I-13

TRANSFUZIONA TERAPIJA I PROTOKOLI MASIVNE TRANSFUZIJE U TRAUMI

Nada Popović, Dragica Vučelić Činjenica da je uzrok jednog od deset smrtnih ishoda traumatska povreda govori o velikom uticaju traume na čitavo društvo. Zbog iskrvavljenja umre 30–40% povređenih, od kojih 50% izgubi život u prva 24 sata. I u rukama najboljeg trauma tima pacijenti sa teškom traumom imaju visoku smrtnost u prvim satima nakon povređivanja, jer nastaje nekontrolisano koagulopatsko krvarenje i razvoj teškog hemoragijskog šoka. Povređeni sa teškom traumom i krvarenjem zahtevaju brz transport do trauma centra u kom se mora izvršiti brza procena težine povrede, deficita krvnog volumena, brzine kojom pacijent gubi krv i kardiopulmonalne rezerve. Hirurško zbrinjavanje i zaustavljanje krvarenja uz hemodinamsku potporu koju pruža anesteziolog kod pacijenata sa traumom i masivnim krvarenjem nekada je veoma složeno, a kliničari često moraju u kratkom vremenskom periodu doneti pravu odluku o terapijskim postupcima. Prioriteti kod tih pacijenata su postizanje kontrole krvarenja i uspostavljanje hemodinamske stabilnosti uz zadovoljavajuću isporuku kiseonika tkivima, što nekada nije lak zadatak. Ćelijski model hemostaze Za anesteziologa je važno da poznaje procese koagulacije i hemostaze, jer on ordinira transfuzionu terapiju preoperativno (ako je potrebno), intraoperativno tokom hirurškog zbrinjavanja krvarenja i postoperativno. Takođe, ako nastane koagulopatsko krvarenje anesteziolog je taj koji mora preduzeti sve terapijske mere sa ciljem da problem reši. Kod svih sisara koagulacija obuhvata dve komponente: ćelijsku (trombociti) i proteinsku (faktori koagulacije – uglavnom enzimi serin proteaze koji cirkulišu u inaktivnom obliku). Pre više od 40 godina predstavljen je kaskadni model koagulacije krvi koji je kasnije proširen kako bi obuhvatio unutrašnji i spoljašnji (tissue factor – TF) koagulacioni put. Međutim, tokom narednih godina uočene su važne veze između ta dva puta, kao i činjenica da nedostatak faktora XII ne dovodi do hemoragijskog oboljenja, što je ukazalo na značaj spoljašnjeg puta koagulacije. Do 1990. godine postalo je jasno da tkivni faktor (spoljašnji put) ima primarni značaj u uspostavljanju normalne hemostaze i doveden je u pitanje značaj

unutrašnjeg puta u in vivo hemostazi. Louson (Lawson) i saradnici su opisali model koagulacije iniciran tkivnim faktorom, kada u fazi inicijacije (spora faza) početna enzimska aktivost dovodi do nakupljanja visoko efikasnih enzimskih kompleksa, posle koje nastaje faza propagacije tokom koje dolazi do eksponencijalnog porasta u produkciji trombina. Taj model ističe značaj specifičnih ćelijskih receptora za proteine koagulacije. Zbog toga ćelije sa sličnim sadržajem fosfatidilserina (phosphatidylserin) mogu imati veoma različite uloge u hemostazi, u zavisnosti od komplementarnih receptora na površini. Novi ćelijski model obuhvata tri faze koje se preklapaju i opisuju događaje na različitim površinama ćelije: inicijacija, amplifikacija i propagacija što je prikazano na slici 13–1. Faza incijacije – tkivni faktor je primarni fiziološki inicijator koagulacije koji se nalazi u subendotelu krvnih sudova kao i tkivima koja pod normalnim okolnostima nisu u direktnom kontaktu sa krvlju. On je 263-amino acidni lipoprotein koji ima oblik izduženog valjka i koji je svojim kratkim repom povezan sa ćelijskom membranom. U traumi, na mestu povrede krv dolazi u kontakt sa ćelijama koje su bogate tkivnim faktorom (fibroblasti). Faza inicijacije počinje kada se zimogen (proenzim) faktor VII veže za tkivni faktor (njegova ekspresija postoji na različitim ćelijama) i postane aktivirani faktor VII (VIIa). Formirani enzimski aktivni kompleks TF-VIIa aktivira faktor X-Xa koji deluje na protrombin (II) i pretvara ga u trombin (IIa). Tako se stvara mala količina trombina i počinje proces koagulacije. Kompleks TF-VIIa aktivira i faktor IX-IXa. Faza amplifikacije – na mestu oštećenja krvnog suda, trombociti se vezuju za endotel i postaju delimično aktivni, a mala količina trombina koja se proizvede tokom inicijacije u potpunosti aktivira trombocite. To dovodi do pojačavanja adhezije trombocita, oslobađanja faktora V iz trombocitnih alfa granula i podstiče prokoagulatnu konfiguraciju ćelijskih membranskih fosfolipida i receptora. Na aktivnoj površini trombocita, trombin nastao u fazi inicijacije aktivira faktor V-Va, VIII-VIIIa i XI-XIa, koji zatim aktiviraju faktor IX u IXa. Zbog toga se proces koagulacije premešta na aktivnu površinu trombocita gde se nakupljaju kompenente tenaza kompleksa (VIIIa/IXa/ Ca++/fosfolipidi) koje su potrebne za aktivaciju faktora X u Xa. Ti faktori će dalje omogućiti formiranje protrombinaza kompleksa (Xa/Va), a nakon toga na aktivnoj površini trombocita, dolazi do velike produkcije trombina. Iako zbog lokalnog dejstva TFPI (TF pathway inhibitor) dolazi do brze inaktivacije kompleksa TF-VIIa-Xa, postoji dovoljna aktivnost tog kompleksa za aktiviaciju F VIII i IX čime otpočinje kaskadni proces. Faza propagacije – kompleks TF-VIIa, koji se stvara na ćelijama kod kojih postoji ekspresija tkivnog faktora, aktivira malu količinu faktora IX u IXa, koji difunduje na površinu aktivnog trombocita. Taj aktivirani faktor IX, zajedno sa aktiviranim faktorom IX od strane faktora XIa na trombocitu, vezuje se za površinu trombocita i kombinuje sa aktiviranim faktorom VIII, formirajući na taj način tenaza-kompleks. Tenaza kompleks aktivira faktor X u Xa, koji sa aktiviranim faktorom V forimira protrombinaza-kompleks. Formiranje tih kompleksa omogućava veoma efikasnu konverziju velikih količina protrombina u trombin. Naglo oslobođeni trombin dovodi do nakupljanja još većeg broja trombocita, konvertuje fibrinogen (I) u fibrin (Ia) odnosno fibrinske monomere koji se polimerizuju, grupišu i formiraju fibrinske trake. Fibrin aktivira faktor XIII-XIIIa koji dovodi do ukrštanja fibrinskih traka i formiranja fibrinskog skeleta koji obezbeđuje stabilnost krvnog ugruška. Slika 13–1. Faze ćelijskog modela koagulacije

TFPI

fibroblast

VII

TF VII TF VIIa

TF TF VIIaVIIa

IX

IXaIXa

X

Xa aktivirani trombocit

II

IIaIIa

V

VaVaVIII

XI

VIIIaVIIIa

XIaXIa

trombocit

VaVa

VIIIaVIIIa

XIaXIa

VaVa

X

XaXaII

IIaIIa

Ca++tenaza kompleks

protrombinaza kompleks

fibrinogenfibrinske trake

fibrinski skelet

XIIIXIIIaXIIIa

PL

TFPI – tissue factor pathway inhibitor; TF – tissue factor; PL – phospholipid

Masivno krvarenje i koagulopatija u traumi Pacijent sa traumom može imati povredu jednog organa, ali su česte udružene, multisistemske povrede koje su skoro uvek praćene masivnim krvarenjem. Nekada to krvarenje nije posledica hirurškog krvarenja, već posttraumatske stečene koagulopatije koja može biti uzrok smrtnog ishoda. Postoji nekoliko definicija masivnog krvarenja:

- gubitak ukupnog volumena krvi za 24 sata - gubitak 50% volumena za 3 sata - gubitak krvi brzinom većom od 150 ml/min - gubitak krvi brzinom većom od 1,5 ml/kg/min (duže od 20 min)

Kod traume, masivno krvarenje može nastati zbog povrede organa u grudnom košu, trbušnoj duplji, maloj karlici i retroperitoneumu, velikih krvnih sudova i ortopedskih povreda ili kao posledica udruženih povreda. Količina izgubljene krvi kod nekih povreda data je u tabeli 13–1. Tabela 13–1. Količina izgubljene krvi

350 – 650 mlprelom potkolenice

800 – 1 200 mlprelom butne kosti

1 500 – 2 000 mlprelom karlice

2 000 – 5 000 mlhemoperitoneum

do 3 000 mlunilateralni hemotoraks

350 – 650 mlprelom potkolenice

800 – 1 200 mlprelom butne kosti

1 500 – 2 000 mlprelom karlice

2 000 – 5 000 mlhemoperitoneum

do 3 000 mlunilateralni hemotoraks

Akutni gubitak krvi dovodi do aktivacije kompenzatornih mehanizama u cilju održanja cirkulatornog volumena i da bi se obezbedila što bolja tkivna perfuzija vitalnih organa (mozak, srce, bubrezi). Kompenzatorna redistribucija protoka krvi ka vitalnim organima može da ih zaštiti, čak i u situaciji kada opada celokupna perfuzija i dostava kiseonika. Kada nema krvarenja uglavnom se perfunduje samo jedna trećina kapilara, ali kod krvarenja povećanje kapilarnog protoka povećava ekstrakciju kiseonika. Srce nema veliku rezervu ekstrakcije kiseonika i anemiju kompenzuje povećanjem koronarnog protoka. Rani znaci neadekvatne cirkulacije su umerena tahikardija i hipotenzija, kiseonična ekstrakcija veća od 50% i pritisak kiseonika u mešanoj venskoj krvi (mixed venous oxygen pressure – PvO2 ) manji od 32 mmHg. U fiziološkim uslovima (normalne vrednosti hemoglobina u krvi, hemodinamska stabilnost) dostava kiseonika prevazilazi njegovu potrošnju tri do četiri puta i samo 2% kiseonika je rastvoreno u krvi. „Kritični hemoglobin” je definisan kao prag ispod koga telesna potrošnja kiseonika postaje zavisna od dostave kiseonika. Sa nadoknadom volumena i primenom visoke inspiratorne koncentracije kiseonika, rastvoren kiseonik postaje klinički značajan. Vrlo je važno proceniti kada treba korigovati anemiju i da li će korigovanje anemije davanjem uskladištenih eritrocita poboljšati utilizaciju kiseonika. Transfuzija eritrocita će poboljšati utilizaciju kiseonika, samo ako se postigne „kritična” vrednost hemoglobina. Treba naglasiti da starije jedinice eritrocita imaju niže nivoe 2,3 difosfoglicerata (2,3 diphosfoglicerat – 2,3 DPG), pa je njihova sposobnost da otpuste transportovani kiseonik u periferna tkiva kompromitovana (potrebno je vreme da se povrate normalne vrednosti 2,3 DPG). Takođe, stariji eritrociti gube sposobnost menjanja oblika i na taj način se pogoršava kapilarni protok. Na sve navedeno treba misliti jer ima klinički značaj. Gubitak krvi do 20% povređeni može da toleriše, ali samo ukoliko nema anemiju ili srčanu slabost pre povrede. Ako je akutni gubitak krvi veći od 30% potrebna je primena transfuzije eritrocita zbog oksiformnog kapaciteta krvi. Posle teške traume, masivno krvarenje je često kombinacija hirurškog i koagulopatskog krvarenja i inicijalno dovodi do gubitka eritrocita, faktora koagulacije i trombocita. Veliki gubitak krvi iscrpljuje kapacitet koagulacionog sistema, što vodi razvoju koagulopatije, čak i kod onih pacijenata čija je hemostaza bila u normalnom opsegu pre povrede. Koagulopatija, koja nastaje kao komplikacija teških povreda i masivnog krvarenja, jeste komplikovan, multicelularan i multifaktorijalan poremećaj koji se razvija brzo posle povrede i prisutna je kod 25–36% povređenih i pre prijema u bolnicu. Faktori koji doprinose razvoju traumom uzrokovane koagulopatije su složeni i međusobno povezani. Uzroci koagulopatije prikazani su u tabeli 13–2. Tabela 13–2. Uzroci koagulopatije

diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK)

antikoagulacioni lekovi

hipokalcijemija

masivna transfuzija

metabolička acidoza

hipotermija

hiperfibrinoliza

snažna aktivacija puta tkivnog faktora (spoljašnji put koagulacije)

narušena funkcija trombocita

dilucija faktora koagulacije i trombocita

potrošnja faktora koagulacije i trombocita

diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK)

antikoagulacioni lekovi

hipokalcijemija

masivna transfuzija

metabolička acidoza

hipotermija

hiperfibrinoliza

snažna aktivacija puta tkivnog faktora (spoljašnji put koagulacije)

narušena funkcija trombocita

dilucija faktora koagulacije i trombocita

potrošnja faktora koagulacije i trombocita

Trauma izaziva oštećenje krvnog suda, pa izlaganje subendotela bogatog tromboplastinom (tkivni faktor) cirkulišućoj krvi indukuje aktivaciju koagulacije, koja može započeti potrošnu koagulopatiju. Prekomerna potrošnja faktora koagulacije i trombocita, aktivacija fibrinolize i povećanje aktivacionih markera koagulacionog procesa (trombin-antitrombin kompleksi, D-dimer, razgradni produkti fibrinogena: fibrinopeptid A i B, protrombin fragmenti 1 i 2) imitiraju sliku diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK). Međutim, te promene ne reprezentuju DIK, jer se intravaskularna koagulacija i stvaranje trombina ne dešavaju, već nastaje potrošnja faktora koagulacije koja uzrokuje mikrovaskularno krvarenje u ranoj fazi traumatskog oštećenja. Kod hiperkoagulabilnih pacijenata, preostali prokoagulantni potencijal se redukuje dilucijom u toku nadoknade tečnostima zbog održavanja hemodinamske stabilnosti. Osim toga, i pre započinjanja terapije tečnostima postoji hemodilucija koja je posledica mobilizacije tkivnih tečnosti u pokušaju održavanja cirkulatornog volumena nakon povrede, a dalje se komplikuje primenom velikih volumena acelularnih rastvora, kao i krvnih produkata. Traumatsko oštećenje tkiva, takođe, dovodi do oslobađanja tkivnog aktivatora plazminogena (tissue plasminogen activator – t-PA) iz endotelnih ćelija, ali i inhibitora aktivatora plazminogena 1 (plasminogen activator inhibitor – PAI-1). U prvim časovima nakon traume, oslobađanje t-PA znatno veće, što može imati za posledicu sistemsku hiperfibrinolizu. Hiperfibrinoliza, posredovana plazminom, uzrokuje poremećaj polimerizacije fibrina, gubitak fibrinogena, destrukciju faktora koagulacije i inhibitora, kao i poremećaj funkcije trombocita. Plazmin može aktivirati aktivatore plazminogena i metaloproteinaze matriksa koje su uključene u destrukciju tkiva i apoptozu. Hiperfibrinoliza može biti glavni uzrok nekontrolisanog krvarenja kod pacijenata sa teškim povredama i hemodilucijom. U kontekstu hemodilucije, fibrinski ugrušak je mnogo osetljiviji na t-PA indukovanu hiperfibrinolizu. Antifibrinolizna funkcija se ne oporavlja u potpunosti nakon terapije visokim dozama fibrinogena. Nekoliko mehanizama doprinosi profibrinoliznom stanju. Prvo, povišenoj aktivnosti t-PA ne antagonizira u dovoljnoj meri PAI-1 zbog sniženog nivoa istog u hemodiluciji. Drugo, fibrin je mnogo osetljiviji na fibrinolizu zbog sniženih nivoa faktora XIII, 2 antiplazmina i trombinom aktiviranog inhibitora fibrinolize (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor – TAFI). Zbog činjenice da trombinom aktiviran faktor XIIIa vrši ukršteno povezivanje niti fibrina sa 2 antiplazminom i TAFI, snižene koncentracije tih faktora mogu dovesti do lokalnog povećanja nivoa i aktivnosti plazmina. Osim toga, trombocitopenija doprinosi egzacerbaciji fibrinolizne aktivnosti, jer trombociti u svojoj citoplazmi sadrže faktor XIII i PAI-1.

Uz hiperfibrinolizu, uzrok nekontrolisanog krvarenja može biti i poremećaj finalnog puta koagulacione kaskade, čak i kod pacijenata sa prethodno povećanom aktivacijom koagulacionog sistema (povišeni protrombin fragmenti 1 i 2, kao i D-dimer). Uprkos povećanoj koagulacionoj aktivaciji, pojava nekontrolisanog krvarenja kod tih pacijenata (što izgleda paradoksalno) ukazuje na mogući problem na nivou ukrštenog povezivanja fibrinskih niti u poslednjim fazama koagulacione kaskade, koje vrši faktor XIII koga aktivira trombin. Relativni nedostatak faktora XIII može biti prethodno postojeća promena, ali i stečeni poremećaj uzrokovan traumom, odnosno hirurškom intervencijom i masivnom hemoragijom. Rano dijagnostikovanje hiperfibrinolize brzim i pouzdanim testovima je od ključnog značaja za adekvatno inicijalno zbrinjavanje krvarenja kod pacijenata sa traumom. Primena antifibrinolitika sa/bez istovremene primene fibrinogena (krioprecipitat, prečišćeni koncentrat fibrinogena) je terapija izbora. Prilikom zbrinjavanja profuznog krvarenja potrebno je razmotriti i ranu primenu faktora XIII u cilju smanjenja verovatnoće redukcije čvrstine ugruška, a time i gubitka krvi. Na pogoršanje koagulopatije utiču i hipotermija, acidoza, hipokalcijemija, anemija, ali i prethodno postojeća oboljenja/stanja. Hipotermija doprinosi smanjenoj sintezi faktora koagulacije i poremećaju funkcije trombocita, ubrzava fibrinolizu, usporava aktivnost koagulacione kaskade, usporava enzimske procese i metabolizam laktata i citrata, povećavajući verovatnoću razvoja metaboličke acidoze (koja uz hipotermiju značajno doprinosi perzistiranju hemoragijskog sindroma), srčane aritmije i poremećaja tkivne perfuzije (videti poglavlje I–11). Sniženje telesne temperature za 1C smanjuje aktivnost faktora koagulacije za 10%. U sistemu hemostaze, najveću senzitivnost na sniženje temperature pokazuje vezivanje „Von Willebrand“ faktora za membranski trombocitni glikoprotein GPIb/IX/V. Acidoza koja je prediktor lošeg ishoda kod pacijenata sa traumom ima značajnu ulogu u razvoju koagulopatije. Ona izaziva poremećaj polimerizacije fibrina i smanjuje stabilnost krvnog ugruška. Upoređivanjem efekata hipotermije i acidoze na razvoj koagulopatije, metodom tromboelastografije utvrđeno je da su efekti sniženih vrednosti pH od 7,4 do 7,15 identični efektima snižene telesne temperature od 36C do 32C. Takođe, snižena koncentracija jonizovanog kalcijuma u plazmi pacijenata, uzrokovana citratom iz skladištenih krvnih produkata u situacijama masivne transfuzije, potencira hemoragijsku dijatezu. Slika 13–2. Faktori koji doprinose razvoju koagulopatije

teška trauma

krvarenje tkivna hipoksija

kristaloidi/koloidi dilucija faktora koagulacije i trombocita

hipotermija

acidoza

koagulopatija

masivna transfuzija

Primena svih intravenskih tečnosti, uključujući hemoprodukte, sa izuzetkom cele krvi, dovodi do produbljavanja hemodilucije kod pacijenta koji krvari. Kada se izvrši brza zamena jednog cirkulatornog volumena skladištenim hemoproduktima u cirkulatornom volumenu ostane 25–30% autologne krvi u mešavini sa transfundovanim hemoproduktima. Ukoliko su dva cirkulatorna volumena krvi izgubljena i nadoknađena, veoma mala količina (približno 10%) autologne krvi ostane u cirkulaciji. Nadoknada velikog gubitka krvi koncentrovanim eritrocitima i koloidnim plazmatskim substituentima, što je uobičajena klinička praksa, dovodi najpre do deficita fibrinogena, a kasnije i do drugih hemostatskih poremećaja. Deficit fibrinogena je proporcionalan stepenu hemodilucije. Kada se zameni jedan i po cirkulatorni volumen koncentracija fibrinogena dostiže kritičnu vrednost za nastanak krvarenja od 1g/l. Ukoliko je kod pacijenta inicijalna koncentracija fibrinogena niska, što je čest nalaz kod mladih zdravih osoba, kritična koncentracija fibrinogena nastaje mnogo ranije nego što se klinički očekuje. Ako se izgubi 50% cirkulatornog volumena, koncentracija fibrinogena može dostići vrednost od 1g/l, a da su svi ostali hemostatski faktori u okviru zadovoljavajućih vrednosti i ne zahtevaju terapiju zamrznutom svežom plazmom (kritični hemostatski nivoi protrombina, faktora koagulacije V, VII, VIII i trombocita nastaju u kasnoj fazi masivnog krvarenja). S obzirom na to da fibrinogen ima centralnu ulogu u hemostatskom sistemu, pravovremena kontrola statusa fibrinogena (koncentracije i funkcionalne sposobnosti) i adekvatna supstitucija su veoma značajni. Primena koncentrata fibrinogena u uslovima hipofibrinogenemije/disfibrinogenemije predstavlja razumnu i ključnu terapijsku meru. Za povećanje plazmatskog nivoa fibrinogena za 1g/l kod osobe telesne mase od 70 kg potrebno je primeniti bolus od 3g koncentrata fibrinogena, što je ekvivalentno dozi od 900 ml zamrznute sveže plazme. Kao što je već objašnjeno, kompleks VIIa/TF na mestu povrede aktivira faktor X, koji podstiče konverziju protrombina u trombin, a takođe, faktor VIIa aktivira faktor IX, sa kojim aktivira faktor X i tako se stvara veća količina trombina. Ta „eksplozija trombina” zavisi u velikoj meri od odgovarajućeg nivoa fibrinogena. Među acelularnim rastvorima, klinički relevantne nepovoljne efekte na hemostazni sistem uglavnom ispoljavaju koloidni rastvori primenjeni u velikim volumenima u sitacijama masivnih krvarenja. Primena velikih volumena koloidnih rastvora, osim dilucije faktora hemostaznog sistema, ima i specifične efekte na koagulacioni sistem, a to su: poremećaj adhezije i agregacije trombocita, smanjenje nivoa faktora VIII i „Von Willebrand“ faktora, smanjenje koncentracije fibrinogena, poremećaj polimerizacije fibrina i smanjenje koncentracije fibronektina (koji se u prisustvu faktora XIII inkorporira u fibrinsku mrežu povećavajući

veličinu i gustinu fibrinskih niti). Rezultat tih efekata je smanjena čvrstoća i stabilnost fibrinskih ugrušaka. Važno je shvatiti da se nakon inicijalne nadoknade kristaloidnim i/ili koloidnim rastvorima, perfuzija tkiva može relativno dobro održavati, dok koagulopatija može da se nastavi, ali u suptilnoj formi svog kliničkog manifestovanja. Konzumiranje i zloupotreba alkoholnih pića su česti kod pacijenata sa traumom. Kod više od 30% povređenih vozača primljenih u trauma centre detektuju se povišeni nivoi alkohola u krvi. Efekti povišenog nivoa etanola u krvi na sistem hemostaze ogledaju se u: poremećajima primarne hemostaze usled inhibicije kolagenom indukovane adhezije i agregacije trombocita, poremećaju konverzije fibrinogena u niti fibrina i u poremećaju fibrinoliznog sistema. Efekti etanola na fibrinolizni sistem se manifestuju inhibicijom fibrinolize inicijalno, a u kasnijim fazama stimulacijom transkripcije profibrinoliznih gena (gen t-PA) i inhibicijom antifibrinoliznih gena (gen PAI-1). TRANSFUZIONA TERAPIJA Očuvan proces koagulacije i transfuziona terapija često su od vitalnog značaja za pacijente sa teškom traumom i krvarenjem. Otkriće krvnih grupa ABO sistema Karla Landsteinera 1909. godine dalo je naučnu osnovu za primenu transfuzije krvi, koja ima za cilj: – nadoknadu izgubljenog volumena i održavanje volumena cirkulišuće krvi – poboljšanje kapaciteta vezivanja i transporta kiseonika u tkiva – održavanje homeostaze hemostaznih mehanizama (funkcija) Transfuziona terapija spašava živote na hiljade teško povređenih osoba svake godine, ali je još uvek ograničeno dostupna. Ona ima značajnu ulogu tokom zbrinjavanja povređenih i zahteva integraciju najnovijih informacija i saznanja. Međutim, povećana svest o potencijalnim komplikacijama nije smanjila potrošnju jedinica krvi. Za racionalan način upotrebe krvi i njenih produkata neophodno je i razumevanje patofiziologije hemoragijskog šoka (videti poglavlje I–9). Za adekvatno zbrinjavanje pacijenata sa povredama potrebno je: razmotriti sve faktore koji utiču na odluku o tome kada treba započeti sa transfuzionom terapijom, napraviti dobar izbor krvnih komponenti koje treba dati pacijentu, proceniti neposredne i odložene rizike i koristi. Količinu izgubljene krvi, kod teških povreda, često nije moguće adekvatno proceniti, kao ni potrebe za krvlju kod nestabilnog pacijenta koji ostaje hipotenzivan uprkos početnoj nadoknadi tečnostima. Takođe je nemoguće odrediti količinu spoljašnjeg gubitka krvi do prijema u trauma centar. U inicijalnom zbrinjavanju pacijenata sa povredama treba koristiti algoritam koji je prikazan na slici 13–3. Slika 13–3. Algoritam za primenu transfuzije

povređeni pacijent

inicijalna procena (ABC)odrediti krvnu grupu i

uraditi interakciju

pacijant hemodinamski stabilan

pacijent hemodinamski nestabilan

kristaloidi (2 litra) dijagnostika i prioriteti

odgovor DA pacijent krvariostaje stabilan sa

Hgb > 7 g odgovor NESF > 120/minKP < 90 mmHgpacijent krvari

ostaje stabilan saHgb > 7-8 g

odgovor prolazanpacijent krvari

TRANSFUZIJANE

TRANSFUZIJADA

TRANSFUZIJADA

TRANSFUZIJADA

TRANSFUZIJANE

Transfuziona terapija podrazumeva primenu cele krvi, eritrocita, zamrznute sveže plazme, krioprecipitata, trombocita i faktora koagulacije (tabela 13–3). Savremeni pogledi visoko razvijenih trauma sistema uključuju pitanja: – kako racionalizovati upotrebu krvi i krvnih produkata – kako integrisati nove modalitete kontrole hemoragije – kako tretirati i minimalizovati rizike od neželjenih efekata masivne transfuzije – kako prevazići problem sa nestašicom krvi Tabela 13–3. Krvne komponente i indikacije

ne koristiti mikroagregatne filtere

poboljšanje hemostazekrvarenje zbog trombocitopenije ili narušene funkcije trombocita

trombociti

često je potrebno dozu ponavljati

nadoknada fibrinogena, F VIII, F XIII

hipofibrinogenemija;nedostatak F XIII

krioprecipitat

krvna grupa treba da bude kompatibilna

nadoknada faktora koagulacije

deficit faktora koagulacijeZSP

krvna grupa mora biti kompatibilna

popravljanje tkivne oksigenacije

simptomatska anemija (tahikardija, hipotenzija)

eritrociti

krvna grupa mora biti identična; posle 24 h labilni faktori gube funkciju

obnavljanje krvnog volumena i popravljanje tkivne oksigenacije

veliki gubitak krvnog volumenapuna krv

Mere oprezaDejstvoGlavna indikacijaKomponente

ne koristiti mikroagregatne filtere

poboljšanje hemostazekrvarenje zbog trombocitopenije ili narušene funkcije trombocita

trombociti

često je potrebno dozu ponavljati

nadoknada fibrinogena, F VIII, F XIII

hipofibrinogenemija;nedostatak F XIII

krioprecipitat

krvna grupa treba da bude kompatibilna

nadoknada faktora koagulacije

deficit faktora koagulacijeZSP

krvna grupa mora biti kompatibilna

popravljanje tkivne oksigenacije

simptomatska anemija (tahikardija, hipotenzija)

eritrociti

krvna grupa mora biti identična; posle 24 h labilni faktori gube funkciju

obnavljanje krvnog volumena i popravljanje tkivne oksigenacije

veliki gubitak krvnog volumenapuna krv

Mere oprezaDejstvoGlavna indikacijaKomponente

Eritrociti Nadoknadom volumena infuzionim rastvorima popravlja se perfuzija tkiva, dok je primarni cilj transfuzije eritrocita poboljšanje isporuke kiseonika tkivima kod pacijenata sa teškom traumom, a sekundarno dolazi do povećanja intravaskularnog volumena. Na odluku o tome da li treba davati transfuzije eritrocita utiču težina hemoragijskog šoka, brzina krvarenja, aktuelni gubitak krvi i faktori rizika za komplikacije zbog neadekvatne oksigenacije (niska kardiopulmonalna rezerva i velika potrošnja kiseonika). Postoji preporuka za davanje transfuzije eritrocita ako je vrednost saturacije mešane venske krvi ispod 50 % ili pritisak kiseonika u mešanoj venskoj krvi manji od 32 mmHg. Ipak, u inicijalnom periodu odluku o primeni transfuzije eritrocita treba doneti na osnovu: 1. prisustva organske ishemije (promenjen mentalni status, ishemija miokarda, acidoza, nizak SvO2) 2. brzine krvarenja 3. obima krvarenja 4. statusa intravaskularnog volumena 5. kardiopulmonalne rezerve Takođe, kod pacijenata koji su u teškom hemoragijskom šoku (videti poglavlje I–9) neophodna je primena transfuzije eritrocita tokom inicijalne reanimacije. Kada se donese odluka o davanju transfuzije eritrocita na raspolaganju mogu biti koncentrovani eritrociti krvne grupe koju ima pacijent ili eritrociti neke druge grupe ABO sistema. U nedostatku krvi odgovarajuće krvne grupe povređenog mogu se primeniti eritrociti O-negativne grupe. Eritrociti O-negativne grupe skoro da nemaju antigene i mogu se dati u razumnim granicama bezbedno pacijentima sa bilo kojom krvnom grupom. Ali, samo 8% populacije ima O-negativnu krvnu grupu i njene rezerve su uglavnom vrlo male. Zbog toga se češće koriste dostupniji eritrociti O-pozitivne krvne grupe. Davanje eritrocita nulte krvne grupe muškarcima prihvatljivije je nego ženama koje su u reproduktivnom periodu. Ako se 50 do 75% volumena krvi zameni O krvnom grupom (oko 10 jedinica eritrocita kod odraslog pacijenta prosečne težine) i ako postoji indikacija da se nastavi sa transfuzijom eritrocita, treba davati eritrocite O grupe. Ukoliko se daju eritrociti A, B ili AB krvne grupe rizik od reakcije se povećava, jer pacijent može da primi dovoljno anti-A ili anti-B antitela što bi povećalo rizik od nastanka hemolize. Jedna jedinica koncentrovanih eritrocita treba da poveća hematokrit za približno 3% ili hemoglobin za 1g/dl kod odraslog pacijenta teškog 70 kg, koji ne krvari. Međutim, treba istaći da posle primene transfuzije eritrocita može izostati očekivano povećanje hemoglobina ako su dati eritrociti koji su duže skladišteni ili ako je koncentracija hemoglobina u transfundovanim eritrocitima niska.

Kod masivnog krvarenja i masivne transfuzije, optimalna vrednost hemoglobina i hematokrita (koncept minimalnog hematokrita za optimalnu hemostazu) za potporu hemostaze nije utvrđena, ali treba da je veća od vrednosti koja je potrebna za transport i oslobađanje kiseonika. Podaci ukazuju da je potreban relativno visok hematokrit (0,35) za potporu hemostaze kod masivno transfundovanih pacijenata koji krvare. Pokazano je da održavanje visokog hematokrita (> 0,34) skraćuje vreme krvarenja i redukuje ne-hirurško krvarenje, što smanjuje potrebu za transfuzijom trombocita i plazme. Zamenom jednog cirkulatornog volumena koncentrovanim eritrocitima uklanja se oko 70% faktora koagulacije, što generalno ne dovodi do hemoragijske dijateze. Na tom nivou, sa samo 30% preostalih faktora koagulacije, aktivisano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) i protrombinsko vreme (PT) su jedan i po put produženi u odnosu na normalne vrednosti. Taj nivo obezbeđuje dovoljnu funkcionalnu aktivnost faktora koagulacije. Hemostaza je kompromitovana kada nivo faktora koagulacije padne ispod 30%, a kada njihov nivo padne ispod 20% (zamena 85–95% cirkulatornog volumena), vrednosti aPTT i PT su značajno izmenjene u odnosu na normalne vrednosti i hemostaza se postiže teško. Efekat eritrocita u poboljšanju hemostatskih funkcija se često zanemaruje. Eritrociti moduliraju biohemijske i funkcionalne odgovore trombocita putem nekoliko proagregatornih mehanizama: sadrže adenozin difosfat koji aktivira trombocite; aktiviraju trombocitnu ciklooksigenazu i povećavaju stvaranje tromboksana A2; mogu direktno da povećaju stvaranje trombina izlaganjem prokoagulantnih fosfolipida. Drugi mehanizam kojim eritrociti moduliraju hemostazu je reološki efekat na marginaciju trombocita. U fiziološkim uslovima, protok eritrocita je maksimalan u centru krvnog suda čime se optimizuje interakcija trombocita sa endotelom i pospešuje hemostaza. Osim toga, eritrociti su efikasni čistači azotnog oksida, koji se oslobođa iz endotelnih ćelija, a on je potentan inhibitor trombocita i ima visok afinitet za hemoglobin. Zamrznuta sveža plazma Zamrznuta sveža plazma (ZSP) sadrži sve labilne i stabilne komponenete koagulacionog, fibrinolitičkog i sistema komplementa, proteine koji održavaju onkotski pritisak, ali i druge proteine koji imaju suprotne efekte. Transfuzijom ZSP se ne postiže kompenzacija hemostatskog disbalansa u koagulacionom sistemu, jer uz sve koagulacione faktore, ona sadrži i prirodne inhibitore. Primena ZSP je indikovana kod pacijenta sa koagulopatijom kod kojih postoji nedostatak više faktora koagulacije i masivno krvarenje, nedostatak jednog od faktora koagulacije (II,V,VII, IX, X, XI), nedostatak antitrombina III i kod pacijenata koji su predozirani antikoagulantnim lekovima. Koagulopatsko krvarenje češće je posledica trombocitopenije nego nedostatka faktora koagulacije kod pacijenata koji su primili masivnu transfuziju. Zato primena ZSP nije indikovana kod pacijenata koji nemaju potvrđen nedostatak faktora koagulacije. Kada je u kratkom vremenskom intervalu, masivnom transfuzijom nadoknađeno više od jednog volumena krvi, ZSP treba ordinirati. Dakle, transfuzija plazme može održati/produbiti već postojeći hemostatski disbalans u različitom opsegu. Glavni problem vezan za primenu zamrznute sveže plazme jeste niska koncentracija faktora koagulacije u poređenju sa specifičnim komponentama (pojedinačnim koncentratima faktora koagulacije). Nedostatak faktora koagulacije i potreba za njihovom nadoknadom kod pacijenata sa traumom može nastati zbog postojeće nepravilnosti u koagulacionom sistemu koja je postojala i pre traume ili zbog koagulopatije koja se razvila u periodu posle povrede. Preporučeno doziranje plazme od 10 do15 ml/kg povećava nivo fibrinogena za 0,4 g/l, dok 30 ml/kg povećava nivo fibrinogena za 1g/l. Jasno je da je primenom plazme izuzetno teško povećati koncentraciju fibrinogena, a izbeći cirkulatorno opterećenje pacijenta. U dozi od 10 do 15 ml/kg koncentracija faktora koagulacije podiže se do 30%. Kod adekvatno pripremljenog

preparata zamrznute sveže plazme gubitak labilnih činilaca koagulacije (faktor V i VIII) sveden je na minimum. Nadoknada faktora koagulacije zamrznutom svežom plazmom nosi rizik ABO inkopatibilnosti, transmisivnih bolesti, alergije, akutnog oštećenja pluća izazvanog transfuzijom (Transfusion Related Acute Lung Injury – TRALI), kao i cirkulatornog opterećenja (overload) kod normovolemičnih pacijenata. Uz to, zbog visokog sadržaja citrata, primena velikih volumena plazme može imati i antikoagulacione efekte zato što citrat vezuje kalcijum. Krioprecipitat i koncentrovani faktori se primenjuju kada postoji nedostatak specifičnih faktora. Krioprecipitat je bogat fibrinogenom i faktorima VIII, XIII i „Von Willebrand“ faktorom. Posle gubitka 1,5 volumena krvi pacijentima sa masivnim krvarenjem treba dati krioprecipitat (10–12 pakovanja) nakon davanja svakih 10–15 jedinica eritrocita i ZSP da bi se održao nivo fibrinogena. U 50 ml krioprecipitata ima 150 puta više fibrinogena nego u 250 ml zamrznute sveže plazme. Jedna jedinica krioprecipitata na 10 kg telesne mase povećava nivo fibrinogena za 50 mg/dl kod stabilnih pacijenata, a njegova primena je indikovana kada je nivo fibrinogena < 80 mg/dl kod pacijenata koji krvare ili su primili masivnu transfuziju. Velika koncentracija faktora VIII i „Von Willebrand“ faktora pomaže adheziju trombocita i koagulaciju. On se obično daje kasnije u nadoknadi, posle 10 ili više jedinica eritrocita. Trombociti Trombocitopenija koja nastaje zbog krvarenja u traumi je posledica povećane potrošnje trombocita, realnog gubitka krvnog volumena i hemodilucije. Brzina krvarenja i mehanizam nastanka povrede određuju koji će etiološki faktor dominirati. Zna se da je mnogo važnija očuvana funkcija trombocita, nego njihov broj, jer oni imaju ključnu ulogu u hemostazi i koagulopatiji nastaloj u traumi. Brzina razvoja trombocitopenije je varijabilna i prilično se razlikuje među pacijentima. Tipično, broj trombocita retko pada na vrednost < 100x109/l nakon zamene 1,5 cirkulatornog volumena krvi (15–20 jedinica eritrocita) i ostaje nizak 3–5 dana. Trombocitopenija sa brojem trombocita 80x109/l i nižim (kada se hemostaza teško postiže kod pacijenta koji krvari) jeste kasna posledica masivne transfuzije, a nastaje nakon zamene 1,5 do 2 cirkulatorna volumena. Diluciona trombocitopenija nije izražena u stepenu koji bi se mogao očekivati na osnovu hemodilucije, zahvaljujući kompenzatornom oslobađanju trombocita (iz slezine, pluća, marginalnog pula i prevremenog oslobađanje iz kostne srži). Poremećaj hemostaze koji nije u korelaciji sa volumenom izgubljene krvi i stepenom trombocitopenije se može ispoljiti kod istovremenog prisustva prethodno postojeće urođene ili stečene disfunkcije trombocita, hipersplenizma, teške potrošne trombocitopenije sa skraćenim preživljavanjem trombocita u sklopu ekstenzivnog oštećenja tkiva, ubrzane potrošnje i razgradnje trombocita (hronični i subakutni DIK, imunska trombocitopenijska purpura – ITP), oboljenja jetre, bubrega, srca i poremećaja metabolizma. Kod pacijenata sa traumom i hirurških pacijenata koji krvare, transfuziju trombocita je neophodno primeniti kada je broj trombocita niži od 50x109/l, a ako su politraumatizovani sa teškim krvarenjem ili teškom neurotraumom nivo trombocita treba održavati iznad 100x109/l. Međutim, kod postojanja disfunkcije trombocita za kontrolu krvarenja je potrebno postići mnogo veći broj trombocita. Inicijalna doza treba da bude od 4 do 8 jedinica. Jedna jedinica koncentrovanih trombocita povećava njihov broj za 5–10x109/l. Koagulopatija nakon masivne transfuzije prevashodno može nastati zbog kombinovanog deficita fibrinogena i trombocita, tako da fokusiranje samo na broj trombocita i specifične faktore koagulacije ne obezbeđuje optimalan terapijski pristup. Posle primene 20 jedinica eritrocita broj trombocita se smanjuje ispod 50x109/l kod 75% pacijenata. Takođe, treba istaći da se koncentrati trombocita čuvaju na sobnoj temperaturi pa je veći rizik od bakterijske kontaminacije.

Začarani krug koagulopatije kod pacijenata sa traumom i onih koji su primili masivnu transfuziju dovodi do: 1. smanjene čvrstine ugruška zbog deficita/disfunkcije fibrinogena (rani fenomen) i

trombocitopenije/trombocitopatije 2. smanjene stabilnosti ugruška zbog hiperfibrinolize i deficita faktora XIII (kasni fenomen) 3. produženog stvaranje krvnog ugruška zbog deficita različitih faktora koagulacije i narušene

funkcije proteaza koje su važne u procesu stvaranja krvnog ugruška Masivna transfuzija i protokol Masivna transfuzija se uvek primenjuje radi spašavanja života povređenih sa akutnim masivnim gubitkom krvi koji često prati tešku traumu. Primenjuje se kod 3% povređenih civilnih osoba i kod 8% povređenih vojnih lica sa traumatskim povredama. Pojam masivne transfuzije je definisan na nekoliko načina: – nadoknada celog cirkulišućeg volumena krvi transfuzijom skladištene alogene krvi tokom 24 sata (10 jedinica cele krvi od 500 ml) – davanje 4 ili više jedinica krvi pacijentu koji krvari u toku 1 sata – davanje više od 5 jedinica cele krvi tokom 3 sata Smatra se da je davanje više od 5 jedinica krvi u toku 6 sati takođe masivna transfuzija, jer transfundovanje tog volumena može dovesti do teških komplikacija. Primena više od 10 jedinica deplazmatisanih eritrocita za 24 sata, može se takođe definisati kao masivna transfuzija. Skor sistem ABC (Assessment of Blood Composition – ABC) koristi nelaboratorijske parametre, jednostavan je i tačan, a primenjuje se za prepoznavanje pacijenata kojima je potrebna transfuzija (tabela 13–4). Minimalni skor je 0, a maksimalni 4. Kod pacijenata sa skorom ≥ 2 indikovana je primena transfuzije. Tabela 13–4. Skor za masivnu transfuziju

1pozitivan

0negativanFAST

1≥ 120 otkucaja/min

0< 120 otkucaja/minsrčana frekvenca

1≤ 90 mm Hg

0> 90 mm Hgsistolni krvni pritisak

1prisutna

0odsutnapenetrantna povreda

BodoviNalazParametri

1pozitivan

0negativanFAST

1≥ 120 otkucaja/min

0< 120 otkucaja/minsrčana frekvenca

1≤ 90 mm Hg

0> 90 mm Hgsistolni krvni pritisak

1prisutna

0odsutnapenetrantna povreda

BodoviNalazParametri

FAST – focused assessment sonography for trauma Interesantan je podatak da se 11% jedinica eritrocita (od svih datih jedinica) primeni u prvom satu i to bez inerreakcije, a da je bezbednost davanja krvi bez interreakcije prilično visoka i iznosi 99,4%, u poređenju sa davanjem krvi sa interreakcijom gde je bezbednost 99,8%. Transfuzija se ne daje pod istim uslovima kod pacijenata kada je planiran operativni zahvat i kod pacijenata sa traumom (tabela 13–5).

Tabela 13–5. Elektivna operacija u poređenju sa operacijom u traumi

odloženo praćenje, a koagulopatija već razvijena

može da se prati i da se spreči koagulopatija

monitoring hemostaze

hipotermijanormotermija temperatura

hipovolemija i šoknormovolemijaintravaskularni volumen

period od početka krvarenja do primene transfuzije je različit

sa krvarenjem počinje i primena transfuzije

primena masivne transfuzije

masivna i nekontrolisanakontrolisanapovreda tkiva

Operacija kod pacijenta sa traumomElektivna operacija

odloženo praćenje, a koagulopatija već razvijena

može da se prati i da se spreči koagulopatija

monitoring hemostaze

hipotermijanormotermija temperatura

hipovolemija i šoknormovolemijaintravaskularni volumen

period od početka krvarenja do primene transfuzije je različit

sa krvarenjem počinje i primena transfuzije

primena masivne transfuzije

masivna i nekontrolisanakontrolisanapovreda tkiva

Operacija kod pacijenta sa traumomElektivna operacija

Protokoli za masivnu transfuziju su uvedeni tokom poslednje dve decenije radi racionalnije primene krvi i krvnih produkata potrebnih za pacijenate koji mogu brzo da iskrvare zbog teških povreda. Svaki protokol treba da bude tako dizajniran da postigne ciljeve, a to su: održavanje volumena, povećanje kiseoničnog kapaciteta krvi i stabilizacija koagulacionog sistema. Dizajniranje i primena lokalnog protokola (svaka bolnica treba da napravi svoj protokol) uključuje konsultacije različitih službi i odeljenja u jednoj bolnici i često je nemoguće predvideti sve probleme koji se mogu javiti tokom uvođenja protokola. Bolničke službe koje treba da se uključe u primenu protokola za masivnu transfuziju su: služba transfuzije, urgentne hirurgije, anestezije, medicinski tehničari u operacionim salama, ali i osoblje zaduženo za transport krvi. Tokom dizajniranja protokola, posebno treba da se razmotri izbor odnosa koncentrovanih eritrocita, plazme i trombocita u svakoj fazi nadoknade. Pravilnom primenom protokola treba da se postigne ranija kontrola krvarenja i spreči koagulopatija kod povreda praćenih masivnim krvarenjem. Protokoli za masivnu transfuziju su modifikovani i sada se uglavnom sastoje od primene eritrocita i plazme u inicijalnoj fazi, a zatim i ostalih krvnih komponenata, kao što su trombociti i krioprecipitat. Za pacijente u teškom hemoragijskom šoku sa krvarenjem koje traje, korisnija je primena krvnih komponenata, čak i u odsustvu laboratorijskih testova i ima prevagu nad rizikom od transfuzije. Veoma je važan visok nivo profesionalizma i dobra saradnja hirurga, anesteziologa i transfuziologa kod masivnog krvarenja i primene masivne transfuzije. Testovi koagulacije i brza doprema krvnih komponenti su prioritet. Sprečavanje hipotermije, acidoze, primena adekvatne transfuzione terapije, kao i blagovremeno prepoznavanje drugih komplikacija zbog masivne transfuzije su od vitalnog značaja tokom zbrinjavanja pacijenata sa teškom traumom. Evropski vodiči su napravljeni sa ciljem da se poboljša dijagnostika i tretman pacijenata sa traumom koji krvare. Prva i najvažnija preporuka je da vreme između povrede i definitivne kontrole krvarenja mora biti što kraće. U evropskim vodičima za nadoknadu krvi i krvnih produkata date su sledeće preporuke: 1. Transfuzija eritrocita se daje da bi se održao nivo hemoglobina (Hb) između 7 i 9 g. Ova

preporuka podrazumeva pacijente kod kojih je krvarenje zaustavljeno. Kada postoji aktivno krvarenje odluka o primeni transfuzije se donosi na osnovu kliničkih parametara kao što su vitalni znaci, odgovor na nadoknadu volumena, količina izgubljene krvi i uspešnost hirurške hemostaze.

2. Pacijenti sa masivnim krvarenjem ili značajnim koagulopatskim krvarenjem treba da dobiju

zamrznutu svežu plazmu i to u inicijalno preporučenoj dozi od 10 do15 ml/kg, ali se te doze

mogu menjati u zavisnosti od potreba. Odnos date transfuzije eritrocita i zamrznute sveže plazme treba da bude 1:1 kod masivnog krvarenja.

3. Davati trombocite radi održavanja njihovog nivoa iznad 50x109/l, a ako su politraumatizovani sa ozbiljnim krvarenjem ili teškom neurotraumom nivo trombocita treba održati iznad 100x109/l. Inicijalna doza treba da bude od 4 do 8 jedinica.

4. Dati koncentrat fibrinogena ili krioprecipitat ako je krvarenje praćeno padom nivoa fibrinigena u plazmi ispod 1 g/l. Preporučene inicijalne doze fibrinogena su od 3 do 4 g (datih 4 g fibrinogena povećava njegov nivo za 0,1 do 1 g/l), ili 50 mg/kg krioprecipitata (tj. 15–20 jedinica za 70 kg). Te doze se mogu ponavljati, prema vrednostima koje se prate.

5. Treba razmotriti primenu antifibrinolitika kod krvarenja u traumi. Preporučene doze za treneksamičnu kiselinu su 10–15 mg/kg u infuziji 1–5mg/kg/h; za gama-aminokapronsku kiselinu 100–150 mg/kg u infuziji 15 mg/kg/h; aprotinin u dozi od 500000 KIU/h u infuziji. Antifibrinolitičku terapiju treba odmah prekinuti kada se postigne kontrola krvarenja.

6. Treba uzeti u razmatranje primenu rFVIIa kod krvarenja nastalih posle tupe traume, kada se krvarenje nastavlja posle primene konvencionalnih metoda. Preporučena inicijalna doza je 200µg/kg podeljena u dva vremenska intervala od 1do 3 h.

7. Protrombinski kompleks treba koristi kod pacijenata sa hemofilijom ili za reverziju efekata oralnih antikoagulanata (njegova primena nosi rizik od nastanka venske i atrerijske tromboze ili DIK-a).

8. Ne preporučuje se davanje antitrombina III tokom zbrinjavanja krvarenja u traumi. Koncentrati antitrombina su inikovani kod urođenih i stečenih deficita antitrombina. Njegov deficit postoji i kod potrošne koagulopatije, ali ne kao izolovano stanje, već u sklopu potrošnje i ostalih faktora koagulacije i fizioloških antikoagulanata. Najbolje je primeniti zamrznutu svežu plazmu kod potrošne koagulopatije. Kliničke studije su pokazale da nema benefita kada se on daje kod tupe traume i teško obolelih.

Lečenje koagulopatije posle masivne transfuzije sa rekombinantnim faktorom VIIa je korisno, a njegova primena može biti važna kod specifične grupe pacijenata, kao što su Jehovini svedoci koji odbijaju da prime krv i krvne komponente ili kod pacijenata koji su u neposrednoj opasnosti od iskrvarenja. Rekombinantni faktor VIIa se vezuje sa tkivnim faktorom na mestu endotelijalnog oštećenja i aktivira faktor X, što unapređuje konverziju protrombina u trombin i deluje kao okidač za aktivaciju trombocita. „Eksplozija trombina” zavisi od odgovarajućih nivoa fibrinogena i uglavnom se javlja na mestu povrede, tako ograničavajući rizik trombotičnih epizoda. On takođe može da se veže za aktivirane membrane trombocita gde aktivira direktno faktor X, što dovodi do intenzivne generacije trombina na površini trombocita. Doza koja se preporučuje za epizode krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom je 90 µg/kg, a doza kod koagulopatskog krvarenja je 100 µg/kg. Upotreba rekombinantnog faktora VIIa za refrakterne koagulopatije i/ili lečenje koagulopatskih krvarenja kod povređenih koji ne boluju od hemofilije nije zvanična indikacija.

Kada je reč o krvarenju u traumi, terapijski pristupi kliničara su različiti, tako da su vodiči napravljeni sa ciljem smanjenja tih razlika. Dijagnostikovanje poremećaja hemostaze Svaki anesteziolog treba da misli na ranu koagulopatiju i njenu identifikaciju. U savremenoj kliničkoj praksi, principi lečenja koagulopatije se razlikuju, a često su neefikasni. Te činjenice nalažu potrebu za usavršavanjem razumevanja patofiziologije nastanka koagulopatije, tačnim i pravovremenim dijagnostikovanjem specifičnih poremećaja, kao i primenom efikasnih strategija lečenja dostupnim terapijama. Još uvek nije moguće pouzdano predvideti koji će pacijenti razviti koagulopatiju, koje težine i konačno, sa kojim ishodom, uprkos supstituciji labilnim i specifičnim stabilnim hemoproduktima i faktorima koagulacije, kao i primeni farmakološke terapije. Nova paradigma delimično objašnjava heterogenost incidence, težine i ishoda posttraumatske koagulopatije. Uzimajući u obzir to da se kod

određenog broja pacijenata koagulopatija ispoljava rano, moguće je da navedeni uzročni patofiziološki mehanizmi nisu per se pokretači koagulopatije, već važni potencijatori prethodno postojećeg/postojećih neutvrđenih (klinički mirnih) poremećaja u hemostaznom sistemu. Dakle, moguće je da je koagulopatija primarni fenomen koji se dalje pogoršava uticajem patofizioloških faktora i mehanizama koji se danas smatraju uzrocima koagulopatije. Dalje, ukoliko je koagulopatija primarni fenomen, potrebno je utvrditi razloge koji leže u osnovi koagulopatije. Sve je više dokaza da genetske ekspresije ne determinišu samo tip bolesti koja će se eventualno razviti, već i odgovor na specifično lečenje bolesti. Moguće je da kod nekih osoba genotip uslovljava „povećanu sklonost koagulopatiji“ nakon traume. U skladu sa tim, te osobe su predisponirane za loš/fatalni ishod lečenja. Povećan broj pacijenata koji redovno uzimaju nesteroidne antiinflamatorne i antikoagulacione lekove (anti-agregacioni lekovi, antagonosti vitamina K) dodatno otežava dijagnostiku i hemostatsku kontrolu kod pacijenata koji imaju koagulopatsko krvarenje. Lekovi koji menjaju funkciju trombocita, a koji su u širokoj primeni, kao što su acetil-salicilna kiselina i klopidogrel, uzrokuju stečenu disfunkciju trombocita i sklonost produženom i nekontrolisanom krvarenju. Standardni testovi hemostaze ne detektuju poremećaj funkcije trombocita (urođeni i stečeni). Poslednjih godina, dijagnostički i terapijski pristup koagulopatiji kod pacijenata sa traumom i masivno transfundovanih pacijenata je promenjen. Sa prihvatanjem jasnih pokazatelja da ekscesivna nadoknada volumena rastvorima može pogoršati ishod lečenja, postalo je jasno da je mogućnost ranog otkrivanja i lečenja koagulopatije ključna komponenta u multifaktorijalnom pristupu kontroli hemoragije kod pacijenata sa traumom. Ne postoji jednostavan, brz i pouzdan dijagnostički test koji kliničarima omogućava praćenje promena u sistemu koagulacije kod masivno transfundovanih, kritično obolelih pacijenata. Monitoring hemostaze kod povređenih počinje neposredno nakon prijema u bolnicu standardnim uzimanjem uzoraka krvi za laboratorijske analize, određivanjem koncentracije hemoglobina, vrednosti hematokrita i broja trombocita, utvrđivanjem krvne grupe, izvođenjem testa interreakcije i određivanjem skrining testova hemostaze: aPTT, PT i koncentracije fibrinogena. Sekundarni dijagnostički nivo testiranja hemostaznog sistema (aktivnost faktora koagulacije, vreme euglobulinske lize, plazmin-antiplazmin kompleks, tPA, PAI-1, TAFI) ne sprovodi se ili se retko sprovodi (neopremljenost laboratorija i dugo trajanje izvođenja analiza). Osim toga, sekundarni testovi nisu od velikog značaja kod pacijenta u hemoragijskom šoku. Uz to, oni se obavljaju serijama pa se ne mogu izvoditi rutinski. Kod pacijenata sa teškom traumom kod kojih klinička situacija može da napreduje brzo i dramatično, vrednost konvencionalnih testova hemostaze je kontroverzna i problematična. Broj trombocita je jedini indikator koagulacije koji se može dobiti kao brz rezultat. Međutim, snižen broj trombocita nije specifičan indikator koagulacije i treba ga interpretirati u kontekstu očekujuće funkcije trombocita, dovoljne koncentracije fibrinogena, adekvatne koncentracije hemoglobina i prisustva ostalih indikatora potrošne koagulopatije. Broj trombocita ne odražava poremećaj funkcije trombocita u hipotermiji i acidozi. Kada su snižene koncentracije fibrinogena, trajanje aPTT i PT je produženo u prisustvu normalnih vrednosti faktora koagulacije (npr. kongenitalna afibrinogenemija). Kod masivno transfundovanih pacijenata vrednosti aPTT i PT često odstupaju od normalnih vrednosti. Pacijenti kod kojih je aPTT ili PT odnos (odnos – količnik = izmerena vrednost/normalna vrednost) jednak ili veći od 1,8 imaju visok rizik (80–85%) od ispoljavanja mikrovaskularnog krvarenja. U prisustvu adekvatne koncentracije fibrinogena, aPTT ili PT odnos jednak ili veći od 1,8 je pouzdan prediktor sniženih vrednosti faktoraV i VIII ispod 30%, kada je neophodno nadoknaditi faktore koagulacije. Snižena koncentracija fibrinogena ispod 0,75 g/l, pri čemu je aPTT ili PT odnos veći od 1,5, ukazuje na sniženu aktivnost faktoraV i VIII ispod 20%. U odnosu na aPTT, PT je pouzdaniji marker kritično niskog nivoa faktora koagulacije, verovatno zbog visokog procenta lažno negativnih rezultata aPTT u uslovima povišene vrednosti faktora VIII kao reaktanta akutne faze inflamatornog odgovora.

Međutim, objektivno merenje koagulopatije standardnim testovima hemostaze je nemoguće. Standardni skrining testovi hemostaze se izvode korišćenjem seruma pacijenta bez prisustva trombocita i drugih krvnih ćelija. Zato ti testovi daju informaciju o izolovanim fazama složenog i dinamičnog procesa hemostaze i to u statičnim uslovima, zanemarujući ulogu trombocita i njihovu interakciju sa koagulacionim proteinima. Rezultati testova ne oslikavaju realan stepen koagulopatije u in vivo uslovima, s obzirom na to da hemostatski odgovor na traumu predstavlja kompleksne interakcije plazmatskih proteina, trombocita i krvnih sudova (ćelijski model hemostaze). Uz to, za izvođenje testova potrebno je 45–60 minuta, tako da rezultati testova ne pokazuju aktuelno stanje – u periodu od uzimanja uzorka krvi do dobijanja rezultata pacijenti primaju infuzione tečnosti i transfuziju. U toku tog vremenskog perioda, cirkulatorni volumen pacijenta sa masivnim krvarenjem, može biti izmenjen nekoliko puta što rezultate testova čini zastarelim i nepodesnim za donošenje terapijskih odluka. Takođe, standardni testovi ne procenjuju efekat hipotermije na hemostazu kod hipotermičnih pacijenata. Kod njih su aPTT i INR slabi prediktori kliničkog krvarenja, osim kada su značajno produženi (produženje preko limita aparata). Razlog potcenjenosti stepena koagulopatije je rutinska praksa zagrejavanja uzoraka krvi na temperaturi od 37°C pre izvođenja testova. Mada su aPTT, PT i testovi za određivanje koncentracije fibrinogena i broja trombocita dobro validirani, metodološki problemi nastaju zbog varijabilne senzitivnosti test reagenasa, velike varijabilnosti između laboratorija i istraživača, kao i nedostatka standardizacije. Takođe, standardnim testovima hemostaze nije moguće utvrditi povišenu fibrinoliznu aktivnost, poremećaj polimerizacije fibrina i poremećenu funkciju trombocita. Najvažnije ograničenje rutinskih koagulacionih testova se ogleda u činjenici da se predominantni patofiziološki mehanizam krvarenja u kompleksnom scenariju masivnog krvarenja i koagulopatije u traumi ne može diferencijalno-dijagnostički razlučiti, što je od presudnog značaja za uspešno zbrinjavanje povređenih. Pogrešna dijagnoza može dovesti do ozbiljnog ugrožavanja lečenja i života pacijenata, jer terapijski pristup (krvni produkti, lekovi za kontrolu krvarenja i tromboze) direktno zavisi od vrste i prirode hemostatskog poremećaja. U svetlu tih činjenica, nisu dobre preporuke prema kojima se pacijenti transfunduju empirijski, na osnovu kliničke verovatnoće ili dogmatskih vodiča za masivnu transfuziju, prema dobijenim rezultatima standardnih koagulacionih testova za koje se zna da postoje već pomenuta ograničenja, a često i pre dobijenih rezultata. Nasuprot masivnom krvarenju u elektivnoj hirurgiji kada se u situaciji progresivnog krvarenja koagulopatija može predvideti, u traumatskoj hemoragiji monitoring hemostaze započinje kasno, kada je kod nekih pacijenata koagulopatija već razvijena, što lečenje čini mnogo težim. Zato terapija krvnim produktima koja je bazirana na kliničkim iskustvima i rezultatima grubih skrining testova, može biti nesvrsishodna. Zbog kompleksne prirode poremećaja hemostaze kod masivnog krvarenja, kliničarima su neophodne brze metode i testovi koji su senzitivni na sve patofiziološke mehanizme hemostatskih poremećaja. Laboratorijska evaluacuja sistema hemostaze brzim i pouzdanim metodama u kombinaciji sa terapijskim algoritmima daje osnovu za optimalnu, pravovremenu i ciljanu primenu farmakološke i transfuziološke terapije . Hemostatski test tromboelastografija i rotaciona tromboelastometrija predstavljaju metode izbora u preciznoj dijagnostici koagulopatije u traumi. To je jedinstvena metoda jer može brzo da dijagnostikuje i prati stanje koagulacije u celoj krvi, uzrok i obim hemostatske neravnoteže, a time i usmeri kliničara ka uspešnom lečenju. U odnosu na klasičnu tromboelastografiju, ta metoda koristi operativni sistem sa manjom osetljivošću prema mehaničkom stresu, vibracijama i pomeranju. Upotreba kompjuterizovane operativne procedure i analize podataka omogućava izvođenje tromboelastografije u operacionim salama i ustanovama za urgentno zbrinjavanje obolelih/povređenih pacijenata. Brojne su prednosti te metode u odnosu na standardne koagulacione testove. S obzirom na to da se prvi rezultati dobijaju već u toku 10–15 minuta, nalazi oslikavaju stanje u sistemu hemostaze u realnom vremenu. Metoda ispituje hemostazu kao kompletan dinamičan proces, dajući sliku svih faza hemostaznog procesa (koagulacionog i fibrinoliznog). Ukazuje na ravnotežu, odnosno neravnotežu u hemostatskom sistemu i pokazuje manjak ili višak svih hemostatskih činilaca.

Tromboelastografija/tromboelastometrija meri viskozno-elastična svojstva krvi, odnosno kinetiku formiranja i rasta ugruška, ali i snagu i stabilnost ugruška. Kinetika formiranja ugruška determiniše kvantitativnu dovoljnost faktora za formiranje ugruška. Snaga i stabilnost ugruška definišu sposobnost ugruška da obezbedi definitivnu hemostazu. Za razliku od standardnih koagulacionih testova, tromboelastografija/tromboelastometrija omogućava pravovremenu i pouzdanu detekciju disfunkcije fibrinogena i poremećaja polimerizacije fibrina, hiperfibrinolize, statusa trombocita, efekata heparina na koagulacioni sistem, a takođe i stanja hiperkoagulabilnosti. Zahvaljujući dodatku heparinaze test reagensima, ta metoda omogućava diferencijalnu dijagnostiku poremećaja hemostaze kod heparinizovanih pacijenata. Ona se, takođe, koristi za praćenje efekata primenjenih terapija kod hemostatski kompromitovanih pacijenata. Na taj način, tromboelastografija ne daje samo globalnu sliku pacijentovog hemostatskog statusa, već takođe omogućava diferencijalnu dijagnozu patofiziološkog mehanizma/mehanizama koagulopatije. U složenim poremećajima hemostaze, upotrebom različitih testova, odnosno reagenasa i određivanjem i upoređivanjem različitih kinetičkih parametara može se steći uvid u prirodu kompleksnog hemostatskog poremećaja. Nalazi rezultata uzorka krvi grafički se registruju u obliku karakteristične krive. Iz koagulacione krive izvedeni su numerički parametri, od kojih se u rutinskoj praksi analizira nekoliko (slika 13–4). Slika 13–4. Grafički prikaz analize hemostaznog sistema metodom

tromboelastografije/tromboelastometrije

r/CT vreme

minK/CFT vreme

mm

MA/MCF

razgradnja ugruškakrvni ugrušak

r/CT–reakcijsko vreme; K/CFT–vreme stvaranja ugruška; MA/MCF–maksimalna amplituda/maksimalna čvrstoća ugruška Različite faze krive reprezentuju različite fiziološke procese koji se odigravaju u međusobnim interakcijama trombocita, faktora koagulacije i inhibitora, fibrinogena i sistema fibrinolize. Čvrstina ugruška predstavljena je na y osi, a vreme na x osi. U rutinskoj praksi, analiziraju se sledeći parametri: Reakcijsko vreme (r/CT) – opisuje brzinu započinjanja stvaranja ugruška (vreme od početka testa do početka stvaranja ugruška). To je vreme do postizanja amplitude 2 mm čvrstoće ugruška, nakon započinjanja testa. Odražava funkcionalnu aktivnost faktora koagulacije i inhibitora. Produžen r/CT je posledica deficita faktora koagulacije, prisustva antikoagulanasa/patoloških inhibitora i teške hipo/disfibrinogenemije. Skraćen r/CT je posledica hiperkoagulabilnosti. Vreme stvaranja ugruška (K/CFT) – opisuje kinetiku formiranja ugruška sastavljenog od aktiviranih trombocita i fibrina. K/CFT se definiše kao vreme koje protekne između 2 mm i 20 mm amplitude čvrstoće ugruška.

Ugao alfa (0) – ugao između tangente na horizontalnu liniju krive kroz tačku 2 mm amplitude. Vreme stvaranja ugruška i ugao prevashodno daju informaciju o statusu fibrinogena i trombocita i u funkciji su brzine polimerizacije fibrina reflektujući interakciju fibrinogena/fibrina sa trombocitima i faktorom XIII. Na hipokoagulabilnost ukazuju produžen K/CFT i skraćen ugao. Amplituda ugruška – predstavlja čvrstoću ugruška u određeno vreme nakon r/CT (nakon 10,15,20... – A10,15,20...). Maksimalna amplituda/Maksimalna čvrstoća ugruška (MA/MCF) – opisuje kvalitet ugruška (čvrstinu i stabilnost) nezavisno od vremena. Reprezentovana je maksimalnom amplitudom koja je postignuta tokom koagulacije. MA/MCF je direktno u funkciji koncentracije fibrinogena/polimerizacije fibrina i broja/funkcije trombocita. Snižena MA/MCF ukazuje na hipokoagulabilnost, a povišena na hiperkoagulabilnost. Preostala čvrstina ugruška u vremenskom periodu od 30 do 60 minuta nakon r/CT (CL30, CL60/LY30, LY45) opisuje stepen fibrinolize (procenat preostale čvrstine ugruška). Na povišenu fibrinoliznu aktivnost ukazuju: produžen r/CT, produžen K/CFT i redukovana MA/MCF. Informacija o funkcionalnom statusu fibrinogena, u poređenju sa klasičnim metodama, objašnjava zašto je tromboelastografija/tromboelastometrija superiorna metoda kao vodič za adekvatnu nadoknadu fibrinogena. U teškoj hemodiluciji, sugerisana optimalna koncentracija fibrinogena koja je potrebna da bi se postigla optimalna aktivnost lokalno produkovanog trombina i zadovoljavajuća čvrstoća i stabilnosti hemostatskog ugruška (mereno metodom tromboelastografije), iznosi oko 2,5 g/l. To je dvostruko veća koncentracija fibrinogena u odnosu na preporučenu u brojnim vodičima za nadoknadu hemoproduktima. Uz to, na efikasnost terapije fibrinogenom može značajno uticati istovremeno povišena fibrinolizna aktivnost na koju su fragilni hemostatski ugrušci veoma osetljivi. U uslovima istovremeno povišene fibrinolizne aktivnosti, potrebno je sprovesti i terapiju antifibrinoliticima. Dijagnoza hiperfibrinolize je od velikog kliničkog značaja. Terapija koncentratom fibrinogena, krioprecipitatom, zamrznutom svežom plazmom, rekombinantnim faktorima koagulacije i koncentratima trombocita može biti bezuspešna sve dok je u plazmi pacijenata prisutna prekomerna aktivnost plazmina. Rana primena antifibrinolitika, pre primene drugih terapija, efikasna je terapijska mera u stanjima hiperfibrinolize/fulminantne hiperfibrinolize. KOMPLIKACIJE TRANSFUZIONE TERAPIJE Neophodno je da se ordiniranje transfuzione terapije čini uz maksimalan oprez, ne samo da bi se izbegle tehničke greške, već i zbog moguće opasnosti od nastanka komplikacija. Transfuziona terapija nije bezazlena, jer neki pacijenti mogu biti ugroženi i samom transfuzijom. Potrebno je da se kliničari pridržavaju principa savremene transfuziologije, što podrazumeva ciljano davanje samo onih krvnih komponenti koje nedostaju pacijentu. Nažalost, transfuzije posebno velikih volumena koje su često neophodne kod teško povređenih pacijenata mogu dovesti do nastanka komplikacija. Komplikacije koje mogu nastati posle primene transfuzije mogu biti: neposredne (rane), odložene (kasne), imunske i neimunske, a prema težini kliničke slike mogu biti blage, umereno teške i komplikacije koje ugrožavaju život pacijenta. Najčešća neposredna komplikacija posle primene transfuzije je akutna hemolitička reakcija koja nastaje zbog ABO nekompatibilnosti, što ponovo ukazuje na važnost provere i identifikaciju svake jedinice koja se daje pacijentu. Intravaskularna hemoliza nastaje kao posledica reakcije antitela primaoca sa infundovanim eritrocitima. Klasični znaci hemolitičke reakcije intraoperativno mogu biti maskirani opštom anestezijom, a jedini dokaz može biti hemoglobinurija, hipotenzija i krvna dijateza. Lečenje uključuje zaustavljanje transfuzije i održavanje sistemske i bubrežne perfuzije. Nekoliko kliničkih strategija treba primeniti u cilju smanjenja komplikacija transfuzione terapije kod pacijenata sa traumom (tabela 13–6).

Tabela 13–6. Komplikacije transfuzione terapije i strategije za njihovo uklanjanje

dati krv koja nije dugo skladištena i ciljane krvne komponente; leukoredukcija

imunosupresija indukovana transfuzijom

dati krv koja nije dugo skladištena i ciljane krvne komponenteinfekcija

zaustaviti transfuziju i održavati sistemsku perfuziju i protok krvi u bubrezima

hemolitička reakcija na transfuziju

EKG monitoring, dati 20 mg/kg kalcijum hloridahiperkalijemija

dati 20 mg/kg kalcijum hloridasmanjen jonizovani kalcijum

ugrejati sve infuzione rastvore i krv, prostoriju > 28oChipotermija

dati plazmu kada je INR > 1,5 i kada postoji obilno krvarenje;dati trombocite ako je njihov broj < 50 000 i postoji obilno krvarenje

diluciona koagulopatija

ugrejati sve infuzione rastvore i krv; sprečiti alkalozu; održavati normotermiju ( 36–37oC)

otežano oslobađanje kiseonika iz hemoglobina

Klinička strategija sa ciljem smanjenja komplikacijaKomplikacija

dati krv koja nije dugo skladištena i ciljane krvne komponente; leukoredukcija

imunosupresija indukovana transfuzijom

dati krv koja nije dugo skladištena i ciljane krvne komponenteinfekcija

zaustaviti transfuziju i održavati sistemsku perfuziju i protok krvi u bubrezima

hemolitička reakcija na transfuziju

EKG monitoring, dati 20 mg/kg kalcijum hloridahiperkalijemija

dati 20 mg/kg kalcijum hloridasmanjen jonizovani kalcijum

ugrejati sve infuzione rastvore i krv, prostoriju > 28oChipotermija

dati plazmu kada je INR > 1,5 i kada postoji obilno krvarenje;dati trombocite ako je njihov broj < 50 000 i postoji obilno krvarenje

diluciona koagulopatija

ugrejati sve infuzione rastvore i krv; sprečiti alkalozu; održavati normotermiju ( 36–37oC)

otežano oslobađanje kiseonika iz hemoglobina

Klinička strategija sa ciljem smanjenja komplikacijaKomplikacija

Imunomodulacija putem alogene transfuzije krvi je odavno poznata. Rizik od infekcije može da se poveća deset puta, a imunološki efekti su evidentni i mesec dana posle transfuzije. Do nedavno se malo pažnje poklanjalo prisustvu leukocita u skladištenoj krvi, ali se i u poslednje dve decenije pokazalo da uklanjanje tih „slepih putnika” ima za posledicu poboljšanje kliničkog ishoda, jer je smanjena incidenca febrilnih reakcija na transfuziju, smanjena transmisija citomegalovirusa itd. Pokazalo se da su komplikacije, odnosno neželjeni efekti, povezani sa tranfuzijom alogenih krvnih produkata zbog postojanja alogenih leukocita u produktima krvi (skladištenje krvi sa leukocitima omogućava oslobađanje dovoljne količine citokina). Imunomodulacija zavisi od broja transfundovanih jedinica (uobičajen prag za merljiv efekat je 3 do 4 jedinice) i stepena leukoredukcije. U većini razvijenih zemalja, univerzalna leukoredukcija je odavno prihvaćena. Treba napomenuti da leukoredukcija ne znači da u krvi nema leukocita. Takozvana „buffy-coat“ redukcija uklanja oko 70% belih krvnih zrnaca, dok filtriranje krvi uklanja više od 99,9 %, ostavljajući nekoliko miliona leukocita po jedinici crvenih krvnih zrnaca. Incidencija mikrohimerizma (dugotrajno preživljavanje doniranih belih krvnih zrnaca u organizmu primaoca) je približno 30% i nije umanjena leukoredukcijom. Ti efekti su značajniji kada se transfunduju jedinice eritrocita koje su duže skladištene. Sadašnji standard zahteva da jedinice eritrocita budu oslobođene leukocita najkasnije pet dana posle doniranja, i da sadrže manje od 5x106 leukocita po jedinici eritrocita. Leukoredukcija smanjuje stopu febrilnih reakcija i postoperativnih infekcija. Pokazano je da kod davanja eritrocita starijih od četrnaest dana raste stopa komplikacija. Mikroagregati počinju da se formiraju dva dana nakon skladištenja krvi. Tokom prvih sedam dana mikroagregati su većinom trombociti ili njihovi ostaci, a posle prve nedelje počinju da se akumuliraju veći agregati (fibrin – bela krvna zrnca – trombociti). Zamrznuta sveža plazma i trombociti predstavljaju najmanje bezbedne komponente krvi zbog mogućih imunoloških reakcija (alergija, anafilaksa), hemolize usled mogućeg prisustva anti-A i anti-B antitela, mogućeg razvoja akutne povrede pluća izazvane transfuzijom (Transfusion-Related Acute Lung Injury – TRALI). Akutna povreda pluća izazvana transfuzijom je retka reakcija na transfuziju koja se ne prijavljuje često, jer se uglavnom interpretira kao akutni respiratorni distres sindrom ili nekardiogeni plućni edem tokom ili posle transfuzije krvi. Svi krvni produkti, osim albumina, mogu izazvati TRALI. Težina te komplikacije zavisi od toga koja je komponenta krvi data transfuzijom bila „okidač“,

uključujući aloantitela koja vezuju granulocite (imuni TRALI) ili neutrofil-priming supstance kao što su biološki aktivni lipidi (neimuni TRALI). TRALI najčešće pokreću HLA antitela u krvi davaoca, pa je odabir donora za davanje plazme od velike koristi. Imuni TRALI, koji se javlja uglavnom posle transfuzije sveže zamrznute plazme i koncentrata trombocita, redak je (otprilike jedan na 5000 transfuzija), ali ukoliko nastane ta komplikacija, ona daje tešku kliničku sliku i razvoj respiratorne insuficijencije koja dalje zahteva ventilatornu potporu primenom mehaničke ventilacije (težak TRALI, sa mortalitetom od 6 do 9%). Neimuni TRALI, koje se razvija uglavnom posle transfuzije skladištenih koncentrata trombocita i eritrocita, karakterističan je benigniji klinički tok kod kojeg je dovoljna primena kiseonika kao oblika terapije i manji je mortalitet u odnosu na mortalitet koji uzrokuje imuni TRALI. Ostale uzroke akutne povrede pluća treba isključiti da bi se dijagnostikovao TRALI. Da bi se sprečio nastanak pomenute komplikacije treba obaviti testiranje i odrediti HLA antitela u krvi davalaca. Kao što je već istaknuto, trombociti nose i dodatnu opasnost bakterijske kontaminacije, u kom slučaju koža donora predstavlja glavni izvor infekcije. Uprkos boljoj detekciji infektivnih agenasa u krvi i eliminaciji visoko rizičnih davalaca, još uvek postoji rizik od prenošenja virusnih oboljenja, pogotovu virusa hepatitisa B, za koji trenutno ne postoji specifična analiza koja bi otkrila rane nivoe antigena koji prate infekciju davaoca. Nivo kalijuma u skladištenoj krvi se povećava u skladu sa dužinom skladištenja i to tako što dnevni porast kalijuma iznosi 0,5 do 1 mmol/l, pa on može dostići vrednost od 78 mmol/l posle trideset i pet dana. Potencijal za klinički važnu hiperkalijemiju postoji kod pacijenata koji primaju krv brzinom većom od 120 ml/min, a njeni efekti potencirani su hipokalcijemijom, hiponatrijemijom, acidozom i hipotermijom. Zbog toga je važan monitoring pacijenta (EKG). Lečenje hiperkalijemije podrazumeva primenu kalcijum hlorida, bikarbonata i glukoze sa insulinom. Antikoagulantno-konzervišući rastvor koji se koristi za konzerviranje krvi svakako utiće na smanjenje vrednosti pH krvi. Prisustvo limunske kiseline i stvaranje mlečne kiseline tokom procesa glikolize u eritrocitima koji su skladišteni i akumulacija CO2 takođe utiču na smanjenje pH vrednosti koja iznosi 6,9 posle dvadeset i jednog dana skladištenja. U skladištenoj krvi posle deset dana značajno je snižena vrednost 2,3 DPG, jer hemoglobin u skladištenim eritrocitima ima veći afinitet za kiseonik zbog čega ga teže otpušta. Upotrebom savremenih antikoagulantno-konzervišućih i aditivnih rastvora sa povećanim sadržajem fosfora značajno je smanjeno snižavanje 2,3 DPG, pa je oksiformna funkcija eritrocita poboljšana. U konzerviranoj krvi takođe je prisutan prekalikrein koji kod infundovanja velike količine hemoprodukata može izazvati protrahovanu hipotenziju. U tabeli 13–7 date su promene u skladištenoj krvi. Tabela 13–7. Promene u skladištenoj krvi

01002,3 DPG (%)

0,10,05razgrađeni eritrociti (%)

55100ATP (%)

304koncentracija K (mmol/l)

155169koncentracija Na (mmol/l)

106,125,1koncentracija vodonikovih jona (nmol/l)

6,987,6pH

35 danNulti dan

01002,3 DPG (%)

0,10,05razgrađeni eritrociti (%)

55100ATP (%)

304koncentracija K (mmol/l)

155169koncentracija Na (mmol/l)

106,125,1koncentracija vodonikovih jona (nmol/l)

6,987,6pH

35 danNulti dan

ATP – adenozintrifosfat; 2,3 DPG – 2,3 diphosphoglicerat

Savremena strategija transfuzione terapije je, svakako, upotreba krvi, njenih komponenti (plazme, trombocita, krioprecipitata) i pojedinačnih faktora koagulacije, ali nakon testovima dijagnostikovanih nedostataka za svakog pacijenta. Kao što je već objašnjeno pored hipotermije, acidoze i koagulopatije smanjen nivo fibrinogena značajno doprinosi narušavanju koagulacije. U traumi krvarenje i acidoza ubrzavaju razgradnju fibrinogena, a hipotermija inhibiše njegovu sintezu, zbog čega je neophodna njegova nadoknada. Mnoga pitanja koja se odnose na krvarenje i koagulopatiju posle traume su još uvek bez jasnog i preciznog odgovora. Literatura

1. Allian JP, Bianco C, Blajchman MA, et al. Protecting the blood supply from emerging

pathogens: the role of pathogen inactivation. Transfus Med Rev 2005; 19:110–126. 2. American Society of Anesthesiologists. Practice guidelines for perioperative blood

transfusion and adjuvant therapies. Anesthesiology 2006; 105:198–208. 3. Anderson L, Quasim I, Soutar R, Steven M, Macfie A, Korte W. An audit of red cell and

blood product use after the institution of thromboelastometry in a cardiac intensive care unit. Transfus Med 2006; 16:31–39.

4. Andrews RK, Berndt MC. Platelet physiology and thrombosis. Thromb Res 2004; 114:447–453.

5. Armand R, Hess JR. Treating coagulopathy in trauma patients. Transfus Med Rev 2003; 17:223–231.

6. Arsenijević B, Gojnić M, Filimonović D, Popović N, Dugalić V. Postoperative complications-massive transfusions in radical malignant gynecological surgeries. Eur J Gynaec Oncol 2007; 2:125–127.

7. Aucar JA, Norman P, Whitten E, Granchi TS, Liscum KR, Wall M et al. Intraoperative detection of traumatic coagulopathy using the activated coagulation time. Shock 2003; 19:404–407.

8. Avidan M, DaFonseca J, Parmar K, Alcock E, Ponte J, Hunt B. The effects of aprotinin on thromboelastography with three different activators. Anesthesiology 2001; 95:1169–1174.

9. Barbeau JD, Duchesne JC, et al. Hemostatic resuscitation during surgery improves survival in patients with traumatic-induced coagulopathy. J Trauma 2009; 67(1):33–39.

10. Barrowcliffe TW, Cattaneo MD, et al. New approaches gor measuring coagulation. Haemophilia 2006; 12 Suppl 3:76–81.

11. Benhamou D. The use of fresh frozen plasma (FFP) in 2007 in France. Transf Clin Biol 2007; 14(6):557–559.

12. Blajchman M A. The Clinical Benefits of the Leukoreduction of Blood Products. J Trauma 2006; 60(6):S83–S90.

13. Boffard KD, Riou B, Warren B, Choong PI, Rizoli S, Rossaint R, Axelsen M, Kluger Y. Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trials. J Trauma 2005; 59:8–15.

14. Bolliger D, Szlam F, Molinaro RJ, Rahe-Meyer N, Levy JH, Tanaka KA. Finding the optimal concentration range for fibrinogen replacement after severe haemodilution: an in vitro model. BJA 2009; 102(6):793–799.

15. Brander L, Reil A, Bux J et al. Severe transfusion related acute lung injury. Anesth Analg 2005; 101:499–501.

16. Breacher ME, Hay SN. Bacterial contamination of blood components. Clin Microbiol Rev 2005; 18:195–204.

17. Brian J, Malone D, Holcomb J. Early predictors of transfusion and mortality after injury: a review of the data-based literature. J Trauma 2006; 60(6):S20–S25.

18. Brohi K, Singh J, Heron M, Coats T. Acute traumatic coagulopathy. J Trauma 2003; 541:1127–1130.

19. Brummel KE, Paradis SG, Butenas S, Mann KG. Thrombin functions during tissue factor-induced blood coagulation. Blood 2002; 100:148–152.

20. Busch et al. Current and emerging infectious risks of blood transfusions. JAMA 2003; 289:959–962.

21. Butenas S, Bouchard B, Brummel-Ziedins K, Parhami-Seren B, Mann KG. Tissue factor activity in whole blood. Blood 2005; 105(7):2764–2770.

22. Butenas S, Brummel K, Mann K. Active tissue factor in blood. Blood. 2003; 102:790a–791a.

23. CeLoughery TG. Coagulation defects in trauma patients: etiology, recognition and therapy. Crit Care Clin 2004; 20:13–24.

24. Charles A, Shaikh A, Walters M, Huehl S, Pomerantz R. Blood transfusion is an independent predictor of mortality after blunt trauma. Am Surg 2007; 73:1–5.

25. Chery R, Teciuk M, Reddy V, Marques M. Transfusion-related acute lung injury: past, present and future. Am J Clin Pathol 2008; 129(2):287–297.

26. Chowdhury P, Saayman AG, Paulus U, Findlay GP, Collins PW. Efficacy of standard dose and 30mL/kg fresh frozen plasma in correcting laboratory parameters of haemostasis in critically ill patients. BRJ 2004; 125:69–73.

27. Claridge JA, Sawyer RG, Schulman AM, McLemore EC, Young JS. Blood transfusions correlate with infections in trauma patients in a dose-dependent manner. Am Surg 2002; 68:566–572.

28. Coakley M, Reddy K, Mackie I, Mallett S. Transfunsion triggers in orthotopic liver transplantation: a comparison og the thromboelastrmetry analyzer, the thromboelastogram, and conventional coagulation tests. J Cardiothorac Vasc Anesth 2006; 20:548–553.

29. Coats T, Heron M. The effects of hypertonic saline dextran on whole blood coagulation. Resuscitation 2004; 60:101–104.

30. Coats T, Roberts I, Shakur H. Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury. Cohrane Database Syst Rev 2004; 4:CD0048966.

31. Coats T, Heron M. The effects of hypertonic saline dextran on whole blood coagulation. Resuscitation 2004; 60:101–104.

32. Como J, Dutton R, Scalea T. Blood transfusion rates in the care of acute trauma. Transfusion 2004; 44:809–813.

33. Croce MA, Tolley EA, Claridge JA, et al. Transfusions result in pulmonary morbidity and death after a moderate degree of injury. J Trauma 2005; 59(1):19–24.

34. Dara S, Rana R, Afessa B, Moore S, Gajić O. Fresh frozen plasma transfusion in critically ill medical patients with coagulopathy. Crit Care Med 2005; 33(11):2667–2671.

35. Davenport RA, Brohi K. Coagulopathy in trauma patients: importance of thrombocyte function? Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22(2):261–266.

36. Day SM et al. Macrovascular thrombosis is driven by tissue factor derived primarily from the blood vessel wall. Blood 2005; 105:192–198.

37. DeLoughery TG. Coagulation defects in trauma patients: etiology, recognition, and therapy. Crit Care Clin 2004; 20:13–24.

38. Di Benedetto P, Baciarello M, Cabetti L, Martucci M, Chiaschi A, Bertini L. Thromboelastography. Present and future perspective in clinical practice. Minerva Anesthesiol 2003; 69:501–509.

39. Dutton RP, Lefering R, Lynn M. Database predictors for transfusion and mortality. J Trauma 2006; 60(Suppl 6):S70–77.

40. Dutton RP, McCunn M, Hyder M, D'Angelo M, O'Connor J, Hess JR, Scalea TM. Factor VIIa for correction of traumatic coagulopathy. J Trauma 2004; 57:709–718.

41. Edmunds LH. Hemostatic Problems in Surgical Patients. Colmon RW, Hirsh J, Morder VJ, Clowes AW, George JN, eds. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. Lipincot Williams & Wilkins 2001.

42. Eikelboom JW, Bird R, Blythe D, Coyle L, Gan E, Harvey M, Isbister J, Leahy M, McIlroy D, Rahimpanah F, et al. Recombinant activated factor VII for the treatment of life-threatening haemorrhage. Blood Coagul Fibrinolysis 2003; 14:713–717.

43. Engelmann B, Luther T, Muller I. Intravascular tissue factor pathway—a model for rapid initiation of coagulation within the blood vessel. Thromb Haemost 2003; 89:3–8.

44. Engstrom M, Schortt U, Romner B, Reinstrup P. Acidosis impairs the coagulation: a thromboelastographic study. J Trauma 2006; 61:624–628.

45. Engstrom M, Schott U, Reinstrup P. Ethanol impairs coagulation and fibrinolysis in whole blood: a study performed with rotational thromboelastometry. Blood Coagul Fibrinol 2006; 17:661–665.

46. Erber WN. Massive blood transfusion in the elective surgical setting. Transfusion and Apheresis Science 27 2002; 83–92.

47. Erber WN, Perry DJ. Plasma and plasma products in the treatment of massive haemorrhage. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19:97–112.

48. Falati S et al. Accumulation of tissue factor into developing thrombi in vivo is dependent upon microparticle P-selectin glycoprotein ligand 1 and platelet P-selectin. J Exp Med 2003; 197:1585–1598.

49. Fenger-Eriksen C, Anker-Moller E, Heslop J, Ingerslev J, Sorensen B. Thromboelastographic whole blood clot formation after ex vivo addition of plasma substitutes: improvements of the induced coagulopathy with fibrinogen concentrate. BRJ 2005; 94:324–329.

50. Fries D, Haas T, Salchner V, Lindner K, Innerhofer P. Management of coagulation after multiple trauma. Anaesthesist 2005; 54:137–144.

51. Fries D, Innerhofer P, Reif C, Streif W, Klingler A, Schobersbergers W, Velik-Salchner C, Friesenecker B. The effect of fibrinogen substitution on reversal of dilutional coagulopathy: an in vitro model. Anesth Analg 2006; 102:347–351.

52. Fries D, Innerhofer P, Schobersberger W. Coagulation management in trauma patients. Cur Opin Anaesth 2002; 15:217–223.

53. Fries D, Krismer A, Klingler A, Streif W, Klima G, Wenzel V, et al. Effect fibrinogen on reversal of dilutional coagulopathy. Br J Anaesth 2005; 95:172–177.

54. Furie B, Furie BC. Thrombus formation in vivo. J Clin Invest 2005; 115(12):3355–3362. 55. Gabriel DA, Carr M, Roberts HR. Monitoring coagulation and the clinical effects of

recombinant factor VIIa. Semin Hematol 2004; 41:20–24. 56. Gando S. Disseminated intravascular coagulation in trauma patients. Semin Thromb

Hemost 2001; 27:585–592. 57. Gibbins JM. Platelet adhesion signalling and the regulation of thrombus formation. J Cell

Sci 2004; 117:3415–3425. 58. Godsell DS. The Molecular Perspective: Tissue Factor. The Oncologist 2006; 11(7):849–

850. 59. Gonzalez EA, Moore FA, Holcomb JB, Miller CC, Kozar RA, Todd SR, Cocanour CS,

Balldin BC, McKinley BA. Fresh frozen plasma should be given earlier to patients requiring massive transfusion. J Trauma 2007; 62:112–119.

60. Gorlinger K, Jambor C, Hanke AA, Dirkmann D, Adamzik M, Hartmann M, Rahe- Meyer N. Perioperative coagulation management and control of platelet transfusion by point-of-care platelet function analysis. Transf Med Hemother 2007; 34:396–411.

61. Goto S. Understanding the mechanism of platelet thrombus formation under blood flow conditions and the effect of new antiplatelet agents. Curr Vasc Pharmacol 2004; 2:23–32.

62. Grottke O, Henzler D, Rossaint R. Use of blood and blood products in trauma. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2007; 21:257–270.

63. Hanecke P, Klouche M. Thromboelastography today: practicability and analytical power. Transfus Med Hemother 2007; 34:421–428.

64. Hardy JF. Managing uncontrolled hemorrhage in trauma and surgery: a novel and promising approach. Can J Anesth 2002; 49:S4–S6.

65. Hardy JF, de Moerloose P, Sammama M. Massive transfusion and coagulopathy: pathophysiology and implications for clinical management. Can J Anesth 2006; 53: S40–58.

66. Harrison TD, Laskosky J, Jazaeri O, Pasquale MD, Cipolle M. "Low-dose" recombinant activated factor VII results in less blood and blood product use in traumatic hemorrhage. J Trauma 2005; 59:150–154.

67. Hedner U, Hirsh J, Marder VJ. Therapy with antifibrinolytic agents. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. Colmon RW, Hirsh J, Morder VJ, Clowes AW, George JN, eds. Lipincot Williams & Wilkins 2001.

68. Hellstern P, Muntean W, Schramm W, et al. Practical quidelines for the clinical use of plasma. Thromb Res 2002; 107(Suppl 1):S53–S57.

69. Hendriks HG, Meijer K, de Wolf JT, Porte RJ, Klompmaker IJ, Lip H, Sloof MJ, van der Meer J. Effects of recombinant activated factor VII on coagulation measured by thromboelastography in liver transplantation. Blood Coagul Fibrinolysis 2002; 13:309–313.

70. Hess JR, Lawson JH. The coagulopathy of trauma versus diseminated intravascular coagulation. J Trauma 2006; 60:S12–19.

71. Hess JR, Zimrin AB. Massive blood transfusion for trauma. Curr Opin Hematol 2005; 12:488–492.

72. Hilbert P, zur Nieden K, Hofmann GO, Hoeller I, Koch R, Stuttmann R. New aspects in the emergency room management of critically injured patients: a multi-slice CT-oriented care algorithm. Injury 2007; 38:552–558.

73. Himber J, Kling K, Fallon J, Nemerson Y, Riederer M. In situ localization of tissue factor in human thrombi. Blood 2002; 99:4249–4250.

74. Hoffman M. A cell-based model of coagulation and the role of factor VIIa. Blood Rev 2003; 17 (Suppl 1):S1–S5.

75. Hoffman M, Monroe DM. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost 2001; 85:958–965.

76. Hoffmann R, Benz EJ, Shattil Sj, eds. Hematology: Basic Principles and Practice. Philadelphia: Elsevier 2005.

77. Holcomb JB. Use of recombinant activated factor VII to treat the acquired coagulopathy of trauma. J Trauma 2005; 58:1298–1303.

78. Holcomb JB, Hess J. Early Massive Trauma Transfusion. J Trauma 2006; 60(6):S1–S2. 79. Holcomb JB, Jenkins D, Rhee P, Johannigman J, Mahoney P, Mehta S, Cox ED, Gehrke

MJ, Beilman GJ, Schreiber M, et al. Damage control resuscitation: directly addressing the early coagulopathy of trauma. J Trauma 2007; 62:307–310.

80. Hoyt DB. A clinical review of bleeding dilemmas in trauma. Semin Hematol 2004; 41:40–43.

81. Huber-Wagner S, Qvick M, Mussack T, et al. Massive blood transfusion and outcome in 1092 polytrauma patients: a prospective study based on the Trauma Registry of the German Trauma Society. Vox Sang 2007; 92:69–78.

82. Innerhofer P, Fries D, Margreiter J, Klingler A, Kuhbacher G, Wachter B, Oswald E, Salner E, Frischhut B, Schobersberger W. The Effects of perioperatively administered colloids and crystalloids on primary platelet-mediated hemostasis and clot formation. Anesth Analg 2002; 95:858–865.

83. Innerhofer P, Streif W, Kuhbacher G, Fries D. Monitoring of perioperative dilutional coagulopathy using the ROTEM analyzer: Basic principles and clinical examples. Transfus Med Hemother 2004; 31:244–249.

84. Jawa RS, Anillo S, Kulaylat MN. Transfusion-related acute lung injury. J Int Care Med 2008; 23(2):109–121.

85. Johansson PI, Stissing T, Bochsen L, Ostrowski SR. Thrombelastography and tromboelastometry in assessing coagulopathy in trauma. Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2009; 17(1):45.

86. Kashuk JL, Moore EE. The emerging role of rapid thromboelastography in trauma care. J Trauma 2009; 67(2):417–418.

87. Kauvar DS, Holcomb JB, Norris GC, Hess JR. Fresh whole blood transfusion: a controversial military practice. J Trauma 2006; 61(1):181–184.

88. Ketchum L, Hess JR, Hiippala S. Indications for early fresh frozen plasma, cryoprecipitate, and platelet transfusion in trauma. J Trauma 2006; 60:S51–58.

89. Klainman S, Chan P, Robilard P. Risk associated with transfusion of cellular blood components in Canada. Transf Med Rev 2003; 17:120–126.

90. Koneti Rao A. Acquired qualitative platelet defects. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. Colmon RW, Hirsh J, Morder VJ, Clowes AW, George JN, eds. Lipincot Williams & Wilkins 2001.

91. Koscielny J, von Tempelhoff GF, Ziemer S, Radtke H, Schmutzler M, Sinha P, et al. A practical concept for preoperative management of patients with impaired primary hemostasis. Clin Appl Thromb Hemost 2004; 10:155–166.

92. Kozek-Langenecker SA. Management of massive operative blood loss. Minerva Anestesiol 2007; 73:401–415.

93. Kozek-Langenecker SA. Effects of hydroxyethyl starch solutions on hemostasis. Anesthesiology 2005; 103:654–660.

94. Kretschmer V, Daraktchiev A, Bade S, Karger R, Kratzer MA. Does hemodilution enhance coagulopathy? Anaesthesiol Intensivmed Norfallmed Schmerzther 2004; 39:751–756.

95. Lall RN, Loomis WB, Melbostad HB, Hoyt DB, Lane TA, Coimbra R. Phosphodiesterase inhibition attenuates stored blood-induced neutrophil activation: A novel adjunct to blood transfusion. J Am Coll Surg 2006; 202(1):10–17.

96. Lang T, Bauters A, Braun SL, Potzsch B, von Pape KW, Kolde HJ et al. Multi-centre investigation on reference ranges for ROTEM thromboelastrometry. Blood Coagul Fibrinolysis 2005; 16:301–310.

97. Levi M. Recombinant factor VIIa: a general hemostatic agent? Not yet. J Thromb Haemost 2004; 2:1695–1697.

98. Levrat A, Gros A, Rugeri L, Inaba K, Floccard B, Negrier C, David JS. Evaluation of rotation thromboelastography for the diagnosis of hyperfibrinolysis in trauma patients. BJA 2008; 100(6):792–797.

99. Levy J. Massive transfusion coagulopathy. Semin Hematol 2006; 43:S59–S63. 100. Lier H, Kampe S, Schroder S. Prerequisites of a functional haemostasis. What must be

considered at the scene of an accident, in the emergency room and during the operation? Anaesthesist 2007; 56:239–251.

101. Lillicrap D, Nair SC, Srivastava A, Rodeghiero F, Pabinger I, Federici AB. Laboratory issues in bleeding disorders. Haemofillia 2006; 12 Suppl 3:68–75.

102. Lisman T, Adelmeijer J, Cauwenberghs S, Van Pampus EC, Heemskerk JW, De Groot PG. Recombinant factor VIIa enhances platelet adhesion and activation under flow conditions at normal and reduced platelet count. J Thromb Haemost 2005; 3:742–751.

103. Lodge JP, Jonas S, Oussoultzoglou E, Malago M, Jayr C, Cherqui D, Anthuber M, Mirza DF, Kuhlman L, Bechstein WO, et al. Recombinant coagulation factor VIIa in major liver resection: a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial. Anesthesiology 2005; 102:269–275.

104. Luddington RJ. Thromboelastography/thromboelastometry. Clin Lab Haematol 2005; 27:81–90.

105. Lynn M, Jeroukhimov I, Klein Y, Martinowitz U. Updates in the management of severe coagulopathy in trauma patients. Intensive Care Med 2002; 28(2):S241–247.

106. Maani CV, De Socio PA, Holcomb JB. Coagulopathy in trauma patients: what are the main influence factors? Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22(2):255–260.

107. Mac Leod J. Trauma and Coagulopathy. A New Paradigm to Consider. Arch Surg 2008; 143(8):797–801.

108. Mackman N. Alternatively spliced tissue factor – One cut too many? Thromb Haemost 2007; 97:5–8.

109. Mackman N. Role of tissue factor in hemostasis, thrombosis, and vascular development. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24:1015–1022.

110. Mackman N. The Role of tissue factor and factor VIIa in hemostasis. Anesth Analg 2009; 108(5):1447–1452.

111. Mackman N. Tissue-specific hemostasis: role of tissue factor. J Thromb Haemost 2008; 6:303–305.

112. MacLennan S, Williamson L. Risks of fresh frozen plasma and platelets. J Trauma 2006; 60(6):S46–S50.

113. MacLeod JB, Lynn M, McKenney MG, Cohn SM, Murtha M. Early coagulopathy predicts mortality in trauma. J Trauma 2003; 55:39–44.

114. Maegele M, Lefering R, Yucel N, Tjardes T, Rixen D, Paffrath T, Simanski C, Neugebauer E, Bouillon B. Early coagulopathy in multiple injury: an analysis from the German Trauma Registry on 8724 patients. Injury 2007; 38:298–304.

115. Malone DL, Dunne J, Tracy JK, et al. Blood transfusion, independent of shock severity, is associated with worse outcome in trauma. J Trauma 2003; 54(5):898–907.

116. Malone DL, Hess JR, Fingerhut A. Massive transfusion practices around the globe and a suggestion for a common massive transfusion protokol. J Trauma 2006; 60:S91–96.

117. Mann KG, Butenas S, Brummel K. The dynamics of thrombin formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:17–25.

118. Martini WZ. Fibrinogen metabolic responses to trauma. Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2009; 17(1):2.

119. Martinowitz U, Michaelson M. Guidelines for the use of recombinant activated factor VII (rFVIIa) in uncontrolled bleeding: a report by the Israeli multidisciplinary rFVIIa task force. J Throm and Haemost 2004; 3:1–9.

120. Martinowitz U, Michaelson M. Guidelines for the use of recombinant activated factor VII (rFVIIa) in uncontrolled bleeding: a report by the Israel multidisciplinary rFVIIa Task Force. J Thromb Haemost 2005; 3:640–648.

121. Mayo A, Martinowitk U, Kluger Y. Coagulopathy in the critically injured patient. Vincent JL ed. Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine. Springer 2006.

122. Mayo A, Misgav M, Kluger Y, Geenberg R, Pauzner D, Klausner J, Ben-Tal O. Recombinant activated factor VII (NovoSeven): addition to replacement therapy in acute, uncontrolled and life-threatening bleeding. Vox Sang 2004; 87:34–40.

123. Mc Crath DJ, Cerboni E, Frumento RJ, Hirsh AL, Bennett-Guerrero E. Thromboelastography maximum amplitude predicts postoperative thrombotic complications including myocardial infarction. Anesth Analg 2005; 100:1576–1583.

124. McIntyre L, Hebert P, Wells G, Fergusson D, Marshall J, Yetisir E, Blajchman M. Is a restrictive transfusion strategy safe for resuscitated and critically ill trauma patients? J Trauma 2004; 57:563–568.

125. Mitra B, Mori A, Cameron PA, Fitzgerald M, Street A, Bailey M. Massive blood transfusion and trauma resuscitation. Injury 2007; 38:1023–1029.

126. Morrissey JH. Tissue factor: in at the start and the finish? J Thromb Haemost. 2003; 1:889–895.

127. Napolitano LM, Corwin HL. Efficacy of red blood cell transfusion in the critically ill. Crit Care Clin 2004; 20:255–268.

128. Napolitano LM. Cumulative risks of early red blood cell transfusion. J Trauma 2006; 60(6):S26–S34.

129. Nesbitt WS et al. Intercellular calcium communication regulates platelet aggregation and thrombus growth. J Cell Biol 2003; 160:1151–1161.

130. Nielsen VG, Cohen BM, Cohen E. Effects of coagulation factor deficiency on plasma coagulation kinetics determined via thromboelastography: critical roles of fibrinogen and factors II, VII, X and XII. Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49:222–231.

131. Niemi TT, Kuitunen AH. Arteficial colloids impair haemostasis. An in vitro study using thromboelastometry coagulation analysis. Acta Anaesth Scand 2005; 49:373–378.

132. Norda R, Tynell E , Åkerblom O. Cumulative risks of early fresh frozen plasma, cryoprecipitate and platelet transfusion in Europe. J Trauma 2006; 60(6):S41–S45.

133. Nunez TC, Voskresensky IV, Dossett LA, Shinall RB, Dutton WD, Cotton BA. Early prediction of massive transfusion in trauma: Simple as ABC (Assessment of Blood Consumption)? J Trauma 2009; 66(2):346–352.

134. O'Shaughnessy DF, Atterbury C, Bolton Maggs P, Murphy M, Thomas D, Yates S, Williamson LM: Guidelines for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant. Br J Haematol 2004; 126:11–28.

135. Panes O, Matus V, Saez C, Quiroga T, Pereira J, Mezzano D. Human platelets synthesize and express functional tissue factor. Blood 2007; 109(12):5242–5250.

136. Pantanowitz L, Kruskall MS, Uhl L. Cryoprecipitate: patterns of use. Am J Clin Pathol 2003; 119:874–881.

137. Park MS, Martini WZ, Dubick MA, Salinas J, Butenas S, Kheirabadi BS, Pusateri AE, Vos JA, Guymon CH, Wolf SE, Mann KG, Holcomb JB. Thromboelastography as a better indicator of hypercoagulable state after injury than prothrombin time or activated partial thromboplastin time. J Trauma 2009; 67(2):266–275.

138. Pawlinski R, Tencati M, Holscher T, Pedersen B, Voet T, Tilley RE, Marynen P, Mackman N. Role of cardiac myocyte tissue factor in heart hemostasis. Journal of Thrombosis and Hemostasis 2007; 5:1693–1700.

139. Pusateri AE, Park MS. Mechanistic implications for the use and monitoring of recombinant activated factor VII in trauma. Critical Care 2005; 9(Suppl 5):S15–S24.

140. Rauch U, Nemerson Y. Tissue factor, the blood, and the arterial wall. Trends Cardiovasc Med 2000; 10:139–143.

141. Rawn J, The silent risks of blood transfusion. Curr Opin Anaesthesiol 2008; 21(5):664–668.

142. Repine T, Perkins J, Kauvar D, Blackborne L. The use of fresh whole blood in massive transfusion. J Trauma 2006; 60:S59–69.

143. Rivard GE, Brummel-Ziedins KE, Mann KG, et, al. Evaluation of the profile of thrombin generation during the process of whole blood clotting as assessed by thromboelastography. J Thromb Haemost 2005; 3:2039–2043.

144. Rizoli SB, Nascimento B, Osman F, et al. Recombinant Activated Coagulation Factor VII and Bleeding Trauma Patients. J Trauma 2006; 61(6): 1419–1425.

145. Roberts HR. Recombinant factor VIIa: a general hemostatic agent? Yes. J Thromb Haemost 2004; 2:1691–1694.

146. Roberts HR, Monroe III DM, Hoffman M. Safety Profile of Recombinant Factor VIIa. Seminars in Hematology 2004; 41(1):101–108.

147. Ruchholtz S, Pehle B, Lewan U, et al. The emergency room transfusion score (ETS): predictor of blood transfusion requirement in initial resuscitation after severe trauma. Transfus Med 2006; 16:49–56.

148. Sachs U, Kauschat D, Bein G. White blood cell reactive antibodies are undetectable in solvent detergent plasma. Transfusion 2005; 45:1628–1631.

149. Sachs UJ. Pathophysiology of TRALI: current concepts. Intensive Care Med 2007; 33(Supp1):S3–S11.

150. Salooja N, Perry DJ. Thromboelastography. Blood Coag Fibr 2001; 12(5):327–337. 151. Sambola A, Osende J, Hathcock J, et al. Role of risk factors in the modulation of tissue

factor activity and blood thrombogenicity. Circulation 2003; 107:973–977. 152. Scharbert G, Kalb M, Marschalek C, Kozek-Langenecker SA. The effects of test

temperature and storage temperature on platelet aggregation: a whole blood in vitro study. Anesth Analg 2006; 102:1280–1284.

153. Schreiber MA. Coagulopathy in the trauma patients. Curr Opin Crit Care 2005; 11:590–597.

154. Schreiber MA. Damage control surgery. Crit Care Clin 2004; 20:101–118. 155. Schreiber MA, Differding J, Thorborg P, Mayberry JC, Mullins RJ. Hypercoagulability is

most prevalent early after injury and in female patients. J Trauma 2005; 58:475–480. 156. Schreiber MA, Perkins J, Kiraly L, Underwood S, Wade C, Holcomb JB. Early predictors

of massive transfusion in combat casualties. J Am Coll Surg 2007; 205(4):541–545. 157. Shima M. Understanding the hemostatic effects of recombinant factor VIIa by clot wave

form analysis. Semin Hematol 2004; 41:125–131. 158. Shirk RA, Vlasuk GP. Inhibitors of factor VIIa/tissue factor. Arterioscler Thromb Vasc

Biol 2007; 27:1895–1900. 159. Shore-Lesserson L. Evidence based coagulation monitors: heparin monitoring,

thromboelastography, and platelet function. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2005; 9:41–52.

160. Sie P, Steib A. Central laboratory and point of care assessment of perioperative hemostasis. Can J Anest 2006; 53:S12–20.

161. Singhartl K, Innerhofer P, Radvan J, WestphalenB, Fries D, Stoghauer R, Van Aken H. Hemostasis and hemodilution: A mathematical guide for clinical practice. Anesth Analg 2003; 96:929–935.

162. Silliman CC, Moore EE, Johnson JL, Gonzalez RJ, Biffl WL. Transfusion of the injured patient: proceed with caution. Shock 2004; 21:291–299.

163. Singleton M, Oin H, Luan J. Factors associated with higher levels of injury severity in occupants of motor vehicles that were severely damaged in traffic crashes in Kentucky. Traffic Inj Prev 2004; 5:144–150.

164. Spahn Dr, Rossaint R. Coagulopathy and blood component transfusion in trauma patients. BJA 2005; 95:130–139.

165. Spahn et al. Management of bleeding following major trauma: a European guideline. Crit Care 2007; 11:R17.

166. Spiel AO, Mayr FB, Firbas C, Quehenberger P, Jilma B. Validation of rotation thromboelastography in a model of systemic activation of fibrinolysis and coagulation in humans. J Thromb Haemost 2006; 4:411–416.

167. Spivey M, Parr MJ. Therapeutic approaches in trauma-induced coagulopathy. Minerva Anestesiol 2005; 71:281–289.

168. Stahel PF, Moore EE, Schreier SL, Flierl MA, Kashuk JL. Transfusion strategies in postinjury coagulopathy. Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22(2):289–228.

169. Stein DM, Dutton RP, O’Connor J, et al. Determinants of futility of administration of recombinant factor VIIa in trauma. J Trauma 2005; 59(3):609–615.

170. Sullivan MT, Wallace EL: Blood collection and transfusion in the United States in 1999. Transfusion 2005; 45:141–149.

171. Teixeira P, Kenji I, Ira S, et al. Impact of plasma transfusion in massively transfused trauma patients. J Trauma 2009; 66(3):693–697.

172. Tien H, Nascimento B Jr, Callum J, Rizoli S. An approach to transfusion and hemorrhage in trauma: current perspectives on restrictive transfusion strategies. Can J Surg 2007; 50:202–209.

173. Tieu BH, Holcomb JB, Schreiber MA. Coagulopathy: its pathophysiology and treatment in the injured patient. World J Surg 2007; 31:1055–1064.

174. Ungerstedt J, Grenander A, Bredbacka S, Blomback M. Clotting onset time may be a predictor of outcome in human brain injury: a pilot study. J Neurosurg Anaesth 2003; 15:13–18.

175. Vandromme MJ, McGwin G Jr, Weinberg JA. Blood transfusion in the critically ill: does storage age matter? Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2009; 13; 17(1):35.

176. Vostal J. Efficacy Evaluation of current and future platelet transfusion products. J Trauma 2006; 60(6):S78–S82.

177. Wagner SJ. Transfusion-transmited bacterial infections: risk, sources and interventions. Vox Sang 2004; 86:157–163.

178. Watson GA, Sperry JL, Rosengart MR, Minei JP, Harbrecht BG, Moore EE, Cuschieri J, Maier RV, Billiar TR, Peitzman AB. Inflammation and host response to injury investigators. Fresh frozen plasma is independently associated with a higher risk of multiple organ failure and acute respiratory distress syndrome. J Trauma 2009; 67(2):221–227.

179. Watson HG. Thromboelastography should be available in every labour ward. Int J Obstet Anesth 2005; 14:325–327.

180. Weinberg JA, McGwin G, Marques MB, Cherry SA, Reiff DA, Kerby JD, Rue LW. Transfusions in the less severely injured: does age of transfused blood affect outcomes? J Trauma 2008; 65(4):794–798.

181. Weinkove R, Rangarajan S. Fibrinogen concentrate for acquired hypofibrinogenaemic states. Transf Med 2008; 18:151–157.

182. Welsby IJ, Bredehoeft SJ. Blood and blood component therapy. Anesthesiology. Longnecker DE, Brown DL, Newman MF, Zapol WM, eds. McGraw-Hill Medical 2008.

183. Welsby IJ, Monroe DM, Lawson JH, et al. Recombinant factor VII and the anaesthetist. Anaesthesia 2005; 60:1203–1212.

184. Wettstein P, Haeberli A, Stutz M, Rohner M, Corbetta C, Gabi K, Schnider Th, Korte W. Decreased factor XIII avialability for thrombin and early loss of clot firmness in patients with unexplained intraoperative bleeding. Anesth Analg 2004; 99:1564–1569.

185. Yuan S, Ferrell C, Chandler WL. Compering the prothrombin time INR versus the aPTT to evaluate the coagulopathy of acute trauma. Thromb Res 2007; 120(1):29–37.

186. Yücel N, Lefering R, Maegele M, Vorweg M, Tjardes T, Ruchholtz S, Neugebauer EA, Wappler F, Bouillon B, Rixen D. The Polytrauma Study Group of the German Trauma Society: Trauma associated severe hemorrhage (TASH) score: propability of mass transfusion as surrogate for life threatening hemorrhage after multiple trauma. J Trauma 2006; 60:1228–1236.

187. Zillmann A, Luther T, Muller I, et al. Platelet-associated tissue factor contributes to the collagen-triggered activation of blood coagulation. Biochem Biophys Res Commun 2001; 281:603–609.