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G. Seifert · Institut für Pathologie der Universität, Hamburg

Heterotope (extraossäre)Verkalkung (Kalzinose)Ätiologie, Pathogenese und klinischeBedeutung

bes vor. Hierzu gehören insbesondereLungen-, Mamma- und Prostatakarzi-nome, Plattenepithelkarzinome derKopf/-Halsregion und des Ösophagus,Nierenkarzinome sowie multiple Mye-lome und andere neoplastische häma-tologische Erkrankungen (Leukämien,maligne Lymphome). Zum anderenwird eine verstärkte osteoklastischeKnochenresorption durch die Produk-tion und Freisetzung humoraler Fakto-ren ausgelöst, welche zugleich aucheine erhöhte Kalziumresorption derNiere oder des Intestinaltraktes bewir-ken. Neben dem Parathormon sind Pa-rathormon-artige Proteine, Zytokine(Interleukin 1, 4, 6), Prostaglandine,1,25-Dihydroxycholecalciferol und wei-tere Substanzen (Tumornekrosefaktor,Transforming Wachstumsfaktor u.a.)nachgewiesen worden.

In ca. 20% liegt ein Hyperpara-thyreoidismus vor, meist in der primä-ren Form durch ein Adenom, seltenauch durch ein Karzinom der Neben-schilddrüsen. Die Ausfällung von Kalzi-um erfolgt v.a. in Geweben, die wegender Abgabe saurer Valenzen zur Alkalitätneigen (Lunge, Niere, Magen-Darm-Kanal). Typische Befunde sind Nephro-lithiasis und Nephrokalzinose, außer-dem diffuse Bindegewebsverkalkungenin allen Organen bei gleichzeitig beste-hender Niereninsuffizienz sowie Ulzerades Magens oder Duodenums, Pan-kreatitis mit Pankreolithiasis und Cho-lezystitis mit Cholelithiasis.

Bei Niereninsuffizienz und chroni-scher Dialyse sind neben der metastati-schen Verkalkung zusätzlich auch loka-

Während es sich bei der Mineralisati-on des Knochens um einen orthotopenbiologischen Prozeß der Kalksalzeinla-gerung handelt, liegt bei der heteroto-pen extraossären Gewebsverkalkung(Kalzifikation, Kalzinose) ein patholo-gischer Vorgang vor, der durch ver-schiedenartige ätiologische Einwirkun-gen bedingt ist [31]. Die mitunter vorge-nommene Interpretation derartigerGewebsverkalkungen als Ausdruck ei-nes Alterungsvorganges ist nicht be-rechtigt, da Gewebskalzinosen in allenAltersklassen auftreten und mit aktivenextra- und intrazellulären Stoffwechsel-prozessen einhergehen können.

Ätiologie der heterotopenVerkalkung

Grundsätzlich werden 3 ätiologischeFaktoren unterschieden, wobei bei ein-zelnen Krankheiten auch multifaktorielleUrsachen vorliegen können (Tabelle 1).

Metastatische Verkalkung

Eine krankhafte Erhöhung des Kalzi-umspiegels im Blutserum (3,0–4,0mmol/l) führt über eine Hyperkalzämiezu einer ausgedehnten Kalkeinlagerungin zahlreiche Organe (Niere, Lunge,Gefäße, Myokard, Haut u.a.;[25]). Beider lebensbedrohlichen hyperkalzämi-schen Krise steigen die Kalziumwerteim Serum auf über 4,0 mmol/l bis 6,0mmol/l an.

In ca. 70% handelt es sich um tu-mor-assoziierte Hyperkalzämien, wobei2 unterschiedliche Faktoren die Hyper-kalzämie auslösen [26, 35]. Zum einenliegt ein verstärkter Knochenabbaudurch maligne Tumoren mit osteoly-tischer Infiltration des Knochengewe-

ÜbersichtPathologe1997 · 18:430–438 © Springer-Verlag 1997

Zusammenfassung

Die heterotope Gewebsverkalkung stellt ei-nen pathologischen Vorgang dar, der mit ak-tiven extra- und intrazellulären Stoffwech-selprozessen einhergeht und nicht als Aus-druck einer Gewebsalterung interpretiertwerden darf. Ätiologisch werden die me-tastatische Verkalkung, die dystrophischeVerkalkung und die genetisch-hereditäreVerkalkung unterschieden. Analog der phy-siologischen Mineralisation des Knochenge-webes spielen 2 pathogenetische Mechanis-men bei der heterotopen Verkalkung eineRolle. Bei der intrazellulären Verkalkungsteht die Funktion der Mitochondrien als Re-gulator der Kalziumkonzentration und als„Kalkfänger“ im Mittelpunkt der Pathogene-se. Die extrazelluläre Verkalkung wird in derInitialphase durch membranöse Organellen– sog. Matrixvesikel – eingeleitet und imweiteren Verlauf durch Hydroxylapatitkristal-le gestaltet, welche aus den Matrixvesikelnin den Extrazellularraum ausgeschleust wer-den. Spezielle Formen der heterotopen Ver-kalkung sind Hyperkalzämien (tumorassozi-ierte Hyperkalzämien, primärer und tertiärerHyperparathyreoidismus sowie medikamen-tös ausgelöste Hyperkalzämien), tumoraleKalzinosen, intratumorale Verkalkungen,Lungenverkalkungen, Herz- und Gefäßver-kalkungen,Verkalkungen der Gelenke unddes Bandapparates sowie Haut- und Nieren-verkalkungen. Bei einigen Organverkalkun-gen liegen teilweise Überschneidungen derätiologischen Faktoren und pathogeneti-schen Mechanismen vor.

Schlüsselwörter

Ätiologie · Pathogenese ·Hyperkalzämiesyndrome · TumoraleKalzinose · Intratumorale Verkalkungen ·Organverkalkungen

Prof. Dr. G. SeifertInstitut für Pathologie der Universität,Martinistraße 52 UKE, D-20246 Hamburg&/fn-block:&bdy:

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G. Seifert

Heterotopic (extraosseous) calcification(calcinosis). Aetiology, pathogenesis andclinical importance

Summary

Heterotopic tissue calcification represents apathological event which goes along withactive extra- and intracellular metabolic pro-cesses.The heterotopic calcification is notthe manifestation of tissue ageing. Aetiolo-gically, metastatic calcification, dystrophiccalcification and genetic-hereditary calcifi-cation are distinguished.Two pathogeneticmechanisms play a role during the heterotop-ic calcification.The intracellular calcificationis based upon the function of mitochondriaas regulator of the calcium concentrationand as “lime-catcher”. The extracellular cal-cification is initiated by membraneous orga-nelles – so-called matrix vesicles.The furthersteps are the production of hydroxylapatitecrystals which are eliminated from thematrix vesicles in the extracellular spaces.Special types of heterotopic calcification arehypercalcaemias (tumour-associated hyper-calcaemias, primary and tertiary hyper-parathyroidism, drug-induced hyper-calcaemias), tumoral calcinosis, intratumoralcalcifications, calcifications of different or-gans (lung, heart, vessels, joints, ligaments,skin or kidney). Some calcifications of organsshow partly overlapping aetiological factorsand pathogenetic mechanisms.

Key words

Aetiology · Pathogenesis · Hypercalcaemiasyndromes · Tumoral calcinosis ·Intratumoral calcifications · Calcifications oforgans

mon- und Phosphatspiegeln und ge-steigerter alkalischer Phosphataseakti-vität beobachtet [7, 22].

Dystrophische Verkalkung

Hierbei kommt es zu amorphen Kalzi-umablagerungen in nekrotischen oderdegenerativ veränderten Gewebsarealenbei normalem Kalziumphosphatstoff-wechsel. Ursächlich liegen lokale Ge-websschädigungen durch Ischämie,Traumen, Entzündungen oder andereNoxen vor. Die Verkalkung einerischämischen Nekrose tritt nur bei einerWiederdurchblutung des nekrotischenGewebes auf und beruht anfangs auf ei-ner intrazellulären Verkalkung unterVermittlung der Mitochondrien. Bei-spiele sind Verkalkungen von Myokard-infarkten oder die sog.sporadische tumo-rale Kalzinose. Demgegenüber verläuftdie dystrophische Verkalkung in degene-rativ veränderten Geweben in der extra-zellulären bindegewebigen Matrix ohneBeteiligung der Mitochondrien, wobeisog. Telelysosomen und Matrixvesikelden Vorgang der Verkalkung einleiten.Derartige Verkalkungen finden sich alsHerzklappenverkalkung, Mönckeberg-

le Gewebsnekrosen mit dystrophischerVerkalkung von Bedeutung, so Verkal-kungen von nekrotischen Leber- oderGallengangsepithelien oder Herzmus-kelnekrosen. Der von Selye [32] inaugu-rierte Begriff der experimentellen Kal-ziphylaxie beinhaltet eine metastati-sche Kalzinose und beruht auf derveränderten Reaktionsweise eines Ge-webes durch Einwirkung zweier Sub-stanzen innerhalb einer kritischenZeitperiode. Nach primärer Sensibili-sierung durch einen „sensitizer“ alsKalzium-stimulierenden Faktor (z.B.Parathormon,Vitamin-D oder Dihydro-tachysterin) und Verabfolgung einerzweiten Substanz („challenger“) kommtes im alterierten Gewebe zu einer lo-kalen Gewebsverkalkung [30]. Dem-gegenüber handelt es sich bei dem zwar seltenen, aber lebensbedrohlichenklinischen Krankheitsbild der Kalzi-phylaxie um eine meist in der Hautlokalisierte ischämische Gewebsnekro-se, welche auf mit Verkalkung einher-gehenden Gefäßstenosen beruht undzu Kalziumphosphatembolien führenkann. Diese maligne Form der Kalzi-phylaxie wird meist bei dialysepflichti-gen Patienten mit erhöhten Parathor-

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Tabelle 1Ätiologische Klassifikation der heterotopen Verkalkung

Ätiologische Faktoren Verkalkungsart Krankheitsformen

Hyperkalzämie Metastatisch Tumor-assoziierte Hyperkalzämie● Osteolytische Knochenmetastasen● Humorale Tumorfaktoren mit osteoklastischer

KnochenresorptionHyperparathyreoidismusNiereninsuffizienz und chronische Dialyse„Maligne“ KalziphylaxieSonstige Formen der Hyperkalzämie

Ischämie, Dystrophisch Ischämische VerkalkungTraumen, ● MyokardinfarktEntzündungen, ● Sporadische tumorale KalzinoseStoffwechselstörungen Degenerative VerkalkungInfektionen, ● HerzklappenverkalkungInhalationsnoxen ● Mediaverkalkung (Mönckeberg)

● Hautkalzinose● Intratumorale Verkalkung● Lungenverkalkungen (Tuberkulose,

Sakoidose, Mykosen, Pneumokoniosen u. a.)

Hereditäre Faktoren Genetisch- Chondrokalzinosehereditär Familiäre hyperphosphatämische tumorale

KalzinoseChondrodystrophia calcificans congenita(Conradi-Hünermann)

Mitochondrienschädigung durch kri-stalline Ausfällungen von unlöslichemKalziumphosphat, einer Kalziumüber-ladung auch des Zytosols und einerZellverkalkung mit Ausschleusung inden Extrazellularraum einher.

Bei der Sonderform der ischä-mischen Verkalkung erfolgt nur danneine intrazelluläre Verkalkung, wenndas ischämische geschädigte Gewebeerneut durchblutet wird. In diesem Fallführt die Zellmembranschädigung zueinem verstärkten Einstrom von Natri-um, Kalzium und Wasser in das Zellin-nere. Die Mitochondrien als „Kalkfän-ger“ reichern Kalzium an, so daß einPlatzen der Mitochondrienmembranmit Verkalkung der Mitochondrien undder übrigen intrazytoplasmatischen Or-ganellen eintritt. Diese Form der Verkal-kung erfolgt speziell in Parenchymzel-len (Niere, Leber, Herzmuskel u.a.).

Extrazelluläre Verkalkung

Die Initialphase der extrazellulärenVerkalkung wird durch membranöseOrganellen, die sog. Matrixvesikel, ein-geleitet. Sie gehen entweder aus lysoso-malen Zytoplasmavesikeln oder aus pe-ripheren Zytoplasmaabschnürungenhervor. Die Matrixvesikel begünstigendurch ihren Gehalt an kalziumbinden-den Phospholipiden und durch ihre En-zymaktivitäten (alkalische Phosphata-se, Pyrophosphatase und ATPase) denBeginn des Verkalkungsvorganges mitBildung von Hydroxylapatitkristallen[1]. Im weiteren Verlauf kommt es nacheiner Anreicherung von Apatitkristal-len in den Matrixvesikeln zu einer Aus-schleusung von Apatitkristallen ausden Matrixvesikeln in den Extrazellu-larraum. Der Verkalkungsprozeß ist inseinem Ausmaß abhängig von zusätzli-chen regulierenden Faktoren, so demGehalt an extrazellulärem Ca2+ und PO3

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oder anderen Inhibitoren und Promo-toren der Mineralisation. Speziell beider degenerativen Verkalkung sind sog.Telelysosomen (Matrixlysosomen) be-deutsam, die in die extrazelluläre Ma-trix ausgeschieden werden und dort als„Kalkfänger“ fungieren.

Spezielle Krankheitsformen derheterotopen Verkalkung

Da sich bei einer Reihe von Verkal-kungsformen Überschneidungen bei

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Mediaverkalkung, Hautkalzinosen oderintratumorale Verkalkungen.

Genetisch-hereditäre Verkalkung

Hierzu gehören eine Reihe von familiärgehäuft auftretenden Krankheitsfor-men, wobei jedoch primär-hereditärevon sekundär-sporadischen Formen zuunterscheiden sind. Bei der hereditärenForm der Chondrokalzinose (Chondro-calcinosis articularis) kommt es übereine verstärkte Bildung von Pyrophos-phat zur kristallinen Ausfällung vonKalziumpyrophosphatdihydrat (CPPD)bevorzugt im Meniskus und den Zwi-schenwirbelscheiben [3]. Die familiärehyperphosphatämische tumorale Kal-zinose beruht auf einem Nierendefektim proximalen Tubulus mit erhöhterRückresorption von Phosphat (sog. tu-buläre Nephropathie). Hauptmerkmalder Chondrodystrophia calcificans con-genita (Conradi-Hünermann-Syndrom)ist eine primäre Verkalkung der Epi-physenknorpel sowie der Nasen-, La-rynx- und Trachealknorpel in Verbin-dung mit anderen Anomalien [4]. DieErkrankung kommt familiär gehäuftvor und weist eine hohe Letalität bis zu50% im 1. Lebensjahr auf.

Der Begriff der sog. idiopathischenVerkalkung sollte vermieden werden,da es sich bei den hierunter subsumier-ten Krankheiten entweder um dystro-

phische Verkalkungen degenerativ ver-änderter Gewebe handelt oder um ätio-logisch bisher ungeklärte Verkalkun-gen, so der Calcinosis cutis [37].

Pathogenese der heterotopenVerkalkung

Analog der physiologischen Minerali-sation des Knochengewebes lassen sichbei der heterotopen Verkalkung 2 pa-thogenetische Mechanismen unter-scheiden (Tabelle 2).

Intrazelluläre Verkalkung

Die Mitochondrien spielen eine ent-scheidende Rolle bei der Regulation derKalziumkonzentration zwischen Extra-zellularraum und intrazytoplasmati-schem Zytosol [27]. Speziell bei der me-tastatischen Verkalkung ist der Serum-spiegel von Kalzium und Phosphorstark erhöht, so daß mehr Kalziumdurch die Zellmembran einströmt undsich bevorzugt in den Mitochondrienanreichert. Normalerweise enthaltendie Mitochondrien amorphes Kalzium-phosphat, dessen kristalline Umfor-mung jedoch durch die hohe mitochon-driale Konzentration von ATP und Py-rophosphat verhindert wird. Bei exzes-sivem Kalziumanstieg im Serumverliert die Zelle die Fähigkeit zur Kal-ziumelimination. Dies geht mit einer

Tabelle 2Pathogenetische Faktoren der heterotopen Verkalkung

Pathogenetische Mechanismen Beteiligte membranöse Organellen

Intrazelluläre Verkalkung Mitochondrien● Regulation der intrazellulären Kalziumkonzentration

zunehmende Kalziumanreicherung in den Mitochondrien beiexzessivem Kalziumanstieg im Serum

● Verlust der Kalziumelimination kristalline Ausfällungen von un-löslichem Kalziumphosphat

● Mitochondrienverkalkung, Zytosolverkalkung, Zelltod und Aus-schleusung in den Extrazellularraum

Extrazelluläre Verkalkung Matrixvesikel● Gehalt an kalziumbindenden Phospholipiden. Enzymaktivitäten

(alkalische Phosphatase, Pyrophosphatase und ATPase)● Initialphase mit Bildung von Hydroxylapatitkristallen

Anreicherung von Apatitkristallen● Ausschleusung von Apatitkristallen in den Extrazellularraum● Mitwirkung von Telelysosomen (Matrixlysosomen) als

„Kalkfänger“ speziell bei der degenerativen Verkalkung● Regulierung des Ausmaßes der Verkalkung durch weitere

Faktoren

Beim primären Hyperparathyreo-idismus führt eine autonome Über-funktion der Nebenschilddrüsen durchvermehrte Sekretion von Parathormonzu einer gesteigerten Freisetzung vonKalzium aus dem Skelett. Die Parathor-monausschüttung kann sowohl ausAdenomen, Karzinomen oder Hyper-plasien der Parathyreoidea erfolgen.Ein tertiärer Hyperparathyreoidismusberuht auf einer Autonomie der Neben-schilddrüsenfunktion nach einem vor-ausgegangenen langjährigen sekundä-ren Hyperparathyreoidismus oderbeim Vorliegen einer Niereninsuffizi-enz. Selten ist die multiple endokrineAdenomatose (MEA) mit Hyperkalz-ämie.

Medikamentös ausgelöste Hyper-kalzämien sind besonders bei einerÜberdosierung von Vitamin-D oder1,25-Dihydroxycholecalciferol beobach-tet worden, daneben nach medikamen-töser Verabfolgung von Lithium, Tam-oxifen, Thiaziden oder Theophylllin,beim Milch-Alkali-Syndrom (Genußvon kalziumreicher Milch und Verab-folgung von Natriumbikarbonat bei Pa-tienten mit Magen-Darm-Ulzera) oderdurch Aluminiumintoxikation bei Dia-lysepatienten [10].

Weitere Beobachtungen über Hy-perkalzämien liegen bei Patienten mitHyperthyreose, Morbus Addison,Knochenimmobilisierung (Osteoporo-se, Frakturen, M. Paget) und bei derSarkoidose vor.

Tumorale Kalzinose

Die tumorale Kalzinose stellt eine relativseltene Sonderform der dystrophischenVerkalkung dar und ist durch einschnelles tumorartiges Wachstum vonweißgelb-cremig gefüllten, bursaarti-gen Zysten mit Einschluß von Kalk-schollen definiert. Klinisch lassen sichzwei Formen unterscheiden, derenmorphologisches Erscheinungsbild je-doch weitgehend identisch ist. Bei derfamiliären Form [33], welche früherauch als „progressive Lipokalzinogra-nulomatose Teutschländer“ bezeichnetwurde, tritt die Erkrankung mit autoso-mal-rezessivem Erbgang vorwiegend inder 1.–2. Lebensdekade auf, wobei diePatienten meist noch andere Anomali-en (Zahnhypoplasien, Hautkalzinosen,Augenveränderungen u.a.) aufweisen.Laborchemisch besteht eine Hyper-

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den ätiologischen Faktoren und patho-genetischen Mechanismen ergeben, solldie nachfolgende Klassifikation vor-wiegend unter klinischen Gesichts-punkten erfolgen und auch spezielleOrganlokalisationen berücksichtigen.

Hyperkalzämien

Die klinisch relevanten Formen der Hy-perkalzämie sind unter Hinweis auchauf Tabelle 1 in Tabelle 3 aufgeführt.

Tumor-assoziierte Hyperkalzämientreten meist bei Karzinomen mit Ske-lettmetastasen, seltener bei systemi-schen hämatologischen Erkrankungen(Plasmozytome, maligne Lymphome,Leukämien [11]) mit Skelettbeteiligungauf, wobei der tumorbedingte verstärk-te Knochenabbau zu einer übermäßi-gen Kalziummobilisierung und damitzu einer hyperkalzämischen heteroto-pen Verkalkung führt.

Bei malignen Tumoren ohne Ske-lettbeteiligung liegt ein sog. paraneo-plastisches Hyperkalzämiesyndrom vor,

welches durch Parathormon oder an-dere, vom Tumor produzierte Substan-zen (Parathormon-artige Peptide,Prostaglandin E2, Osteoklasten-ak-tivierender Faktor, Vitamin-D-artigeSteroide, Zytokine, „transforming“Wachstumsfaktoren u.a.) hervorgeru-fen wird. Da laborchemisch eine analo-ge Konstellation wie beim primärenHyperparathyreoidismus vorliegt, wirdauch von einem „Pseudohyperparathy-reoidismus“ gesprochen. Paraneopla-stische Syndrome wurden besondersauch bei kleinzelligen Karzinomen be-obachtet, wobei elektronenmikrosko-pisch neurosekretorische Granula wiebei APUD-Zellen nachgewiesen wer-den konnten [36]. Eine Besonderheitstellt das Vorkommen von infantilenNierentumoren (maligner Rhabdoid-tumor, kongenitales mesoblastischesNephrom/Nephroblastom) mit Hyper-kalzämie ohne Knochenmetastasendar, wobei neurosekretorische Granulain den Tumorzellen nachgewiesen wor-den sind [13].

Tabelle 3Klassifikation der Hyperkalzämien

Tumor-assoziierte Hyperkalzämien

● Karzinome mit Skelettmetastasen● Lungenkarzinome (meist Plattenepithelkarzinome)● Mammakarzinome● Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region● Nierenkarzinome● Prostatakarzinome● Magendarmkarzinome● Hämatologische Neoplasien

● Plasmozytome● Maligne Lymphome und Leukämien

● Tumoren ohne Skelettmetastasen● Paraneoplastische Hyperkalzämien (sog. Pseudohyperparathyreoidismus)

● Kleinzellige Karzinome● Infantile Nierentumoren

Hyperparathyreoidismus (HPT)

● Primärer HPT● Tertiärer HPT

Medikamentös ausgelöste Hyperkalzämien

● Überdosierung von Vitamin-D oder 1,25-Dihydroxycholecalciferol● Verabfolgung von Lithium,Thiaziden,Theophyllin,Tamoxifen● Milch-Alkali-Syndrom● Aluminiumintoxikation bei Dialyse

Sonstige Formen

● Hyperthyreose● Morbus Addison● Knochenimmobilisierung● Sarkoidose

granuläre Verkalkung erfolgt in An-sammlungen von Kerntrümmern, einelamelläre Verkalkung in Verbindung mitSchleimsubstanzen. Verkalkungen mitPsammomkörpern sind besonders inserösen papillären Zystadenokarzino-men des Ovars, in endometrialen Ade-nokarzinomen[20], in papillären Schild-drüsenkarzinomen [14] sowie in menin-goendothelialen und psammomatösenMeningeomen [18] beobachtet worden.Weitere Beispiele sind Hypophysenade-nome (Prolaktinome) mit psammomar-tigen Kalzospheriten und kalzifizieren-de fibröse Pseudotumoren des Bindege-webes mit Psammomkörpern [6].

Lungenverkalkungen

Hierbei lassen sich 3 verschiedene For-men voneinander abgrenzen.

Die metastatische Lungenkalzinoseals häufigste Form kommt besondersbei Patienten mit chronischer Nierenin-suffizienz und Dialyse vor, wobei labor-chemisch eine Hyperphosphatämie mitsekundärem Hyperparathyreoidismusvorliegt. Die bilaterale asymmetrischeVerkalkung erfolgt als interstitielle Kal-zinose entlang den fibrosierten Alveo-larwänden und um Blutgefäße. Darausresultiert das Bild einer „Bimssteinlun-ge“ oder „Tuffsteinlunge“. Die amor-phen und kristallinen Ablagerungenenthalten Kalzium, Phosphor und auchSpuren von Magnesium. Charakteri-stisch ist im Elektronenmikroskop dieselektive Ablagerung von Kalziumsal-zen im Bereich von Elastikaanreiche-rungen und die konzentrisch-lamelläreStruktur der Kalkablagerungen.

Die seltenere dystrophische Lun-genverkalkung wurde speziell bei Pneu-mozystis-Carinii-Pneumonien und beiAIDS-Patienten beobachtet [16]. DieVerkalkungen schließen teilweise Restevon Pneumozystis ein und zeigen eineplattenförmige, längliche oder mu-schelförmige Konfiguration.

Die extrem seltene Microlithiasisalveolaris pulmonum ist v.a. im latera-len Lungenmantel lokalisiert und gehtmit einer progredienten Lungenfibrosesowie einem Cor pulmonale einher. Dawiederholt ein familiäres Auftreten be-obachtet worden ist, wird ein hereditä-rer Faktor mit autosomal-rezessivemErbgang diskutiert [19]. Im Gegensatzzur metastatischen Lungenkalzinosehandelt es sich um kleine, intraalveolär

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phosphatämie durch einen Defekt derproximalen Tubulusepithelien der Nie-re mit erhöhter Phosphatrückresorpti-on, mitunter eine endogene Hypervit-aminose D und ein Defekt in der Regu-lation der 25-Hydroxyl-1-alpha-hydro-lase.

Die häufigere sporadische Form[17] kommt unabhängig vom Lebensal-ter v.a. bei Dialysepatienten mit chroni-scher Niereninsuffizienz zur Beobach-tung. Die tumorartigen verkalkten sub-kutanen Knoten sind meist in der Näheder großen Gelenke (Hüfte, Schulter, El-lenbogen, Knie u.a.) lokalisiert und zei-gen örtliche Beziehungen zu Faszien,Sehnen oder zur Muskulatur. Eine geo-graphische Besonderheit stellen sog.„Hüftsteine“ bei den Papuas in Neu-Guinea dar, bedingt durch Druckisch-ämien auf hartem Untergrund beimSchlafen.

Bei beiden Formen wird die dy-strophische Verkalkung durch lokaleGewebsalterationen (Nekrosen, Blutun-gen, Traumen) und Gefäßschädigungenausgelöst. Im Bereich der Nekrosezoneliegt mikroskopisch amorphes eosino-philes Material mit Kalkschollen aus

Hydroxylapatitkristallen. Die randlicheBegrenzung besteht aus Schaumzellenund Osteoklasten-artigen Riesenzellen.

Intratumorale Verkalkungen

Eine dystrophische Verkalkung entstehtinnerhalb von Tumoren meist durchein Mißverhältnis zwischen Tumor-wachstum und Gefäßversorgung mitNekrosen und Vernarbungen im Tu-morzentrum oder durch Zellnekroseninfolge Sekretstau. Ein häufig wieder-kehrender Befund sind sog. Psammom-körper. Hierbei handelt es sich umsandkornähnliche kleine rundliche ver-kalkte Konkremente. In Tabelle 4 sinddie Lokalisation der Tumorformen mitintratumoraler Verkalkung unter be-sonderer Berücksichtigung des Vor-kommens von Psammomkörpern zu-sammengefaßt.

Bei Mammatumoren finden sichMikroverkalkungen besonders bei inva-siven Karzinomen mit Ablagerung vonKalziumhydroxylapatit sowie amor-phem Kalzium, während bei der prolife-rierenden Mastopathie mehr Kalzium-oxalatausfällungen auftreten [8, 9]. Eine

Tabelle 4Lokalisation und Tumorformen mit intratumoraler Verkalkung

Lokalisation Tumorform Psammomkörper

Lunge Fortgeschrittene Lungentumoren (insbesondere Platten- −epithelkarzinome) mit Nekrosen und Vernarbungen(Abgrenzung vom silikotischen Narbenkarzinom!)

Brustdrüse Invasive Mammakarzinome (+)

Schilddrüse Papilläre Schilddrüsenkarzinome ++

Ovar Seröse papilläre Zystadenokarzinome ++

Gehirn Meningeome● meningoendotheliale +● psammomatöse ++Oligodendrogliome +Ependymome (+)Pinealome (+)Kraniopharyngeome −

Hypophyse Prolaktinome (+)

Uterus Leiomyome −Hoden Großzellige Sertolizelltumoren −Harnblase Urothelkarzinome −Gefäße Sklerosierende Hämangiome mit Thrombosierung und (+)

Phlebolithen

Haut Pilomatrixome (Epithelioma Malherbe) −Weichteil- Kalzifizierender fibröser Pseudotumor +

Bindegewebe Kalzifizierendes aponeurotisches Fibrom −

interstitiellen Kalkpartikeln und zuplattenförmigen amorphen Ablagerun-gen von Hydroxylapatitkristallen. DerVerkalkungsprozeß zeigt mit der Zeit-dauer nach der Implantation eine an-steigende Tendenz, jedoch auch großeindividuelle Unterschiede. Verkalkun-gen im Herzmuskel treten einerseits beiHyperkalzämien als metastatische Kal-zinose auf, zum anderen als dystrophi-sche Kalzinose beim Myokardinfarkt,selten als Folge einer Ischämie bei fal-schem Abgang eines Herzkranzgefäßes.Durch die ischämische Zellmembran-schädigung erfolgt ein verstärkter Kal-ziumeinstrom in die Mitochondriender Myozyten und im weiteren Verlaufeine Myozytenverkalkung. Dystrophi-sche Verkalkungen des Herzmuskelssind auch bei der Fibroelastose, derAortenisthmusstenose und bei zyanoti-schen Herzfehlern besonders im rech-ten Papillarmuskel beobachtet worden.

Verkalkungen im Bereich des En-dokards können auf dem Boden organi-sierter Thromben oder Myxome entste-hen. Eine Besonderheit stellen verkalkte„amorphe Pseudotumoren“ mit einemDurchmesser bis über 6 cm dar, welchebevorzugt in den Herzventrikeln lokali-siert sind [23]. Histologisch handelt essich um tumorartige, außen von Bin-degewebe umgebene Knoten, welcheneben Kalziumpartikeln eosinophilesamorphes Material enthalten und vonBindegewebe sowie entzündlichen In-filtraten durchsetzt sind. Ob diese Pseu-dotumoren aus thrombotischem Mate-rial hervorgegangen sind, ist noch un-geklärt.

Die Verkalkung des Herzbeutels alsPanzerherz ist das Resultat einer vor-ausgegangenen tuberkulösen oder rheu-matischen Perikarditis. Vereinzelte Be-obachtungen liegen auch nach Herz-operationen vor. Die Kalkeinlagerun-gen sind platten- oder spangenförmigangeordnet.

Bei der Koronarsklerose ist nebender Atheromatose und Hyalinose dieKalzinose eine Teilkomponente desmorphologischen Erscheinungsbildes.Die Kranzgefäße zeigen ebenso wie an-dere Arterien bereits physiologisch ei-ne Anreicherung von Kalzium undPhosphor mit steigendem Lebensalter.Die Kalkablagerungen als Kalzium-phosphat erfolgen bevorzugt entlangden elastischen Fasern und in denAtheromen. Neben einer intramito-

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gelegene Verkalkungen, welche röntge-nologisch als „Sandsturmlunge“ defi-niert werden. Die konzentrisch ge-schichteten psammomartigen Konkre-mente (Kalzispherite) haben einenDurchmesser von 0,02–0,03 cm undenthalten überwiegend Kalziumphos-phat, außerdem Kalziumkarbonat, Ma-gnesiumkarbonat und eiweißartigeStoffe. An dem Verkalkungsprozeß sindextrazelluläre Matrixvesikel beteiligt.Die intraalveoläre Verkalkung mußvon Corpora amylacea abgegrenzt wer-den, welche aus Amyloid aufgebautsind.

Herz- und Gefäßverkalkungen (Tabelle 5)

Dystrophische (degenerative) Verkal-kungen der Mitralklappe sind am An-nulus fibrosus und dem Ansatzrand derKlappe lokalisiert [2, 24] und kommenbevorzugt im höheren Lebensalter vor.Die Verkalkung beruht auf einer im Al-ter zunehmenden Fibrose des Klappen-gewebes, osmiophilen Lipidablagerun-gen und der Entwicklung von extrazel-lulären Matrixvesikeln, in deren Nach-barschaft Ablagerungen von amorphen

Kalziumphosphatpartikeln als Vorstu-fen von Hydroxylapatitkristallen zwi-schen den kollagenen Fasern stattfin-den. In fortgeschrittenen Stadien kannder Verkalkungsprozeß auf den Herz-muskel übergreifen oder zu einer Kalzi-umembolisation ins Gehirn, die Koro-nargefäße oder die Nieren führen.

Verkalkungen der Aortenklappewerden durch angeborene primäreKlappenanomalien [21] oder durch se-kundäre deformierende Klappensteno-sen nach einer Endokarditis begün-stigt, sind jedoch insgesamt Folge einesdegenerativ bedingten Alterungspro-zesses [15]. Entlang der tiefen Regionder Zona fibrosa kommt es zu Lipidabla-gerungen sowie zu amorphen Kalzium-präzipitationen und Bildung von Hy-droxylapatitkristallen. Die Fibrozytenenthalten vermehrt zytoplasmatischeResidualkörperchen und Lipidvakuo-len.

In Kunstklappen der Mitralis oderAortalis können sich ebenfalls degene-rative Verkalkungen entwickeln [29].Durch den Verlust an Endothelzellenund Proteoglykanen kommt es zur Ver-kalkung von kollagenen Fasern, zur Bil-dung von intrazytoplasmatischen oder

Tabelle 5Herz- und Gefäßverkalkungen

Lokalisation Spezielle Befunde

Mitralklappe Verkalkung des Annulus fibrosus und des Klappenansatzes

Aortenklappe Verkalkung der Zona fibrosa meist bei Aortenstenose

Mitral- und Begünstigung der Verkalkung durch Klappenanomalien oder Aortenklappe vorausgegangene Endokarditis

Verkalkung von Kunstklappen

Endokard Verkalkte ThrombenMyxome mit VerkalkungAmorphe verkalkte Pseudotumoren

Myokard Metastatische KalzinoseDystrophische (ischämische) Kalzinose bei Myokardinfarkt

Perikard Panzerherz bei verkalkender Perikarditis

Kranzgefäße KoronarskleroseArteriopathia calcificans infantum

Aorta ArterioskleroseVerkalkung bei Medionecrosis aortae und Aneurysmen

Arterien ArterioskleroseMediaverkalkung (Mönckeberg)Idiopathische infantile ArterienverkalkungIdiopathische Kalzinose der Hirngefäße (Fahr)

Venen Phlebolithen bei VenenthromboseSenile PhleboskleroseVarizen

chondrialen Kalziumanreicherung ingranulärer Form kommt es auch zurBildung von extrazellulären Matrix-vesikeln zwischen den Faserstrukturen.

Die Arteriopathia calcificans infan-tum [28] ist eine sehr seltene infantileArterienverkalkung bei Früh- und Neu-geborenen, die mit den klinischen Sym-ptomen einer Herzinsuffizienz 2 Mona-te nach der Geburt erkranken undmeist bis zum 4. Lebensmonat mit ei-nem Myokardinfarkt sterben. Nebenden Koronararterien liegen weitere ar-terielle Gefäßkalzinosen in zahlreichenanderen Organen vor (Lunge, Niere,Magen-Darm-Kanal, Extremitätenarte-rien, Pankreas, Schilddrüse, Milz undGehirn), außerdem in 1/3 der Fälle auchextravaskuläre Kalzinosen in der Niereund im Unterhautgewebe. Morpholo-gisch handelt es sich um Ablagerungenvon Hydroxylapatit im Bereich derMembrana elastica interna. Der Verkal-kungsprozeß geht mit einer Intimapro-liferation großer und kleiner Arteriensowie der Vermehrung von saurenMukopolysacchariden einher. Obwohldie Ätiologie bisher nicht sicher geklärtist, wird ein primärer Defekt im Bereichder Membrana elastica interna mit Stö-rung der Elastogenese und Elastolysediskutiert. Da die Erkrankung intraute-rin beginnt, sind auch intrauterine In-fektionen oder Elektrolytstoffwechsel-störungen angenommen worden. Dasgelegentliche familiäre Vorkommenkann zusätzlich auf genetische Fakto-ren hinweisen. Desgleichen sind Syn-tropien mit der zystischen Fibrose oderder Osteogenesis imperfecta beschrie-ben worden.

In der Aorta nimmt ebenso wie inden anderen Arterien der Kalziumge-halt mit dem Lebensalter zu. Die Wertebei der Arteriosklerose liegen jedochum ein Mehrfaches über dem Kalzium-gehalt in der Aorta ohne Arteriosklero-se. Bei der Medionecrosis aortae [34]finden sich im Bereich der Nekrose vonelastischen Fasern ausgedehnte Kalzi-umablagerungen.

In den Arterien ist der Verkal-kungsprozeß bei der Arterioskleroseabhängig vom Arterientyp. In den Arte-rien vom elastischen Typ liegen dieKalkablagerungen entlang der innerenelastischen Membran, in den Arterienvom muskulären Typ entlang denRändern von Membranspalten. DieKalkablagerungen bilden Kalkbänder

ren Pyrophosphatstoffwechsels ange-nommen mit einem Mißverhältniszwischen dem Anfall von Pyrophos-phat und der Aktivität der Pyrophos-phatase;

● eine sekundäre sporadische Form,deren Beginn meist durch Traumenoder abnorme Belastungen ausgelöstwird, mit degenerativen Knorpelver-änderungen einhergeht und meisterst im höheren Lebensalter vor-kommt. Die CPPD-Ablagerungen tre-ten fokal betont auf;

● eine weitere sekundäre Form in Asso-ziation mit Stoffwechselkrankheiten:Hierzu gehören Diabetes mellitus,Hypothyreose, Gicht und andere Er-krankungen.

Histologisch finden sich nadelförmigeoder rhomboide doppelbrechende kri-stalline Ablagerungen, in deren Umge-bung eine Reaktion mit Fremdkörper-riesenzellen entwickelt ist. Weitere Be-funde sind pseudozystische Areale mitFasernekrosen, eine chondroide Meta-plasie des Faserknorpels und auchzelluläre Atypien der Chondrozyten,die einem Knorpeltumor vortäuschenkönnen. Speziell im Meniskus muß dieCPPD-Ablagerung von der „Postnekro-severkalkung“ des Meniskus abge-grenzt werden. Auf lokale sekundäreKalkablagerungen bei anderen häufi-gen Knorpelerkrankungen (Arthrosisdeformans u.a.) soll hier nicht nähereingegangen werden.

Die Tendinitis calcerea (kalzifizie-rende Tendopathie) ist meist in denSehnen der Schulter (Periarthropathiahumeroscapularis) oder den Händenlokalisiert. Ätiologische Faktoren sindwiederholte Traumen oder Durchblu-tungsstörungen. Initial finden sich Seh-nennekrosen mit sekundärer Verkal-kung, wobei die Verkalkung durchMatrixvesikel gesteuert wird. WeitereBefunde sind die Entwicklung vonPsammomkörpern und eine chondroi-de Metaplasie des Sehnengewebes.

Verkalkungen der Faszien mit Ab-lagerung von Hydroxylapatit sind be-sonders auch in Assoziation mit einerDermatomyositis oder Sklerodermiebeobachtet worden.

Hautverkalkungen

Hierbei handelt es sich entweder ummetastatische Kalzinosen bei Hyper-

und Kalkfolien. Die Mediaverkalkung(Mönckeberg) ist in den muskulärenArterien der peripheren Extremitäten-arterien lokalisiert und durch granulä-re bis büschelförmige Kalkablagerun-gen zwischen den elastischen Faserele-menten der Media charakterisiert. DerTastbefund wird als „Gänsegurgelarte-rie“ bezeichnet. In der darüberliegen-den Intima finden sich fast nie Athero-me oder Kalkablagerungen. Die idiopa-thische Verkalkung der Hirngefäße(Fahr) betrifft die kleineren Arteriender Stammganglien und der weißenMarklager. Typisch sind schollige bisbandartige Einlagerungen von Eisen-Kalkverbindungen entlang den elasti-schen Fasersystemen in Verbindungmit einer Kollagenvermehrung undZellproliferation der Intima.

In den Venen treten Kalkablage-rungen besonders in den Beinvenenmit zunehmendem Lebensalter auf(sog. Phlebosklerose). Phlebolithenwerden vorwiegend in den Beckenve-nen beobachtet. Sekundäre Kalzinosenentstehen nach einer vorausgegange-nen Venenthrombose. ParaadventitielleWeichteilverkalkungen kommen amUnterschenkel speziell bei Varizen undbeim Ulcus cruris vor.

Verkalkungen der Gelenke und des Bandapparates

Die Kalziumpyrophosphatarthropathie(Chondrocalcinos articularis, „Pseudo-gicht“) führt zu Ablagerungen von Kal-ziumpyrophosphatdihydrat (CPPD) be-sonders im Meniskus, in den Zwischen-wirbelscheiben und im Gelenkknorpel.Der mitunter verwendete Ausdruck„Kalkgicht“ sollte vermieden werden,da er kein eigenständiges Krankheits-bild definiert, sondern alle extraossä-ren Verkalkungen umfaßt. Klinischwerden 3 Verlaufsformen unterschie-den [5, 12]:

● eine primäre hereditäre Form mit au-tosomal-dominanter Vererbung: DieKrankheit entsteht unabhängig vonexogenen Faktoren (Traumen) undohne Vorschäden des Faserknorpels.Die CPPD-Ablagerungen bestehen zu46,5% als Kalzium und zu 53,5% ausPhosphor. In den Kniegelenkminiscisind alle 4 Menisci von einer dissemi-nierten Verkalkung durchsetzt. Ur-sächlich wird ein Defekt des zellulä-

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Übersicht

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parathyreoidismus und chronischerNiereninsuffizienz oder um dystrophi-sche Verkalkungen in Verbindung mitStoffwechselstörungen [37]. Die im Un-terhautbindegewebe lokalisierte Kal-zinose ist durch Ablagerungen von Kal-ziumphosphat und Kalziumkarbonatbedingt und geht mit einer lokalen Ver-änderung der sauren Mukopolysaccha-ride einher. Sie zeigt zusätzlich eineSynthropie mit der Dermatomyositis,dem systemischen Lupus erythemato-des oder der Sklerodermie (Thibiérge-Weissenbach-Syndrom). Die Calcinosiscutis universalis kommt familiär ge-häuft vor und ist durch multiple Kalk-platten im Bereich der Extremitäten ge-kennzeichnet. Die Verkalkung erfolgtentlang den elastischen und kollagenenFasern. Bei Nekrosen im Unterhautfett-gewebe entwickeln sich lipophage Gra-nulome mit Kalkeinlagerung und Aus-bildung von Fremdkörperriesenzellen.Krankheitsbilder mit verkalkten Stea-tonekrosen sind die Adiponecrosis neo-natorum subcutanea, die Pingranli-

folgt entlang den tubulären Basalmem-branen mit Bildung intrazellulärer Kal-ziumdepots. Eine Nephrolithiasis kannein wichtiges Hinweissymptom auf dasVorliegen eines Hyperparathyreoidis-mus sein.

Sonstige lokale Organverkalkungen

Bei normalen Kalzium- und Phosphor-werten im Serum sind in zahlreichenOrganen lokale Gewebsverkalkungenbeschrieben, die als dystrophische Kal-zinosen klassifiziert werden können.Beispiele für solche umschriebenenVerkalkungen sind in Tabelle 6 zusam-mengefaßt. Wegen der Häufigkeitkommt fokalen Verkalkungen in derLunge eine besondere Bedeutung zu,die im Röntgenbild leicht nachzuweisensind. Dies gilt besonders für körnigeVerkalkungen im Bereich ehemaligerposttuberkulöser Infektionsherde undder regional zugehörigen Lymphkno-ten, für Verkalkungen in Konfluenzgra-nulomen mit Vernarbungen bei derSarkoidose sowie in Silokosegranulo-men und in hyalin-schwielig umgewan-delten Hiluslymphknoten als Reaktionauf inkorporierte Mischstäube. Bei Ver-kalkungen in pulmonalen Rundherdenmuß die Differentialdiagnose zwischenfortgeschrittenen Lungentumoren mitVerkalkungen im Bereich der Nekrosenund Vernarbungen und silokotischenoder posttuberkulösen Narbenkarzino-men gestellt werden. Rückschlüsse aufdie Dignität der Veränderungen sindbei Nachweis von Verkalkungen nur be-dingt möglich. Benigne Lungenverän-derungen weisen meist einzeln stehen-de monomorphe, glatt begrenzte Ver-kalkungen mit zentraler Aufhellungauf. In manifesten Karzinomen domi-nieren meist längliche, grobgranuläreAusgußformen, die teils straßenförmig,teils segmental asymmetrisch angeord-net sind.

Fazit für die Praxis

Die Gleichsetzung der heterotypen Verkal-kung mit einem Alterungsprozeß ist nichtberechtigt. Es handelt sich vielmehr um ei-nen pathologischen Vorgang, der mit akti-ven Stoffwechselprozessen einhergeht. Beider intrazellulären Verkalkung spielen dieMitochondrien als Regulatoren des Kalzi-umstoffwechsels und als „Kalkfänger“ eine

quose sowie analoge Veränderungenbei Patienten mit Diabetes mellitus.

Nierenverkalkungen

Eine Nephrokalzinose beruht entwederauf einer Hyperkalzämie oder einerStörung der tubulären Kalziumresorp-tion. Beispiele für die Resorptionsstö-rung sind das Fanconi-Syndrom oderdas Lightwood-Albright-Syndrom (hy-perchlorämische Azidose mit stein-bruchartiger Verlegung der Tubulus-lichtungen durch schollige Kalkkonkre-mente). Die dystrophische Kalknephrosebasiert auf einer Intoxikation des Nie-rengewebes mit Schädigung der Tubu-lusepithelien und Verkalkung derHauptstücke der Tubuli.

Der Kalkinfarkt der Nierenpapillenund Markkegel entwickelt sich vorwie-gend bei älteren Menschen und istdurch degenerative Gewebsverände-rungen in Korrelation mit dem Lebens-alter und der Ausbildung einer Arterio-sklerose bedingt. Die Verkalkung er-

Tabelle 6Sonstige lokale Organverkalkungen ohne allgemeine Störungen desMineralstoffwechsels

Organ Befunde

Lunge Kalkherde bei Tuberkulose, Sarkoidose, Silikose, Mykosen (Histoplasmose) undanderen ErkrankungenZentrale Verkalkungen in fortgeschrittenen Lungentumoren (insbesonderePlattenepithelkarzinome) mit Nekrosen und Vernarbungen

Gehirn Verkalkte Nekrosen bei behandelter akuter LeukämieVerkalkungen bei Toxoplasmose, Zytomegalie,Tuberkulose oder nach CO-Ver-giftungVerkalkungen bei dysplastischen Prozessen (z.B. Sturg-Weber-Syndrom)

Pankreas PankreolithiasisVerkalkende PankreatitisVerkalkte FettgewebsnekrosenInselzellverkalkung bei Diabetes mellitusVerkalktes heterotopes Nebenpankreas

Leber Verkalkte Tumornekrosen bei Adriamycininfusion über die LeberarterieVerkalkte parasitäre Zysten (Echinokokkus)

Gallenblase PorzellangallenblaseCholelithiasis

Weibliche Dystrophische Verkalkungen im Endometrum mit Psammomkörpern nach Genitalorgane Kurettagen

Verkalkungen bei IntrauterinpessarenBilaterale multifokale Verkalkungen des Ovarialstromas mit PsammomkörpernSteinkind (Lithopädion) bei Bauchhöhlen-,Tuben- oder Ovarialschwangerschaftsowie bei Uterusruptur

Prostata Prostatakonkremente

Endokrine Organe Verkalkung in Strumaknoten der SchilddrüseNebennierenverkalkung

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Nachtrag bei der Korrektur

Während der Drucklegung sind noch fol-gende Arbeiten zur tumorassoziierten Hy-perkalzämie, zur tumoralen Kalzinose, zumkalzifizierenden fibrösen Pseudotumor undzur Mikrolithiasis alveolaris pulmonum er-schienen:

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Übersicht

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besondere Rolle, bei den extrazellulärenVerkalkungen die Matrixvesikel. Obwohlätiologisch eine metastatische, dystrophi-sche und genetisch-hereditäre Kalzinoseunterschieden werden können, liegen beieiner Reihe von Gewebs- und Organverkal-kungen Überschneidungen der ätiologi-schen Faktoren und pathogenetischen Me-chanismen vor. Jede Form der heterotopenVerkalkung muß daher exakt analysiertwerden.

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