Insulina si receptorul

pentru insulina.

Iuliana Bujor Grupa 23

Seria D

Insulina si receptorul pentru insulina.

Afectiuni.Introducere :

Pancreasul este una din glandele mixte ale organismului uman, avand atat o secretie endocrina cat si exocrina. Secretia exocrina a pancreasului este reprezentata de fermenti pancreatici indispensabili digestiei intestinale printre care tripsina, amilaza, lipaza, etc. In afara functiei sale digestive care este majoritara, pancreasul secreta doi hormoni extrem de importanti: insulina si glucagonul, care au un efect crucial in reglarea metabolismelor glucidic, lipidic, proteic. Alaturi de acesti doi hormoni, glanda mai secreta o serie de alti hormoni, precum amilina, somatostatina si polipeptidul pancreatic, dar functiile acestora nu au fost complet elucidate. [1,2,5]

Antomia functionala a pancreasului:

Pancreasul este alcatuit din doua tipuri principale de tesuturi : acinii, care secreta sucurile digestive, ce ajung in duoden, si insulele Langerhans, care secreta insulina si glucagon direct in sange.

Numarul de insule secretoare de insulina si glucagon sunt in organismul uman in numar de 1 -2 milione si au un diametru de 0,3 milimetri, fiind organizate in jurul unor mici capilare in care celulele elibereaza direct secretia hormonala.

Aceste insule au in structura lor trei tipuri esentiale de celule: celule alfa, celule beta si celule delta, care se diferentiata intre ele prin morfologie si prin coloratiile diferite. [2]

Celulele alfa , voluminoase, constituie aproximativ 25% din totalul de celule si au rol esential in secretarea de glucagon. [4]

Celulele beta sunt mai mici, formeaza aproximativ 60% din numarul total de celule, sunt situate in centrul fiecarei insule si secreta insulina si amilina. In timp ce granulele alfa sunt insolubile in alcool, continutul granular al celulelor beta se solubilizeaza cu usurinta in solutiile hidroalcoolice. Primele sunt distruse de cobalt, iar cele apartinand tipului beta sunt degradate ireversibil de aloxan si streptozotocin. Diabetul aloxanic este de altfel frecvent utilizat ca model experimental in cercatarile de diabetologie. [4]

Celulele delta sunt negranulate, numarul lor constituie aproximativ 10% din total si ele secreta somatostatina [care inhiba eliberarea de insulina si glucagon]. [4]

Alaturi de aceste 3 tipuri s-au mai descris existenta a cel putin 2: celulele G[1%] care elibereaza gastrina, ce stimuleaza producerea de acid clorhidric, si celulele P.P. [1%], ce predomina in capul pancreasului

Figura 1 - Acinii si Insulele Langerhans

si elibereaza polipeptidul pancreatic, care stimuleaza secretia de enzime la nivelul mucoasei gastrice si inhiba secretia exocrina a pancreasului. [4]

Intre aceste tipuri ce celule din cadrul insulelor Langerhans exista legaturi stranse ce permit o comunicare intercelulara si controlul direct al secretiei unora dintre hormoni de catre ceilalti hormoni. Un exemplu il constituie faptul ca insulina inhiba secretia de glucagon, amilina inhiba secretia de insulina, iar somatostatina inhiba atat secretia de insulina, cat si cea de glucagon. [2]

Insulina

Numele insulinei este dat de originea sa anaomica, insulara. Ea a fost izolata din pancreas pentru prima data in anul 1922, de catre Best si Banting, ceea ce a dus la o modificare radicala a prognosticului si evolutia pacientilor cu diabet sever, de la un tablou care presupunea un declin rapid al functiilor vital si esecul, la unul aproape similar cu cel al persoanelor sanatoase. Initial insulina a fost asociata termenului de „zaharul din sange” si, intr-adevar, ea are un efect destul de important asupra metabolismului glucidic. Cu toate acestea, anomaliile metabolismului lipidic, care determina acidoza sau ateroscleroza, sunt principalele cauze de deces la pacientii cu diabet.

Totodata, la pacientii cu evolutie pe termen lung a diabetului, diminuarea capcitatii de sinteza a proteinelor induce o degradare tisulara, dar si diverse tulburari functionale celulare. Acest lucru pune in evidenta faptul ca insulina influenteaza metabolismul lipidic si cel proteic in aproape aceeasi masura ca si metabolismul glucidic. [1,2,5]

1. Insulina – hormon asociat excesului de energie

Aceasta asociere pune in evidenta faptul ca atunci cand regimul alimentar furnizeaza un aport crescut de alimente bogate in energie, in special exces de glucide, insulina este secretata in cantitati foarte mari. De asemenea insulina joaca un rol important in depozitarea acestui exces de energie. In cazul unui aport masiv de glucide, insulina produce depozitarea acestora sub forma de glicogen, in ficat si in muschi. Intreaga cantitate de glucide ce nu poate fi transformata in glicogen este convertita, tot sub actiunea insulinei, in grasimi, si depozitata in tesutul adipos. In cazul proteinelor, insulina are un efect direct de promovare a captarii aminoacizilor in celule si de transformarea acestora in proteine. Pe langa toate acestea, insulina inhiba catabolismul proteinelor prezente deja in interiorul celulelor. [2]

Figura 2 - Insulin Hexamer

2. Structura chimica si sinteza

Insulina este o proteina de dimensiuni foarte mici, fiind alcatuita din doua lanturi peptidice, unite intre ele prin legaturi disulfidice. In momentul in care cele doua lanturi de aminoacizi din structura insulinei sunt separate, activitatea functionala a moleculei de insulina este anulata.

Asa cum am precizat, insulina este sintetizata la nivelul celulelor beta insulare, situate la nivelul pancreasului, printr-un mecanism celular tipic pentru sinteza proteinelor si care debuteaza cu translatia ARN-ului insulinei de catre ribozomii atasati reticulului endoplasmatic, cu formarea proinsulinei; cea mai mare parte a proinsulinei este transferata la nivelul aparatului Golgi, unde este clivata in insulina si cateva fragmente peptidice, inainte de a fi inglobata in granulele secretorii. Cu toate acestea, aproximativ 1/6 din cantitatea finala de produs secretat ramane sub forma de proinsulina, care nu are practic efecte insulinice. [2]

Figura 3 - Formula chimica a insulinei

Figura 4 - Eliberarea insulinei

Factorul primordial raspunzator de secretia insulinei este glucoza. Exista o teorie metabolica care confirma ca:

Glucidele metabolizate sunt stimulatori mai efectivi decat cei nemetabolizati. Glucoza mareste concentratia intermediatilor glucozei in beta celule. Substantele inhibatoare ale metabolismului glucozei previn secretia insulinei.

O alta conceptie se bazeaza pe interactiunea glucozei cu receptorul specific care se modifica, favorizand secretia insulinei. Succesiunea fenomenelor poate fi reflectata astfel: transportul glucozei in celule activeaza glicoliza, rezulta sporirea nivelului de NADH si NADPH, continutului de AMPc. [1]

Aceste modificari stau la baza cresterii concentratiei de Ca++, care accelereaza eliminarea insulinei. Reactia de secretie a insulinei datorita glucozei este fazica. In prima faza are loc cresterea rapida a

secretiei la un minut dupa administrarea glucozei, devenind maxima in urmatoarele 2 minute si revenind la normal la 5 minute. Cea de-a doua faza se caracterizeaza printr-o crestere lenta, incepand cu 5-10 minute dupa infuzie, la continuarea acesteia timp de o ora. Factorii care micsoreaza intensitatea acestei faze sunt inhibitorii sintezei proteice. Prima faza e cauzata de eliminarea insulinei depozitate, a doua-insulina e sintetizata cu cantitati mici de proinsulina. In concliuzie glucoza stimuleaza sinteza insulinei la nivelul posttranscriptional. [1]

Insulina secretata odata ajunsa in sange circula aproape in intregime sub forma neleglata,avand un timp mediu de injumatatire plasmatic de numai 6 minute, astfel este eliberata in circulatie dupa 10-15 minute. Hormonul contine un fragment insulinic care se leaga de receptorii din celulele tinta, restul este degradat de o enzima, insulinaza in cea mai mare parte la nivel hepatic , intr-o masura mai mica in rinichi si muschi si intr-o cantitate redusa in multe alte tesuturi. [2]

Inlaturarea rapida a insulinei din plasma, descrisa anterior, este importanta deoarece capacitatea de reducere prompta a activitatii functionale insulinice este la fel de importanat ca si stimularea rapida a acesteia.[2]

3. Reglarea secretiei de insulina

Secretia de insulina dependenta de glucoza[prima faza] este inhibata de adrenalina,modificand atat nivelul intracelular al AMPc cat si toleranta la glucoza,la fel ca si efectele insulinei, in final.

Stimularea sistemului parasimpatic creste nivelul insulinei, iar stimularea nucleelor hipotalamice inhiba secretia hormonului,inhibarea ce mai este realizata si de serotonina. [3]

4. Activarea de catre insulina a receptorilor din celulele tinta si caile de semnalizare postreceptor Odata ajunsa la nivelul celulelor tinta,pentru a-si exercita efectele, insulina leaga initial de o proteina ce are rol de receptor membranar, pe care o activeaza. Efectele ce apar ulterior vor fi induse de acest receptor activat si nu direct de insulina.

Receptorul pentru insulina este alcatuit din patru subunitati unite intre ele prin legaturi disulfidice: doua subunitati alfa, localizate in intregime in afara membranei celulare continand situsul de legare al insulinei si doua subunitati beta care traverseaza membrana fiind proeminente in citoplasma celulara. [3]Figura 5 - Receptorul pentru insulina

Acest receptor este in acelasi timp o proteina cu activitate tirozinkinnazica, domeniul intracelular al subunitatii beta fiind fosforilat la nivelul resturilor de tirozina , ca urmare a legatii insulinei. Aceasta autofosforilare conduce la activarea receptorului, imediat dupa legarea insulinei si prezenta ATP ca donator de energie si de fosfat . [2]

Receptorul fosforilat initiaza o serie de reactii ce au loc in interiorul celulei, care reprezinta transductia semnalului pana la nivelul efectorilor celulari specifici. El exercita o activitate kinazica la IRS-1, primul substrat al receptorului pentru insulina, care este activat prin fosforilarea si transformat in IRS-1-P. Apoi, IRS-1-P fosforileaza o proteinkinaza, care declanseaza o cascada de fosforilari si la alte proteinkinaze citoplasmatice. [1,5]

Aceasta succesiune de fosforilari are ca scop amplificarea semalului hormonal, deoarece fiecare molecula activata actioneaza asupra mai multor molecule, activandu-le, la randul sau. Ultima fosforilare activeaza proteinfosfokinazele specifice, care hidrolizeaza formele inactive, fosforilate ale unor enzime, eliberand formele active, defosforilate: glicogen sintetaza, piruvat kinaza, complexul multienzimatic al piruvat dehidrogenazei, acetil-CoA carboxilaza, HMG-CoA reductaza. Toate enzimele activate intervin ca enzime cheie in reglarea unor cai metabolice majore. Efectele insulinei in interirorul nucleului constau in activarea unor factori de transcriptie, care induc exprimarea genelor ce codifica transportatorii sau enzimele cheie in reglarea metabolismului. Genele, a caror exprimare este indusa de catre insulina, codifica urmatoarele proteine:

a. Transportatorii pentru glucoza,GluT4b. Glucokinaza care transforma glucoza in glucozo-6-fosfat, forma activac. Piruvat kinaza si fosfofructo-kinaza 1 , enzime alosterice esentiale in reglarea glicolizei d. Lipoproteidlipaza,enzima-cheie in reglarea metabolismului lipidic [1]

Calea de semnalizare prin insulina regleaza expresia genei specifice, implica o cascada de proteinkinaze, fiecare activand-o pe cealalata. Receptorul insulinic este kinaza Tyr-specifica, celelalte kinaze fosforileaza resturile Ser sau Thr. MEK este o kinaza bispecifica, ce fosforileaza atat Thr ca si Tyr in MAPK . MAPK este uneori denumit ERK [kinaza reglata extracelular]. MEK este mitogen-activa,ERK-kinaza activatoare,SRF este factorul seric de raspuns. Semnalizarea prin receptorul insulinic este reprezentata in figura 6. [1]

Grb2 nu este singura proteina activata prin asocierea cu IRS-1 fosforilat. PI-3 kinaza [PI-3k] se asociaza cu IRS-1 prin domeniul SH2 [figura7]. Activata ,PI-3k transforma fosfatidilinozitol lipidic membranar 4,5-bifosfatul,numit si PIP2, in fosfatidil-inozitol 3,4,5-trifosfat[PIP3], care indirect activeaza o alta kinaza, proteinkinaza B[PKB]. La legarea cu PIP3,PKB este fosforilat si activat de o alta proteinkinaza,PDK1. [1,5]

Figura 6 - Reglarea expresiei genei prin insulina

PKB fosforileaza apoi resturile Ser sau THr la proteinele tinta, una dntre care este glicogen sintakinaza 3 [GSK3]. In forma sa activa fosforileaza glicogen sintaza, inactivand-o si incetinind sinteaza de glicogen. Dupa ce este fosforilata de PKB, GSK3 este inactivata. Astfel, prevenindu-se inactivarea glicogen sintazei, cascada protein-fosforilarii initiata de insulina stimuleaza sinteza glicogenului. [1,5]

Se crede ca PKB determina miscarea transportatorilor de glucoza[GluT4] din veziculele interne la membrana plasmatica, stimuland aportul glucozei in sange. [1]

Acest sistem complicat de reglare permite unui singur receptor activat sa

activeze mai multe molecule IRS-1, amplificand semnalul insulinic si permite integrarea mai multor semnale la mai multi receptori,fiecare capabil sa fosforileze IRS-1.

In consecinta receptorul insulinic este un prototip pentru un numar de enzime receptoare ce au structura similara si activitate proteintirozin kinazica.[1]

5. Caile alternative semnalizare

In afara modului de actiune via recceptorii specifici si substratul receptorului pentru insulina[IRS], insulina poate avea efecte si asupra altor proteine membranare sau citosolice. Astfel PP120 este o glicoproteica hepatospecifica care actioneaza prin regleaza reciclarea receptorilor pentru insulina Receptorul pentru STH care leaga proteine si insuina (GRB-IR) produce,sub actiune insulinei, o atenuare a rasunsului la stimularea e calea clasica. Existenat acestor cai diferite de semnalizaree argumenteaza de asemene diveristatea actiunilor insulinei in diferite tesuturi. [5]

6. Transportorii de glucoza

Una din cele mai importante functii ale insulinei este aceea de a facilita transportul transmembranar si intraceular al glucozei iar aceasta functie este realizata prin intermediul unor proteine complexe atasate membranelor celulare si membranelor organitelor celulare numite transportori de glucoza(GLUT). Acesta familie de proteine GLUT este alcatuita din 8 membri . Prototipul folosit pentru descierea acetor proteine este GLUT 4. Aceasta proteina este n lant polipetida cu 12 domenii transmembranare. Prima ansa extracelulara contine locurile de legare iar capatul COOH-terminal, intracelular, contine situl de fosforilare si o secventa aminoacidica carere faciliteaza endocitoza rapida a transportorului. [5]

GLUT 1 este implicat in transportul glucozei in conditii bazale, independent de insulina.in cele mai multe celule,aceste cale este singura prin care se produce influxul de glucoza.

GLUT 2 este exprimat de celulele beta pancreatice si hepatocite. Are rolul de a asigura un flux transmembranar constant de glucoza.

GLUT 3 intalnit preponderent la nivelul sistemuli nervos central si avand o afinitate mare pentru glucoza asigura eficienta maxima pentru captarea glucoozei la acest nivel.

GLUT 4 este majoritar in celulele insulino sensibilie,adipocite, celule musculare netede si miocite. El este depozitat in orgnite specifice numite veziculue GLUT 4 . Stimulul insulinic produce translocarea din aceste locuri de depozitare spre membrana celulara.

Figura 7 – Activarea glicogen sintazei de insulina

GLUT 5 este transportorul pentru fructoza si se intalneste in celule membranei epiteliale ale intestinului subtire si in rinichi .

GLUT 6 are o funcite nedescoperita GLUT 7 reprezinta transportorul de glucoza la nivelul microzomilor GLUT 8 este modulat de insulina insa cu functie neelucidata.

7. Efectele celulare ale insulinei

Efectul propriu-zis al insulinei este de a activa o serie de enzime si in acelasi timp de a inactiva o alta serie. In acest mod, insulina directioneaza mecanismul metabolic intracelular catre efectele dorite in cadrul metabolismului glucidic, lipidic si proteic. Consecintele stimularii insulinice sunt urmatoarele:

In cateva secunde de la formarea complexului receptor-hormon, capacitatea membranelor de captare a glucozei creste la aproximaiv 80% dintre celule organismului. Acest lucru valabil in special la nivelul celulelor musculare si a adipocitelor, dar nu si in cazul majoritatii celulelor nervoase cerebrale. O cantitate ridicata de glucoza transportata in celule este rapid fosforilata si devine substrat pentru toate functiile uzuale ale metabolismului glucidic. Se presupune ca amplificare transportului glucozei este determinata de o translocare a mai multor vezicule din interiorul celulei catre membrana ceulara; aceste vezicule contin in interiorul propriilor membrane multiple molecule de proteine de transport al glucozei , care se leaga de membrana celulara facilitand captarea intracelulara a glucozei. In momentul in care cantitatea de insulina scade , veziculele se separa de membrana celulara intr-un interval de aproximativ 3-5 minute si revin in spatiul intracelular pentru o eventuala reutilizare in functie de necesitati.

Cresterea permeabilitatii membranei pentru o parte dintre aminoacizi, pentru ionii de potasiu si fosfat, fapt care accelereaza transportul acestor substante in celula.

In urmatoarele 10-15 minute se instaleaza o serie de efecte, ce au loc intr-un ritm mai lent ,efecte de modificare a nivelului functional al multor alte enzime metabolice intracelulare. Aceste efecte apar ca urmare a modificarii stariii de fosforilare a acestor enzime.

Efecte cu instalare mult mai lenta devin evidente dupa cateva ore sau chiar zile. Acestea apar in urma modificarilor in viteza de transcriptie a ARN-ului mesager la nivelul ribozomilor pentru formarea de noi proteine, iar rezultatele si mai lente apar ca efect al alterarii ratelor de transcriptie a ADN-ului in nucleul celular. In acest mod, insulina remodeleaza o mare parte a aparatului enzimatic celular pentru atingerea obiectivelor sale metabolice. [2]

7.1 Efectele insulinei asupra metabolismului glucidic Dupa ingerarea unei mese bogate in glucide, glucoza care ajunge in sange determina o eliberare rapida

de insulina. La randul sau, insulina determina captarea rapida, depozitarea si utilizarea glucozei in aproape toate tesuturile organismului, dar mai ales in muschi, tesut adipos si ficat.

Stimularea captarii glucozei de la nivel muscular : in mod normal membrana celulara a unui muschi aflat in repaus prezinta o permeabilitate scazula pentru glucoza, motiv pentru care in ce mai mare parte a zilei ,necesarul energeti al tesutului muscular nu este acoperi de glucoza ci de acizii grasi. Permeabilitatea pentru glucoza creste datorita stimularii de catre insulina a fibrei musculare; intre mese cantitatea de insulina secretata este prea mica pentru a determina patrunderea in celulele musculare a unor cantitati importante de glucoza.

Exista doua situatii in care muschiul utilizeaza cantitati crescute de glucoza: in timpul efortului fizic si in primele ore care urmeaza dupa mese . In aceasta ultima situatie,glicemiea este crescuta iar pancreasul secreta cantitati mari de insulina. Excesul de insulina induce transportul prompt al glucozei in celule musculare. Prin urmare, in aceasta perioada de timp celula musculara va utiliza preferential glucoza si nu acizi grasi.

De altfel exista posibilitate ca muschii sa nu fie implicati intr-un efor fizic imediat postprandial si totusi glucoza este transportata intr-o mare cantitate in celulele musculare . Cea mai mare parte din aceasta cantitate nu v-a fi utilizata in scopul obtinerii de energie ci va fi stocata sub forma de glicogen muscular ,ce va fi utilizat ulterior de muschi pentru obtinerea de energie.

In concluzie la nive muscular insulina are capacitate de am amplifica rata de transport a glucozei in celula musculara aflata in repaus de cel putin 15 ori . [2]

Insulina stimuleaza captarea intrahepatica, depozitare si utilizarea glucozai : insulina determina depozitare intrahepatica sub forma de glicogen a unei mari parti din glucoza absorbita dupa masa, realizand astfel una din cele mai importante functii ale sale. Intre mese, canditatea de glucoza din sange scade iar astfel si secretia de insulina se reduce rapid iar glicogenul hepatic este scindat din nou la glucoza pentru a preveni o ulterioara scadere excesiva a glicemiei.

Mecanismul prin care insulina determina captarea si depozitarea glucozei la ficat presupune mai multe procese ce au loc simultan :

- Inactivarea fosforilazei heptice de catre insulina ,acesta enzima fiind principala enzima care determina scindarea glicogenului in glucoza.

- La nivelul celulelor hepatice insulina determina o crestere a captarii glucozei in sange.

- Un alt rol a insulinei este de a stimula actiunea unor enzime ce induc sinteza de glicogen, in special a glicogen sintazei , care este responsabila de polimerizarea monozaharidelor cu formarea moleculelor de glicogen .

Toate aceste actiuni ale insulinei au drep scop cresterea cantitatii de glicogen din ficat.

7.2 Efectele insulinei asupra metabolismului lipidic Efectele insulinei asupra metabolismului lipidic nu sunt la fel de evidente ca cele asupra

metabolismului glucidic dar sunt la fel de importante si sunt pe termen lung. Lipsa insulinei are un efect dramatic daca are loc pe o perioada lunga de timp, conducand la ateroscleroza severa.

Hormonul insulinic exercita o serie de efecte ce determina depozitarea lipidelor sub forma de tesut adipos. In primul rand insulina stimuleaza utilizarea glucozei in majoritatea tesuturilor, avand ca rezultate scaderea consumului de lipide. In acelasi timp insulina stimuleaza si sintetizeaza acizi grasi,acest fapt find evident in momentul in care ingestia de glucide depaseste cantitatea de utilizare imediata pentru eliberarea energiei , acesta fiind substratul sintezei lipidelor.

Deficitul de insulina amplifica utilizarea lipidelor pentru producerea de energie . Toate etapele degradarii lipidelor si a utilizarii lor ca sursa de energie sunt mult mai accelerate in absenta insulinei, acest proces avand loc in mod normal intre mese, cand secretia de insulina este minima,dar este amplificata la maxim in diabetul zaharat cand secretia de insulina este aproximativ nula. [2]

7.3 Efectele insulinei asupra metabolismului proteic

Unul din efectele insulinei asupa metabolismului proteic este acela de a stimula sinteza si depozitarea proteinelor si de asemenea de a impiedica degradarea lor. Mecanismul prin care insulina induce formarea rezervelor de proteine este unul mul mai complex decat cel al depozitarii glucidelor sau lipidelor. [5]

Figura 8 - Efectul insulinei asupra glucozei

8. Patologii medicale Insulinorezistenta periferica constituie un sindrom biochimic caracterizat prin cresterea

marcata a sintezei de insulina in pofida unui nivel normal al glicemiei. Acest sindrom apare datorita unor mutatii ale genei care codifica receptorul de insulina, fapt ce duce la imposibilitatea transmiterii intracelulare a mesajului hormonal. Din acesta categorire de afectiuni fac parte o serie de boli ereditare cum ar fi : diabetul lipoatrofic infantil, anumite forme de obezitate, Sindromul Donahue[carecaterizat prin dismorfism facial, casexie, retartd mental, hipotrofie staturala] sau diverse tulburari endocrine. [1]

Mutatiile care apra la nivelul genei pentru insulina se manifesta prin insulinodependenta in masura in care este afectata recunosterea insulinei de catre receptorul sau specific. O mutatie la nivelul situsului de scindare a precursorului insulinei genereaza cresterea marcata a proinsulinei in circulatie, in detrimentul insulinei active.

Diabetul zaharat : este un sindrom caracterizat prin afectarea metabolismului glucidic, lipidic, proteic, determinat fie de un deficit de secretie a insulinei, fie de o reducere a sensibilitatii tesuturilor la actiunea insulinei. Exista doau tipuri principale de diabet: [1]

1. Diabet zaharat de tip 1 sau diabet zaharat insulino-dependent[DZID] care este cauzat de lipsa secretiei de insulina. Leziunile celulelor beta pancreatice sau bolile care afecteaza productia de insulina pot duce la aparitia acestui tip de diabet. Infectiile virale sau bolile autoimune pot fi implicate in distrugerea celulelor beta in cazul multor pacienti cu diabet zaharat de tip 1, cu toate ca si ereditatea joaca un rol major in inducerea susceptibilitatii celulelor beta la leziunile care apar in urma acestor agresiuni. In anumite cazuri poate exsita o predispozitie ereditara pentru degenerarea celulelor beta chiar si in absenta infectiilor virale sau a bolilor autoimune.

In general, diabetuld e ordin 1, debuteaza in jurul varstei de 14 ani, fiind numit diabet zaharat juvenil. Diabetul zaharat de tip 1 se poate instala foarte rapid ,intr-un interval de saptamani sau luni, avand trei consecinte majore:

- Cresterea glicemiei- Amplificarea utilizarii lipidelor pentru producerea de energie si pentru formarea colesterolului la nivel

hepatic [2]- Depletia de proteine a organismului.

2. Diabetul zaharat de ordin 2 sau diabet non-insulinodependent : este o afectiune multifactoriala,relativ frecventa. Boala este cauzata de deficitul de insulina,asociat in cele mai multe cazuri cu obezitatea, insulinorezistenta periferica si perturbarea metabolismului lipidic.

Acest tip de diabet este cel mai des intalnit , in aceasta categorie incadranduse 90% dintre pacientii cu diabet. In cele mai multe cazuri debutul bolii are loc dupa varsta de 30 ani ,adesea intre 50 si 60 de ani,iar boala se instaleaza treptat. Cu toate acestea, in ultimii ani s-a constatat ca numarul de pacienti tineri care sufera de diabet este in continua crestere ,unii dintre ei avand varsat mai mica de 20 ani. Acesta tendinta se pare ca are loc datorita obezitatii tot mai des intalnita in randul adolescentilor si persoanelor tinere, obezitatea fiind cel mai important factor de risc pentru diabetul de tip 2 atat la copii cat si la adulti. [2]

Obezitatea, rezistenta la insulina si „sindromul metabolic” preced in cele mai multe cazuri aparitia diabetului zaharat de ordin 2. Diabetul de tip 2, se asociaza cu o crestere a concentratiilor plasmatice ale insulinei[hiperinsulinemie]. Aceasta apare ca un raspuns compensator al celulelor beta pancreatice la diminuarea sensibilitatii celulelor tinta la efectele metabolice ale insulinei, conditie ce poarta numele de rezistenta la insulina . Reducerea sensibilitatii la insulina afecteaza utilizarea si depozitarea glucidelor, determinand cresterea glicemiei si stimuland o crestere compensatorie a secretiei de insulina. [2]

Asa cum am precizat dezvoltarea rezistentei la insulina si afectarea metabolismului glucidic este in general un proces gradat, care incepe cu cresterea in greutate si aparitia obezitatii. Cu toate acestea, mecanismul care leaga obezitatea de rezistenta la insulina nu este inca foarte clar. Exista studii care sustin faptul ca la pacientii obezi ar exista mai multi receptori pentru insulina decat la cei normoponderali, in special la nivelul muschilor scheletici , ficatului si tesutului adipos. Cu toate acestea , de cele mai multe ori, rezistenta la insulina este determinata de anomalii ale cailor de semnalizare care leaga activarea receptorului de numeroasele efecte la nivel celular. Afectarea cailor de semnalizare a insulinei pare a fi strans corelata cu efectele toxice induse de acumularea de lipide in tesuturi precum muschi scheletici sau ficat, secundar cresterii excesive in greutate. [7,8]

Rezistenta la insulina este o componenta a unei cascade de afectiuni care este numita „ sindromul metabolic” . Acest sindrom prezinta urmatoarele caracteristici:

- Obezitatea, in special depunerea de tesut adipos la nivel abdominal- Rezistenta la insulina- Hiperglicemie a jeun- Dislipidemii cum ar fi cresterea nivelului sangvin al trigliceridelor si reducerea HDL-colesterolului - Hipertensiune arteriala

Toate aceste componente ale sindromului sunt strans corelate cu cresterea excesiva in greutate , in special daca aceasta se asociaza cu depunderea de tesut adipos in cavitatea abdominala, in jurul organelor.

Desi este cert ca rezistenta la insulina este principala cauza a cresterii valorii glicemiei, contributia rezistentei la insulina la aparitia unora dintre componentele sindromului metabolic nu este foarte clara. Principala complicatie a sindromului metabolic este boala cardiovasculara, ce include arteroscleroza si afectarea consecutiva a diferitelor organe din corp. O parte dintre tulburarile metabolice asociate acestui sindrom constituie factori de risc pentru boala cardiovasculara , iar rezistena la insulina predispune la dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2, care este la randul sau o cauza majora de afectiuni cardiovasculare. [2]

Printre alti factori care pot detemrina rezistenta la insulina se numara : - Afectiuni genetice sau dobandite, care afecteaza semnalizarea insulinica in tesuturile periferice - Sindromul ovarelor polichistice care se asociaza cu o crestere marcata a sintezei ovariene de androgeni si

cu rezistena la insulina. - Hipersecretia de glucocorticoizi[Sindromul Cushing] sau de hormon de crestere[acromegalia] care

determina reducerea sensibilitatii diferitelor tesuturi la afectele metabolice ale insulinei si poate induce dezvoltarea diabetului zaharat. Cauzele genetice ale obezitatii si rezistentei la insulina pot determina la randul lor, daca sunt suficient de severe, aparitia diabetului de tip 2, dar si a altor componente ale sindromului metabolic, inclusiv a bolilor cardiovasculare. [1,2]

Mic rezumat al posibilelor defecte cauzatoare de insulino-rezistenta : La nivel de prereceptor

• Insulina anormală• Degradarea crescuta a insulinei• Prezenta in sange a antagonistilor hormonali

La nivel de receptor• Scaderea numarului de receptori• Receptori anormali• Alterarea unor functii ale receptorului (activitatii tirozinkinazei, autofosforilarea receptorului)

La nivel postreceptor• Alterari ale sistemului efectorilor (transportorii de glucoză)• Defecte ale enzimelor. implicate in metabolisme Intermediare [6,9]

3. Diabetul de tip Mody-2 este o afectiune ereditara monogenetica ,provocata de deficitul glucokinazei; ca urmare se observa diminuarea glicolizei si a gliconeogenezei in ficat, ceea ce determina activarea reactionala a gluconeogenezei.

4. Diabetul zaharat secundar apare in pancreatitele cronice sau in alte afectiuni care lezeaza integritatea functionala a pancreasului

5. Diabetul secundar cu exces de hormoni hiperglicemianti se intalneste in bolile endocrine caracterizate prin hipersecretia de catecolamine[feocromocitom], cortizol[sindromul Cushing] sau somatotropina [gigantism, acromegalie], aceste sindroame fiind insotite de insulinorezistenta periferica.

6. Diabetul gestational debuteaza pe parcursul sarcinii si poate evolua spre instalarea diabetului zaharat, reducerea tolerantei la glucoza sau sper restabilirea homeostaziei. [1]

Defecte genetice 1. Defecte genetice ale celulor pancreatice Defectele monogenetice ale functiilor celuleor pancreatice B sunt asociate diabetului zaharat. In

acesta forma de diabet intalnim hiperglicemie la varsta precoce, boale fiind dobandita printr-o dominta paterna autozomala, cel mai des se intalneste mutatia cromozomala 12 care poarta numele de factor hepatic nuclear .

2. Defecte genetice in actiunea insulinei In cele mai multe cazuri hiperinsulinemiea si hiperglicemiea conduc la o mutatie a receptorului

pentru insulina , aceste mutatii purtand numele de anomalii genetice.persinaele la acre este intalnit acest tip de mutatii pot suferi de achanthosis nigricans. Sau in cazul femeilor de un ovar poplichistic.

Acţiunea insulinei la nivelul celulelor ţintă este mediată de legarea sa de receptorul specific (receptorul pentru insulină). Mutaţiile în gena receptorului pentru insulină determină un fenotip variabil, mergând de la hiperinsulinemie şi hiperglicemie până la forme severe de diabet (ex. Lepreshaunismul şi sindromul Rabson-Mendenhall). Aceste sindroame sunt asociate cu diminuarea creşterii intrauterine şi postnatale, secundară transmiterii deficitare a semnalizării insulinei.

Insulino-rezistenţa tip A se caracterizează prin: insulinorezistenţă severă la persoane neobeze, hiperandrogenism şi Acantosis nigricans. În funcţie de severitatea manifestărilor au fost descrise două forme ale sindromului: una severă, transmisă autozomal recesiv, şi una mai blândă, transmisă autozomal dominant.

Leprechaunism-ul - sindrom pediatric, transmis autozomal recesiv - este caracterizat prin: întârzierea creşterii intrauterine, aspectul caracteristic al feţei, piele îngroşată, absenţa grăsimii subcutanate, hirsutism, insulinorezistenţă şi hiperplazia celulelor B pancreatice. Deşi la aceşti pacienţi nu apare cetoacidoza, prognosticul este nefavorabil. Lepresaunismul este consecinţa mutaţiilor în subunităţile receptorului pentru insulină, mutaţii care la nivel celular determină reducerea exprimării genei receptorului pentru insulină şi diminuarea răspunsului organismului la insulina endogenă sau exogenă.

Sindromul Rabson-Mendenhall - sindrom pediatric, cu debut la vârste variabile, transmis autozomal recesiv - este caracterizat prin statură redusă, afectarea dinţilor şi a unghiilor, pubertate precoce şi hiperplazia glandei pineale. Rezistenţa la insulină este probabil consecinţa mutaţiilor în receptorul pentru insulină .Sindromul debutează la vârste variabile. Perturbarea metabolismului glucidic se agravează cu timpul şi poate ajunge la cetoacidoză.

Diabetul lipoatrofic (lipodistrofia congenitală totală, sindromul Berardinelli-Seip) se caracterizează prin reducerea grăsimii subcutanate, hipertrigliceridemie şi steatoză hepatică. Pacienţii cu diabet lipoatrofic au o rezistenţă crescută la insulină, determinată de defecte postreceptor ale căii de semnalizare. Nu s-au identificat alterări structurale sau funcţionale la nivelul celulelor B pancreatice. Acestea răspund la insulinorezistenţă prin hiperinsulinemie. Hiperglicemia apare la pubertate şi nu predispune la cetoză. [9,10]

Bibliografie :

1. Universitatea de stat de Medicina si Farmacie “ N. Testemitanu” L. Lisii – Biochimie medicala – 2007 2. Tratat de Fiziologie al omului – editia a 11-a Guyton and Hall Editura Medicala Callistro3. I . Haulica – Fiziologie umana , Editura a III Editura Medicala 20094. Victor Papilian -„Anatomia omului „ volumul II, editia a XI-a 5. „Insulina si tratamenul cu insulina” Ioan A. Veresiu, Nicolae Harcu, Gabriela Roman6. Ionescu-Targoviste C - Sindromul X metabolic. In: Gherasim L, Apetrei E - Actualitati in

Cardiologie Ed. Amaltea, 1998.7. Lichiardopol R - Secretia de insulina si insulinorezistenta in etiopatogenia diabetului zaharat de

tip 2, Ed. Scaiul, 1999.8. Lichiardopol R - Metode de estimare a secretiei de insulina si a sensibilitatii la insulina, in

Actualitati in diabetul zaharat, Ed. Brumar, 2002.9. Bostaca Ioan – „Cheile diagnosticului in clinica medicala”,Editura Polirom ,Iasi ,199910. Gherasim I. – „Medicina interna” vol II.Editura Medicala Bucuresti ,200111. http://www.wikipedia.org/ 12. http://commons.wikimedia.org 13. www.sigmaaldrich.com

Site-urile sus mentionate le-am utilizat doar pentru copierea pozelor, informatiile din text fiind in totalitate preluate din cartile precizate.