DE ACCIÓN NEUROLEPTICOS
Bloqueo de R. dopaminérgicos mesocorticales acción antisicótica
Bloqueo de R. dopaminérgicos del neostratium asociados a efectos extrapiramidales
El bloqueo de R. dopaminérgicos tuberoinfundibular produce elevación de los niveles de prolactina Ginecomastía
3434
D. BENCISOXAZOL
RISPERIDONAN
NO F
N
N
CH2 - CH2
CH3
O
RISPERIDONA
Antipsicotico atípico
Potente antagonista de receptores de serotonina 5-HT2A
Moderado antagonista de receptores D2
Bajo antagonismo receptores muscarinicos= <efecto anticolinérgico
Antagonismo receptores adrenergicos: hipotensión
Antagonismo receptores histamina: sedación
3535
D. BENCISOXAZOL
RISPERIDONA
ADME
Activa por vía oral. Biodisponib: 67-81%
Concentración plasmática estable a las 24 hrs
Risperidona: alta unión a proteínas plasmáticas no así su metabolito 9 hidroxilado
Disminución de la sintomatología psicotica a las 2 semanas
Metabolismo hepático y generación de metabolito activo de mayor vida media
Vía de excreción principal: renal
3636
D. BENCISOXAZOL
RISPERIDONAN
NO F
N
N
CH2 - CH2
CH3
O
RISPERIDONA
N
NO F
N
N
CH2 - CH2
CH3
O
OH
9 HIDROXI-RISPERIDONA
9
Metabolito activo: t½= 12 hrs
t½= 3 hrs
3737
RISPERIDONA
EFECTOS LATERALES
HEMATOLÓGICO : Leucopenia que aparece después de 7 días de tratamiento.
CARDIOVASCULAR : Palpitaciones, bradi o taquicardia, hipotensión ortostática.
SISTEMA NERVIOSO CENTRALSomnolencia, sedación,cefaleas y nerviosismo. Fatiga, insomnio, agitación, mareos. Convulsiones. Síntomas extrapiramidales relacionados con la dosis
3838
RISPERIDONA
EFECTOS LATERALES
ENDOCRINO/METABOLICO
Aumento de los niveles de prolactina.
Síndrome neuroléptico maligno con fiebre, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y elevación de los niveles de creatinina fosfoquinasa (CPK). Si este se presenta, la droga se debe suspender y administrar dantroleno 3 a 10mg x Kg y bromocriptina 7.5 a 30 mg x día.
3939
RISPERIDONA
INDICACIONES TERAPEUTICAS
Tratamiento de los síntomas positivos (alucinaciones, agresividad) y negativos (pobreza de lenguaje, retiro social, emocional y afectivo (depresión)) de la esquizofrenia.
Alteraciones de la conducta en pacientes con retardo mental.
4040
ANILLO A interacción con receptores de dopamina.Los derivados que poseen sustituyentes en posición 8, exhiben además propiedades antimuscarínicas.
ANILLO C: Permite la interacción con receptores colinérgicos muscarínicos
D. DIBENZODIAZEPINICODIBENZODIAZEPINICO
N
N
H
1
4
5
6
8
10
11
DIBENZO[b,f][1,4] DIAZEPINA
A C
4141
Sustituyentes dadores o atractores de electrones (CH3 , Cl, Br) en 8, producen retención de las propiedades atípicas.
Si N5 se cambia por S Clotiazepina* y metiapina*.
Si N5 se cambia por O se origina la loxapina*.
* DISCONTINUADOS POR INDUCIR AGRANULOCITOSIS.
D. DIBENZODIAZEPINICODIBENZODIAZEPINICO
C
N
N
N
N
Cl
CH3
H
A
1
4
5
6
8
10
11
CLOZAPINA
Sustituyentes en posición 2 confieren potentes propiedades antidopaminérgicas
4242
Si el anillo A se reemplaza por un heterociclo de 5 átomos compuestos con propiedades semejantes a la clozapina.
Si A= TIOFENO TILOZEPINA, induce convulsiones. F-TIOFENO FLUMAZEPINA, compuesto
con propiedades ansiolíticas y tóxicas en humano
C
N
N
N
N
Cl
CH3
H
A
1
4
5
6
8
10
11
CLOZAPINA
D. DIBENZODIAZEPINICODIBENZODIAZEPINICO La remoción del grupo metilo terminal del anillo piperazínico en posición 11 o el reemplazo del anillo piperazínico por una cadena alquílica disminuye la actividad depresora.
4343
MECANISMO DE ACCIÓN
Antagonista de receptores serotoninérgicos Antagonista de receptores 1-adrenérgicosAntagonista de receptores muscarínicosAntagonista de receptores dopaminérgico Baja incidencia de efectos extrapiramidales atribuida a una acción selectiva sobre receptores dopaminérgicos mesolímbicos.
D. DIBENZODIAZEPINICODIBENZODIAZEPINICO
4444
ADME
Activa por vía oral, t½: 12 hrs. Metabolismo hepático extenso: metabolitos activos
Rx de desmetilación (t½: 19,2) N-oxidación del anillo piperazínico (t½:8,6hrs)
Los metabolitos se eliminan principalmente por vía renal.
D. DIBENZODIAZEPINICODIBENZODIAZEPINICO
La respuesta a el tratamiento se produce dentro de 2 a 4 semanas de iniciado el tratamiento.
CLOZAPINA
4545
EFECTOS LATERALES
HEMATOLOGICOSAgranulocitosis: fatal si no se detecta en forma precoz y se suspende el fármaco Monitoreo hematológico periódico. Eosinofilia, leucocitosis y neutropenia
CARDIOVASCULAR: Taquicardia e hipotensión
SISTEMA NERVIOSO CENTRALDesórdenes obsesivos compulsivos.Otros: debilidad, fatiga, cefaleas y vértigo DD > 150mgDelirio, alteraciones electroencefalográficas (descargas paroxísticas) y efectos extrapiramidales en forma raraSedación, la cual afecta a un 50% de los pacientes que la reciben.Convulsiones: disminuye el umbral convulsivo
D. DIBENZODIAZEPINICODIBENZODIAZEPINICOCLOZAPINA
4646
ENDOCRINO-METABOLICOHipertermia
SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO. Este se inicia después de 2 semanas de tratamiento.
AUMENTO DE PESO
GASTROINTESTINALSequedad bucal, náuseas y constipación. Sialorrea
OTROSEnuresis, priapismo, disminución de la líbido e impotencia
D. DIBENZODIAZEPINICODIBENZODIAZEPINICOCLOZAPINA
4747
MECANISMO DE ACCIÓN
Antagonista de receptores D2 dopaminergico
Escaso bloqueo de receptores -adrenérgicos pocos efectos laterales y además eficaz para tratar los síntomas negativos de la esquizofrenia
Pocos efectos anticolinérgicos.
D. DIFENILBUTILPIPERIDINADIFENILBUTILPIPERIDINA
N
NO
N
F
FPIMOZIDA
PIMOZIDA
4848
USOS Y DOSIS
Tratamiento de la esquizofrenia, especialmente síntoma negativos
(apatía, retiro social)
Tratamiento se inicia con 2-4 mg x día
Se aumenta dosis en 2 a 4 mg x semana hasta controlar síntomas o hasta una dosis máxima diaria de 20 mg diarios.
La dosis de mantención es de 2 a 12 mg x día.
PIMOZIDA
4949
N
N
S
N
N
CH3
H
CH3
OLANZAPINA
D. TIOFENOBENZODIAZEPINA: OLANZAPINA
D. BENCISOTIOZOIL: ZIPRASIDONA
N
N
NCl
O
H
S N
ZIPRASIDONA
5050
D. QUINOLINONA: ARIPIPRAZOL
N NCH2CH2CH2CH2O
ClCl
N O
H
ARIPIPRAZOL
N
NH
N
S
O OH
QUETIAPINA
D. DIBENZOTIAZEPINA
5151
S
NN
NCH2 - CH2 - O - CH2 - CH2OH
QUETIAPINA
S
NN
N
OH
CH2 - CH2 - O - CH2 - CH2OH
7 HIDROXI-QUETIAPINA
S
NN
NH
OH
7 HIDROXI- N-DEAQUIL-QUETIAPINA
5252
Hiperprolactinemia: risperidona y amilsuprida
Prolongación del intervalo QT: ziprasidona
Aumento de peso
EFECTOS LATERALES
