PowerPoint Presentation

Utilitatea markerilor moleculari in patologia uro-genitala

Conf. Dr. Cornelia AmalineiRolul IHC n diagnosticul tumorilor de tract urinardiscriminarea displaziei/carcinomului in situ de atipia urotelial reactiv stadializarea carcinoamelor urotelialediagnosticul unor forme particulare de carcinom de tract urinar diagnosticul diferenial al proliferrilor cu celule fuziforme de tract urinardiagnosticul diferenial dintre un carcinom urotelial invaziv, slab difereniat i interesarea secundar a vezicii printr-o tumor de vecintate sau situat la distanprecizarea naturii uroteliale a unei metastaze

(Dabbs, 2010)Implicarea markerilor IHC n discriminarea displaziei/carcinomului in situ de atipia urotelial reactiv

atipia urotelial reactiv i hiperplazia urotelial vs. displazie/carcinom in situ dg. # dificil, n special n context inflamator sau dup chimioterapia intravezicalneoplazia intraepitelial urotelial (displazia urotelial/carcinomul in situ)extinderea expresiei CK20 la toate straturile uroteliului (81% din cazuri)supraexpresia p53 (57% din cazuri) reducerea sau absena expresiei CD44 (McKenney i colab., 2001)extinderea compartimentului proliferativ Ki-67=7%-32% n atipia sever (Limas i colab., 1993)Implicarea markerilor IHC n stadializarea carcinoamelor vezicaleevaluarea invaziei laminei propria (pT1) implicarea IHC: minim

HE - celule izolate sau cuiburi neregulate +/- extensii digitiforme sau tentaculare de la baza papilelor; celule tumorale diferite, cu nuclei mai pleomorfi, citoplasm mai abundent i eozinofil (n special n focarele microinvazive) difereniere paradoxal (Lopez-Beltran i colab., 2007)

panCK sau CK7 identificarea celulelor izolate/grupurilor de celule infiltrative n corionul cu rspuns inflamator marcat, care poate masca interfaa epiteliu-strom i implicit celulele izolate/grupurile de celule tumorale invaziveImplicarea markerilor IHC n stadializarea carcinoamelor vezicaleIHC - afirmarea invaziei vasculare/limfatice - element de prognostic independent n tumorile vezicale invazive limitate la organ, care trebuie inclus n raportul patologic

anti CD31, CD34/factor VIII i D2-40 (vasele limfatice) - discriminarea invaziei limfo-vasculare reale de retraciile artefactuale din tumorile pT1 cu invazie superficial (Lopez-Beltran i Cheng, 2003)

IHC - utilitate limitat pentru dg. # dintre fibroblastele cu atipie n cadrul reaciei stromale indus de invazia tumoral i componenta sarcomatoid a unui carcinom urotelial sarcomatoid ntruct celulele fuziforme din cele dou leziuni au un profil IHC similar: (vim+, CK-/+)

Profilul IHC al uroteliului normalCam 5.2, CK7 reactivitate n toate straturile uroteliului CK20 expresie restricionat la stratul de celule umbreliformeexpresia HMWCK (34BE12), CK5/6, CK17, p63, CD44 - n celulele bazale Ki-67 restricionat la rare celule: 60% din cazuri), CD56+, panCK+ (pattern punctiform), TTF1-/+ (40%), CD117+, HER2+, p53+.

Carcinomul NE cu celule mari: IHC: markeri NE (CgA, Syn, CD56, NSE)+.

Carcinomul urotelial limfom/plasmocitom-like (plasmocitoid): IHC: panCK+, CK7+, Uro+, CK20+/-, S100-, HMB45-, MelanA-, SMA-, Des-, LCA-, CD138-/+. (Lopez-Beltran i colab., 2004; 2006; Pan i colab., Soriano i colab., Mai i colab cit. de Magi-Galluzzi i Falzarano, 2008; Magi-Galluzzi i Falzarano, 2008).

Implicarea metodelor IHC n diagnosticul unor forme particulare de carcinom de tract urinarProfilul IHC al principalelor variante de carcinom urotelialCarcinomul urotelial cu reacie stromal proeminentIHC: celulele stromale - vim+, CK- (sau focal+).

Carcinomul nedifereniat, bogat n osteoclaste: IHC: celulele mononucleare EMA+, Cam5.2+, CK7+, S100/actina/desmina-/+; celulele osteoclast-like CD68+, CD51+, CD54+, CK-.

Carcinomul cu celule gigante: IHC: CK+, EMA+, CK7+, p63+, vim+, HCG-/+(Lopez-Beltran i colab., 2007; Magi-Galluzzi i Falzarano, 2008).

Implicarea metodelor IHC n diagnosticul unor forme particulare de carcinom de tract urinarCarcinoame non-uroteliale ale tractului urinarCarcinomul scuamos pur.Carcinomul NE cu celule mici sau mari pur.Adenocarcinoame (adk.) primare de vezic urinar = tumori derivate din uroteliu, cu fenotip pur glandular; 0,5-2% din tumorile maligne ale vezicii urinare. adk. cu origine n structurile proprii ale vezicii urinareadk. cu origine n resturi de urac.Subtipuri microscopice de adk. de tract urinar:adk. de tip intestinal/colonic adk. NOS adk. cu celule n inel cu peceteadk. mucinos/coloid adk. cu celule clareadk. hepatoid forme mixte.

Implicarea metodelor IHC n diagnosticul unor forme particulare de carcinom de tract urinarProfilul IHC al adk. de vezic urinar

Implicarea metodelor IHC n diagnosticul unor forme particulare de carcinom de tract urinarCarcinoame non-uroteliale ale tractului urinarAdk. primare de vezica urinara:

- adk. uracale (+ chisturile uracale) sunt TM+ (Dabbs, 2010)

Implicarea metodelor IHC n diagnosticul unor forme particulare de tumori de tract urinar

Implicarea metodelor IHC n diagnosticul unor forme particulare de tumori de tract urinarProfilul IHC al leziunilor vezicale cu celule fuziforme

Implicarea IHC n diagnosticul diferenial dintre un carcinom urotelial invaziv i interesarea secundar a vezicii sau n precizarea naturii uroteliale a unei metastazecarcinomul urotelial exprim, n proporii importante, CK7 i CK20CK7+/CK20+ nalt sugestiv pentru originea urotelial a unei tumoriprofilul CK7+/CK20+ carcinoamele pancreatico-biliare carcinoame ovariene mucinoase adenocarcinoame broniolo-alveolare mucinoaseadenocarcinomul endocervical (Dabbs, 2010).Implicarea IHC n diagnosticul diferenial dintre un carcinom urotelial invaziv i interesarea secundar a vezicii sau n precizarea naturii uroteliale a unei metastazeexpresia CK7 - intens i difuzadenocarcinoame pancreatico-biliare, carcinoame ovariene, pulmonare, de gland mamar, glande salivare, endometriale, de vezic urinar, timice, carcinoame NE, varianta fibrolamelar a carcinomului hepatocelular, mezotelioameexpresie CK7 variabilcarcinoame gastrice i biliarefocal sau absent carcinoame prostatice, ampulare, colonice, carcinoamele hepatocelulare, cu celule renale clare, corticosuprarenaliene. (Chu i colab., Van Eyken i colab., Ramalinam i colab. cit. de Dabbs, 2010).

Implicarea IHC n diagnosticul diferenial dintre un carcinom urotelial invaziv i interesarea secundar a vezicii sau n precizarea naturii uroteliale a unei metastaze

Implicarea IHC n diagnosticul diferenial dintre un carcinom urotelial invaziv i interesarea secundar a vezicii sau n precizarea naturii uroteliale a unei metastaze

Implicarea IHC n diagnosticul diferenial dintre un carcinom urotelial invaziv i interesarea secundar a vezicii sau n precizarea naturii uroteliale a unei metastaze

Implicarea IHC n diagnosticul diferenial dintre un carcinom urotelial invaziv i interesarea secundar a vezicii sau n precizarea naturii uroteliale a unei metastaze

Implicarea IHC n diagnosticul diferenial dintre un carcinom urotelial invaziv i interesarea secundar a vezicii sau n precizarea naturii uroteliale a unei metastazecarcinom urotelial vezical vs. carcinom tranziional ovarian carcinomul urotelial vezicalWT1, CK7+/CK20+ (50%), p63+, TM+ (76%), i UroIII+ carcinomul tranziional ovarian: WT1+ (82%), CK7+, CA125+, CK20-/+, expresie focal pentru TM (18%) i UroIII (6%) i rar pentru CK13/p63+(Logani i colab., Soslow i colab., Liao i colab., Ordonez cit. de Dabbs, 2010).

Implicarea IHC n diagnosticul diferenial dintre un carcinom urotelial invaziv i interesarea secundar a vezicii sau n precizarea naturii uroteliale a unei metastazeCarcinomul micropapilar urotelial vs. alte tumori primare micropapilarepattern micropapilar carcinoame urotelialecarcinoame ovarienecarcinoame pancreaticecarcinoame de gland mamar carcinoame pulmonare mezotelioame(Burks i colab., Middleton i colab., Amin i colab., 2002 cit. de Samaratunga i Khoo, 2004; Lopez-Beltran, 2012)carcinoamele micropapilare vezicale: CK7+ (100%) - difuzCK20, EMA si CEAp - 100%, arii restrnse de tumor n toate cazurileHMWCK - 57%, numr redus de celule pozitive CA125 - 43% - numr redus de celule pozitive cu pattern predominant membranar (componenta de carcinom urotelial negativ)Implicarea IHC n diagnosticul diferenial dintre un carcinom urotelial invaziv i interesarea secundar a vezicii sau n precizarea naturii uroteliale a unei metastazeco-expresia CK7 i CK20 ntr-o leziune metastatic cu morfologie micropapilar este puternic sugestiv pentru originea urotelial a tumorii carcinoamele micropapilare de plmn, gland mamar - CK7+/CK20- (rare cazuri de carcinom micropapilar pulmonar CK7+/CK20+ (Amin i colab., Gown, Loy i colab., cit. de Samaratunga i Khoo, 2004)profilul CK7+/CK20-/CEA - n 92% din carcinoamele ovarieneHMWCK negativ n carcinoamele ovariene non-mucinoase (Dabbs, DeConstanzo i colab., cit. de Samaratunga i Khoo, 2004)panelul de atc.: Uro, CK20, TTF-1, ER i WT-1 sau/i PAX8 i mamaglobin are valoare discriminatorie pentru precizarea originii unei metastaze/extensii de carcinom micropapilar carcinoamele uroteliale micropapiare: Uro+ i CK20+; p63, HMWCK i TM - mai puin sensibili i specificicarcinoamele micropapilare pulmonare - TTF1+ 100%carcinoamele micropapilare mamare: ER+/mamaglobin+, PAX8/WT1-carcinoamele ovariene micropapilare: ER+, PAX8/WT-1+, mamaglobin- (Lotan i colab., 2009).

Metaplazia nefrogenica (adenomul nefrogenic):

Clinic: *in special barbati de varsta medie; 20%-copii si adolescenti; 8%-transplantati renal *majoritatea descoperite incidental; 30% vizibile macroscopic *de obicei dezvoltate in conditii de inflamatie cronica *poate da recurente, dar nu s-au raportat cazuri de transformare malignaLocalizari: 80% - vezica (trigon); 15% - uretra; 5% - pelvis si ureterCistoscopic: noduli galbui solitari polipoizi/papilari / mucoasa eritematoasa

HE: *proliferare circumscrisa de tubuli, chisturi, papile delicate celule: columnare, cubic-in tinta, turtite citoplasma clara/eozinofila, vacuole intracitoplasmatice (glicogen+) (aspect ,,signet ring) nuclei uniformi, fara mitoze tubuli: membrane bazale groase PAS+ secretii intraluminale PAS+ pot aparea intre fibre musculare netede ale muscularis mucosae (nu e semn de malignitate!) *uneori: inflamatie cronica *se pot asocia: metaplazia scuamoasa, cistita chistica, cistita glandulara *variante: *adenom nefrogenic atipic (minime atipii citologice; leziune benigna; nu necesita tratament) *adenom nefrogenic fibromixoid (stroma mixoida)IHC: *pozitiv: citokeratine (CK7, EMA), Vim, PAX2, AMACR *negativ: p53, Ki67

DD: *ADK cu celule clare: femei varstnice; pattern infiltrativ de crestere; atipii citologice; mitoze; IHC identic *Cc urotelial cu pattern tubulo-glandular: tubuli delimitati de mai multe straturi de celule atipice, fara membrane bazale groase; heterogenitate arhitecturala; pattern infiltrativ; atipii citologice;mitoze *ADK cu celule in inel cu pecete primitiv vezical/secundar: infiltrate tumorale in siruri celulare; atipii citologice; vacuole intracitoplasmatice pozitive pentru mucina, negative pentru glicogen 29EndocervicozaClinic: *femei in perioada reproductiva *semne si simptome: dureri suprapubiene, disurie, hematurie cu exacerbari *localizare: perete posterior si dom

HE: proliferare haotica, in intregul perete, dar centrata in musculara proprie, de glande de tip endocervical: *glande de dimensiuni si forme variabile, larg spatiate (nu inghesuite/spate in spate!) *un singur strat de celule columnare: -citoplasma abundenta, palida, mucicarmin+, PASD+ -nuclei bazali -intercalat: celule ciliate / celule cubice nespecifice / chiar glande de tip endometrial -fara atipii citologice semnificative -mitoze foarte rare *mucina extravazta: edem stromal, fibroza, infiltrat inflamatorADK se poate dezvolta intr-un mediu de endocervicoza (tranzitie de la glande displazice la cele franc maligne)

IHC: CA125+apical CKs+ EMA+ ER+ PR+

DD: *Cistita glandulara de tip intestinal *Resturi uracale *ADK primitiv / secundar30Noduli cu celule alungite postoperatori (PSCN)Clinic: *sechela rara postTURV/postTURP dezvoltata la cateva saptamani-luni (6-8 saptamani) de la interventia chirurgicala *semne si simptome: hematurie, disurie, obstructie urinara *pot infiltra si distruge peretele vezical ca o tumora maligna *leziune benigna *tratament conservvator

Cistoscopic: leziune submucosala moale/ferma, polipoda/nodulara, albicioasa

HE: *proliferare dens celulara de celule alungite (miofibroblaste) in fascicule laxe si stroma mixoida vascularizata, in pattern pseudoinfltrativ * celule: -citoplasma abundenta eozinofila -nuclei: ovalari/alungiti, 1-2 nucleoli mici, cromatina fina -mitoze tipice frecvente (> 25/10 HPF) *tipic: arii de edem, modificari mixoide, hemoragiiIHC: CKs- Vim- SMA+

DD: *Sarcoame:atipii citologice, mitoze atipice, necroze, densitate celulara; istoric *Sarcom Kaposi: CD31+ CD34+; istoric *Cc sarcomatoid (varianta mixoida)

Atentie! Granulomul postoperator: *Istoric de instrumentare chirurgicala *HE: granuloame cu necroza fibrinoida centrala31Tumora miofibroblastica inflamatorie (IMT)Clinic: *proliferare miofibroblastica reactiva (tipic diploida) la adulti tineri *semne si simptome: hematurie, obstructie urinara *patogeneza si potential evolutiv??? unii autori: neoplasm cu potential malign scazut care poate da recurente *tratament: excizie completa

Cistoscopic: mase pedunculate intraluminale / noduli intramurali, solitari, 2-5 cm

HE: doua pattern-uri histologice: a. fascicule laxe dezorganizate de celule alungite cu stroma mixoid-edematoasa si retea vasculara proeminenta b. arii dens celulare cu fascicuel de celule alungite variabil intretaiate si cantitati variabile de colagen intercelular *celule: alungite, stelate, poligonale -citoplasma eozinofila -nuclei: ovalari/alungiti, 1-2 nucleoli mici, cromatina fina (minim pleomorfism) -mitoze: pot fi > 4/10 HPF *infiltrat inflamator polimorf (eozinofile, limfocite, plasmocite) *doua aspecte asociate cu evolutia clinica agresiva: -invazia murala depasind musculara proprie -prezenta necrozeiIHC: CKs+/- EMA+ Vim+ Desmina+ MSA+ SMA+ Alk-1+

DD: *Sarcoame (Alk-1-) *Cc sarcomatoid (HMWCK+ CK5/6+ p63+ Alk-1- *PSCN: istoric clinic, Alk-1-32Localizare in uroteliul normalCelule uroteliale normale(B: bazale; I: intermediare; U: umbrela)CK7cyBIUCK20cyU CK5/6cyBIUCK903 (CK34E12)cyBp63nc>90% din celuleS100PUP3 (uroplakin III)mbUTM (trombomodulina)mb (IU), cy (U)IUCK8, 13, 14, 17, 18, 19cyBIU (8, 13, 18, 19); B (14, 17)CD44mbFocal numai in uroteliul normalSurvivinabcl-2cy, mb, ncbcl-6cy, ncUCEAcyEGFRcy, mbBIErbB2mbUp53ncKi67ncBMarkeri IHC uroteliali33CK7/CK20CK7: pozitiv in majoritatea cc urotelialeCK20: pozitiv in 15-97% din cc uroteliale CK7+ CK20+: in >50% din ADK primitive vezicaleCK7+ CK20+CK7+ CK20-CK7- CK20+CK7- CK20-Cc urotelialCc gastricCc pancreaticCc vezica biliara si DBEHADK mucinos bronhioloalveolarCc mucinos ovarianADK endocervicalCc scuamosCc neuroendocrinADK endometrialCc prostaticCc urotelialCc mamarCc pulmonarCc endometrialCc seros ovarianCc tiroidianCc glande salivareMezotelioameCc prostaticCc colorectalCc gastricCc MerkelCc pulmonar cu celule mari (,,non-small)Cc vezicule seminaleCc prostaticCc hepatocelularCc adrenocorticalCc renalCc neuroendocrin de grad scazutCc prostaticPanelul CK7/CK20: util pentru dg diferential al ,,CUP metastatic, dar trebuie imbogatit cu alti markeri specifici tisulari (TTF1, PSA etc)

CK20: *dg diferential uroteliu normal-atipii reactive-CUIS *predictor al recurentei in CPU-LGAmin MB. Histological variants of urothelial carcinoma: diagnostic, therapeutic and prognostic implications. Mod Pathol, 22, S96-S118, 2009;Netto GJ, Epstein JI. Immunohistology of the prostate, bladder, kidney and testis. In: Diagnostic immunohistochemistry.Theranostic and genomic applications. Edited by David J Dabbs, 3rd edition, Sunders/Elsevier, 593-661, 2010.34CKs cu greutate moleculara mare (HMWCKs)CK34E12 (CK 1, 5, 10 si 14)Marker foarte sensibil pentru diferentierea uroteliala: exprimat in > 90% (65-100%)din cc uroteliale *egaleaza sensibilitatea lui p63 si o depaseste pe cea a UP3 si TM *specificitate 100% si sensibilitate 83% pentru diferentierea uroteliala

Exprimat in numeroase tumori non-uroteliale: *cc pulmonare ,,non-small cells *mezotelioame

Dg diferential: *displazie uroteliala (imunocolorare in celule bazale) *CUIS (imunocolorare transmucosala) *cc prostatic (atentie la ariile de diferentiere scuamoase care apar in context postterapeutic; exprimat in ~ 8% din cc prostatice)

Expresia difuza in CPU-LG: predictor puternic al recurentei tumoraleNetto GJ, Epstein JI. Immunohistology of the prostate, bladder, kidney and testis. In: Diagnostic immunohistochemistry.Theranostic and genomic applications. Edited by David J Dabbs, 3rd edition, Sunders/Elsevier, 593-661, 2010.35p63Imunocolrarea nucleara: in > 90% din celulele uroteliale normale

Exprimat in 70-92% din cc uroteliale

Majoritatea cc uroteliale retin expresia nucleara (poate fi pierduta partial in cc uroteliale slab diferentiate)

Superior trombomodulinei (TM) ca marker de diferentiere uroteliala in tumori slab diferentiate

Specificitate mai inalta si sensibilitate mai scazuta pentru diferentierea uroteliala decat HMWCK

Alaturi de markeri specifici prostatici: dg diferential cc urotelial cc prostatic invaziv in vezica urinaraNetto GJ, Epstein JI. Immunohistology of the prostate, bladder, kidney and testis. In: Diagnostic immunohistochemistry.Theranostic and genomic applications. Edited by David J Dabbs, 3rd edition, Sunders/Elsevier, 593-661, 2010.36Uroplakine (UPs)Proteine transmembranare specifice celulelor urotelialePrezente in celule uroteliale superficiale diferentiate complet (se asteapta ca expresia lor sa scada in timpul tumorigenezei uroteliale)

Specificitate inalta pentru diferentierea uroteliala: Retin expresia UP3: *majoritatea cc uroteliale neinvazive *> 66% (57-60%) din cc uroteliale invazive si metastatice Pierderea expresiei UP3: asociere semnificativa cu un prognostic nefavorabil, inclusiv la pacienti cu boala avansata

Sensibilitate moderata ( 50% din celule uroteliale)Goebell PJ, Groshen SG, Schmitz-Drager BJ. p53 immunohistochemistry in bladder cancer a new approach to an old question. Urol Oncol, 28(4):377-388, 2010;Netto GJ, Epstein JI. Immunohistology of the prostate, bladder, kidney and testis. In: Diagnostic immunohistochemistry.Theranostic and genomic applications. Edited by David J Dabbs, 3rd edition, Sunders/Elsevier, 593-661, 2010.39CUP metastatic*Pentru excluderea originii uroteliale este necesar includerea in panel: CK7, CK20, HMWCK, p63, UP3, TM*Ex.: san: ER, PR, GCDFP-15, UP3, TM plasmocitom: CD138

Cc sarcomatoid vezical*Atentie la imunocolorarea pentru: AE1/AE3, CAM5.2, HMWCK, EMA, p63, CK7, CK20*Imunocolorarea pentru unul sau mai multi dintre acesti anticorpi sustin dg de carcinom sarcomatoid ( sarcom)

Cc cu celule mici vezical*Foarte rar in forma pura*Morfologie tipica (~ plaman)*Dg diferential cu limfoame si alte tumori cu celule mici albastre*Panel folosit: SYN, NSE, CD56, panCK (AE1/AE3, CAM5.2)

Netto GJ, Epstein JI. Immunohistology of the prostate, bladder, kidney and testis. In: Diagnostic immunohistochemistry.Theranostic and genomic applications. Edited by David J Dabbs, 3rd edition, Sunders/Elsevier, 593-661, 2010.40CK20 p53 CD44 CK5/6 Ki67In cazuri borderline de novoAtipii uroteliale reaciveCUISCK20+ celule in umbrela(nu intotdeuna)+ in intreaga grosime p53-/ slab + focal+ intens si difuz in intreaga grosime(numai in aceasta situatie sugereaza CUIS)CD44+ difuz sau focal in toate straturile uroteliale-(variabilitate de imunocolorare in functie de clona)CK5/6(in studiu)+ intens si difuz - / focal+ (restrans numai in stratul bazal urotelial)Ki67Crescut Crescut IHC: numai in cazuri borderline de novo (NU DE RUTINA!) si numai in conjunctie cu H&EBrimo F, Epstein JI. Selecte common diagnostic problems in urologic pathology. Perspectives from a large consult service in genitourinary pathology.Arch Pathol Lab Med, 136:360-371, 2012IHC???41Cuiburi von BrunnPapilom urotelial inversatCPU cu pattern inversat de crestereCK20-+/-UP3++/-CEA+p53--/+ (~10%)+/-Ki67--/+ (~)+/-Hammerich KH, Ayala GE, Wheeler TM: Application of immunohistochemistry to the genitourinary system (prostate, urinary bladder, testis and kidney). Arch Pathol Lab MED, 132(3):432-440, 2008;Bostwick DG, Cheng L. Urologic surgical pathology. 2nd edition, Philadelphia, PA:Elsevier, 2008;Wilkerson M. Urinary bladder In: Handbook of practical immunohistochemistry. Edited by Fan Lin, Jeffrey Prichard, Springer, 321-333, 2011.42Cuiburi von BrunnCc urotelial in cuiburi (,,nested)CK7+CK20+CK903+p63+p53Rare celule-/+Ki67Rare celule-/+ (~15%)p21+ (difuz sau focal)p27-/++ (numai componenta superficiala a tumorii)bcl-2+-/+EGFR-Hammerich KH, Ayala GE, Wheeler TM: Application of immunohistochemistry to the genitourinary system (prostate, urinary bladder, testis and kidney). Arch Pathol Lab MED, 132(3):432-440, 2008;Bostwick DG, Cheng L. Urologic surgical pathology. 2nd edition, Philadelphia, PA:Elsevier, 2008;Wilkerson M. Urinary bladder In: Handbook of practical immunohistochemistry. Edited by Fan Lin, Jeffrey Prichard, Springer, 321-333, 2011.43Cc urotelial in cuiburiCarcinoid Paragangliom Melanom panCK++--CK7+-/+--CK20+---CEA --p53pozitivitate focala pentru p27poate fi focal pozitivVim-+/-+CG-++-SYN-++-NSE+S100-+ celule sustentaculare+Ki67-/+ rarTumori cu morfologie in cuiburi care afecteaza vezica urinaraAmin MB. Histological variants of urothelial carcinoma: diagnostic, therapeutic and prognostic implications. Mod Pathol, 22, S96-S118, 2009.44Leziuni glandulare primitive vezicaleMetaplazie glandulara urotelialaCistita glandularaResturi uracale

ADK primitiv vezicalADK uracalCc urotelial cu diferentiere glandularaCK7-/+ CK20+ CDX2+CK7+ CEA+ CG+ PSA+PSAP+CG+ PSA-/+

CK7+/- CK20+ CEA+ CA125+ CG+CK7-/+ CK20+ CDX2+ CEA+ CG-/+ NSE-/+ UP3- CA125- PSA-PSAP-CK7+ CK20+ CA125+/- PSA-Hammerich KH, Ayala GE, Wheeler TM: Application of immunohistochemistry to the genitourinary system (prostate, urinary bladder, testis and kidney). Arch Pathol Lab MED, 132(3):432-440, 2008;Bostwick DG, Cheng L. Urologic surgical pathology. 2nd edition, Philadelphia, PA:Elsevier, 2008;Netto GJ, Epstein JI. Immunohistology of the prostate, bladder, kidney and testis. In: Diagnostic immunohistochemistry.Theranostic and genomic applications. Edited by David J Dabbs, 3rd edition, Sunders/Elsevier, 593-661, 2010;Wilkerson M. Urinary bladder In: Handbook of practical immunohistochemistry. Edited by Fan Lin, Jeffrey Prichard, Springer, 321-333, 2011.45Cc urotelial+CK7, CK903, p63, TM, -catenin (mb si cy)+/-CEA, S100P-/+CK20, UP3, CA125, Vim -Villin, CDX2, PSA, PSAP, AMACR, PSMAADK primitiv vezical/urotelial+CEA, -catenin (mb si cy)+/-CK7, CK20, TM, PSAP, AMACR, CA125-/+Villin, CDX2-PSA, VimADK uracal+CK20, Villin, CDX2, CEA, -catenin (mb si cy)+/-CK903-/+CK7-UP3, PSA, PSAP, PSMA, CA125, VimCK7CK20CK903p63S100PUP3TMCEACDX2Vilin-cateninPSAPSAPPSMAPAPP504SCA125Vim46ADK colo-rectal+CK20, Villin, CDX2, AMACR, CEA, -catenin (nc, mb/cy)+/--/+CK7, CA125-PSA, VimADKP+PSA, PSAP, PSMA, AMACR, PAP+/--/+CK20, CK903, S100P, CEA-CK7, p63, TM, UP3, Villin, CDX2, CA125 VimADK vezicule seminale+CA125+/-CK7-/+CEA-CK20, UP3, PSA, PAPCK7CK20CK903p63S100PUP3TMCEACDX2Vilin-cateninPSAPSAPPSMAPAPP504SCA125Vim47TURV: ADK primitiv vezical vs ADK colorectal:Afectarea secundara a vezicii este mai frecventa decat ADK primitivH&E: Morfologie tumora mucoasa vezicala invecinata: metaplazie glandulara +/- displazie glandulara colonizarea secundara a mucoasei vezicale prin ADK colorectal G1 IHC: CK7, CK20, CDX2, -catenin, vilina Dg ADK primitiv vezical/urotelial:excluderea clinico-imagistica a afectarii secundare (invazie locala/metastaza) CDX2:Marker de diferentiere intestinalaImunocolorare nucleara in ~ 90% (72-100%) din ADK colorectaleRare ADK colorectale slab diferentiate sunt CDX2- (~CK7); pot fi cu MSIImunocolorare nucleara si in ADK: Pancreato-biliar Gastric Intestin subtire Pulmonar Ovarian (ADK mucinos si endometrioid) Vezical/urotelial (in special daca prezinta diferentiere intestinala)Vilina:Coloreaza marginea in perie a celulelor intestinaleFrecvent pozitiva (92-100%) din ADK colorectale:Difuz cy cu accentuare la nivelul marginii in perieImunocolorare cy si in alte ADK de tip intestinal: Pulmonar Vezical/urotelialWang HL, Lu DW, Yerian LM, et al. Immunohistochemical distinction between primary adenocarcinoma of the bladder and secondary colorectal adenocarcinoma. Am J Surg Pathol, [ABSTRACT], 2001;Rapsollini MR, Nesi G, Baroni G, et al. Immunohistochemistry in the differential diagnosis between primary and secondaryintestinal adenocarcinoma of the urinary bladder. ApplnImmunohistochem Mol Morphol, 13:358, 2005Dabbs DJ. Diagnostic immunohistochemistry. 3rd edition, Philadelphia, PA: Saunders Elsevier, 2010.48ADK primitiv vezicalADK colorectalCK7+ (65%)-CK20+ (53%)+ (94%)TM+ (59%)--catenina+ mb si cy (~100%)+ nc (81%)CK7 si TM:Imunocolorarea difuza cysustin originea urotelialaCDX2 si -catenina: Ar putea permite definitivdistinctia intre ADK vezicalsi ADK colorectalp63;Imunocolorarea nc extinsa sustine originea urotelialaAbsenta imunocolorarii nc trebuie interpretata ca non-contributorie(nu ca aspect care sustine originea colorectala)CK7 TM CDX2 -catenin p6349TURV/PBP: ADK primitiv vezical vs ADKP:HE: cc urotelial slab diferentiat: pleomorfism nuclear pattern de crestere: in cuiburi ADKP slab diferentiat de novo sau cunoscut si tratat (terapie hormonala/iradiere): nuclei mari, variabilitate redusa a formelor si dimensiunilor, nucleoli proeminenti pattern de crestere: cribriform si cordonalIHC: panel CK7/CK20: utilitate limitata markeri specifici prostatici: PSA si PSAP: sensibilitate scazuta in ADKP slab diferentiat PSMA, PPSA (proPSA), PSMA, P501S (prosteina), NKX3.1 markeri uroteliali: HMWCK, p63, UP3, TMADK primitiv vezicalADKPPSMA+ difuz cy in 21% din cazuri; rareori + si mb+ mb; rareori + si cyP501S (prosteina)+ difuz cy+ granular perinuclearFavorizeaza ADK primitiv vezical: absenta imunocolorarii membranare pentru PSMA si absenta imunocolorarii granulare perinucleare pentru P501S~10% din ADK primitive vezicale (tip enteric, tip mucinos) pot exprima PSMA si P501S:50HMWCK, p63, P501S, PSMA, pPSA, NKX3.1Cc urotelialADKPCK7+-/+CK20+/--CK5/6+/--CK903+/--CK17+/--p63+-S100P+-UP3+/--TM+-p53-/+rarPSA-+PSAP-+PSMA-/+difuz cy+mbP501S (prosteina)-/+difuz cy+granular perincP504S (AMACR)-/++51ADKP metastatic poate pierde expresia PSA sau P501S (70% din cazuri sunt pozitive+/-(>50% din cazuri sunt pozitive)-/+(