Student :Nistorescu Denisa MG V, Grupa 6

Profesor: dr Sanda Marchian

Hemocromatoza

HEMOCROMATOZA

Numita si diabet bronzat, este o boala care apare datorita acumularii fierului in organismul uman. Fiziologic, organismul retine si depoziteaza o cantitate mica de fier in maduva osoasa, ficat, rinichi si inima, dar acumularea in exces determina afectarea acestor organe.

Frecventa HE este considerată una dintre cele mai frecvente boli ereditare cu transmitere autozomal recesivă. Se apreciază că în Europa frecvenţa homozigoţilor este 1/200 – 1/400, iar cea a heterozigoţilor este 1/8. Prevalenţa bolii este mult mai redusă la africani şi asiatici.

Transmiterea HE este o boală ereditară cu transmitere autozomal recesivă, asociată cu prezenţa genei HFE, localizată pe braţul scurt al cromozomului 6, regiunea 21, banda 3, lângă locusul HLA, motiv pentru care majoritatea genelor mutante se asociază cu alela HLA– A3. Proteina HFE intervine în reglarea absorbţiei fierului. Lipsa proteinei duce la supraîncărcarea cu fier a celulelor ţintă. Pentru ca aceasta să fie funcţională necesită prezenţa beta2 microglobulinei (factor de stabilizare a HFE) şi legarea ei de receptorul transferinei.

Simptomatologia

Debutul manifestărilor nespecifice ale HE pot fi semnalate în jurul vârstei de 25 de ani şi constau din: apatie, oboseală, staţionare sau scădere ponderală.Manifestările clinice sugestive ale HE apar mai tardiv, în jurul vârstei de 40 de ani la bărbati şi 60 de ani la femei şi se traduc prin: astenie importantă, dureri articulare şi abdominale, scădere ponderală si a libidoului, letargie.Depunerea excesivă a fierului în organele ţintă se concretizează clinic prin :

•

Hepatomegalie ( 95% din bolnavii simptomatici) Splenomegalie ( 50% din bolnavii simptomatici) Hipertensiune portală (ascită, varice esofagiene, gastropatie hipertensivă,

encefalopatie) Hiperpigmentare cutanată ( peste 90% din bolnavii simptomatici), la

început ca bronzul de la soare, apoi gris – ardezie, interesând şi cicatricile. Pigmentarea este difuză, fiind mai accentuată pe faţă, gât, feţele de extensie ale antebraţelor, faţa dorsală a mâinilor, extremitatea distală a membrelor inferioare şi regiunea genitală.

Intoleranţă la glucoză şi diabet zaharat ( ~ 65% din bolnavi) Artropatie ( 25 - 50% din bolnavii simptomatici). Primele articulaţii afectate

sunt metacarpofalangele 2 şi 3 de la ambele mâini, unde se pot evidenţia şi modificări degenerative de tipul osteofitelor.

Insuficienţă cardiacă congestivă ( ~ 10% din bolnavi). Se poate dezvolta rapid , având un risc vital crescut. Bolnavul prezintă cardiomegalie, edeme, tulburări de ritm cardiac complexe ( tahiaritmii paroxistice, flutter atrial, fibrilaţie atrială) şi bloc atrio-ventricular de grade variate.

Alte manifestări clinice posibile: dureri abdominale uşoare, amenoree, impotenţă, atrofie testiculară, pierderea libidoului, hipotiroidism, ciroză hepatică, cancer hepatic, peritonită, septicemie.

Pacienta 55 ani cu abdomen globulos, leziuni de grataj si tegumente colorate brun.

F cliniceBaza de date OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) listeaza 4 tipuri de hemocromatoza ereditara caracterizate prin mutatii genetice diferite. Genele afectate codifica proteine care sunt implicate in caile metabolice relevante pentru sinteza hepatica de hepcidina.• Hemocromatoza ereditara de tip 1 Ficatul este principalul organ tinta, deoarece la nivelul acestuia se depoziteaza cantitatea excedentara de fier din organism. Netratata, acesta forma de hemocromatoza poate evolua pana la ciroza hepatica iar un anumit procent din pacienti dezvolta carcinom hepatocelular. Pancreasul este un alt organ afectat frecvent in contextul hemocromatozei primare..

• Hemocromatoza tip 2 juvenilă (HFE 2), cu 2 subtipuri: HFE 2Asi HFE 2B

• Hemocromatoza tip 3 (HFE 3), transmisă autozomal recesiv, iar defectul genetic este situat la nivelul cromozomului 7q.

• Hemocromatoza tip 4 (HFE 4), transmisă autozomal dominant, iar defectul genetic este situat la nivelul cromozomului 2q.

tratament

Diagnosticul HE se bazează pe datele clinice, biochimice, histologice şi genetice. Deoarece bolnavii cu HE nu au întotdeauna un tablou clinic complet, diagnosticul pozitiv se bazează pe creşterea saturaţiei cu fier a transferinei serice peste 50% şi a concentraţiei feritinei serice peste 200 μg/l la femei şi 300 μg/l la bărbaţi. Alte modificări biologice: creşterea fierului plasmatic, scăderea capacităţii totale de legare a fierului, creşterea eliminării urinare de fier.

DIAGNOSTIC

Diagnostic diferentialO talasemia majorăO anemia sideroplasticăO anemia diseritropoietică congenitalăO hepatitele cronice viraleO steatohepatita non-alcoolicăO transfuziiO tratamente abuzive cu fier pe cale

orală

Sfat genetic

• Pentru acordarea unui sfat genetic adecvat este nevoie să se precizeze dacă diagnosticul cazului index a fost confirmat şi dacă genotipul său HFE este cunoscut.

• Dacă cazul index este cert iar testarea genetică este indicată în special pentru fraţii şi surorile sale. Cei care vor avea genotip tipic pot exprima deja o depunere excesivă de Fe sau au un risc crescut de dezvolta această perturbare a metabolismului Fe.

• Dacă cazul index are un genotip atipic (non- C282Y homozigot) etiologia este incertă. Poate fi propus un depistaj biologic pentru rudele individului testat, în ipoteza descoperirii unei anomalii metabolice familiale legate de Fe dar nu şi de HFE.

• Dacă subiectul este simptomatic, testul HFE va fi integrat în demersul diagnostic ca pentru un individ izolat, la care se suspectează o depunere excesivă a Fe.

• Dacă subiectul este asimptomatic testul HFE nu este propus sistematic. El poate fi indicat în cadrul unui diagnostic predictiv.

Sfatul genetic

• Având în vedere vârsta de apariţie, acumularea progresivă, lentă a Fe, în organism, posibilităţile diagnosticului precoce şi a prevenirii complicaţiilor, diagnosticul prenatal nu se justifică.

Evoluţia bolii este influenţată de precocitatea stabilirii diagnosticului şi a instituirii tratamentului. Diagnosticul precoce este posibil prin determinarea concentraţiei feritinei serice, a saturaţiei transferinei serice şi efectuarea testului genetic. Instituirea precoce a tratamentului (flebotomia) face ca o parte a manifestărilor clinice să fie reversibile: hepatomegalia, durerile abdominale, hiperpigmentarea cutanată, cardiomiopatia, tulburările de conducere atrio-ventriculara, artralgiile, impotenţa, astenia, ş.a.

Manifestările clinice ireversibile ale HE sunt: ciroza hepatică, carcinomul hepatocelular, diabetul zaharat, hipogonadismul primar şi secundar, hipotiroidismul şi artropatia.

Bolnavii trataţi în stadiul precirotic şi înaintea instalării diabetului, au speranţe de viaţă normală. În absenţa tratamentului mortaliatea la 5 ani atinge 67 %.

Evolutia

Tratament Flebotomia este singura metodă terapeutică eficientă,

sigură şi ieftină. Flebotomia constă in extragerea a 500 ml sânge, care

conţin 200 – 250 mg fier, de 1 – 2 ori pe saptamâna, până când Hb scade sub limita inferioară a normalului. Din acest moment ritmul flebotomiilor va fi stabilit după concentratia feritinei serice. Când feritina serică scade sub 20 μg/l, numărul flebotomiilor se poate reduce la 4 – 6 pe an.

Aplicată precoce, flebotomia previne dezvoltarea complicaţiilor organice ale bolii. La o parte din bolnavii simptomatici, flebotomia ameliorează oboseala, hiperpigmentarea cutanată, artralgiile, durerile abdominale, cardiomegalia si tulburările de conducere atrio-ventriculară,

impotenţa, infecţia peritoneală şi/sau sistemică determinată de Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica, etc.

Ciroza hepatică este ireversibilă şi predispune la dezvoltarea hepatocarcinomului, motiv pentru care aceşti bolnavi trebuie monitorizaţi semestrial prin efectuarea alfa-fetoproteinei serice si a ecografiei hepatice.

Suferinţele de organ se tratează corespunzător gradului de afectare morfo-functională. La bolnavii cu diabet zaharat insulino-dependent se prescrie insulină. Insuficienţa cardiacă beneficiază de tonicardiace şi flebotomie.

În hipotiroidism se administrează hormoni tiroidieni. În impotenţă se indică testosteron, care menţine testosteronul în limite normale aproximativ 12 săptămâni după administrare.

Alimentaţia bolnavilor cu HE va fi săracă in fier. Carnea roşie va fi redusă. Se va evita consumul de peşte şi crustacee crude, existând riscul infectiei cu Vibrio vulnificus. Se interzice consumul de multivitamine care conţin fier si alcool, acesta din urmă având un efect hepatotoxic sinergic cu fierul.

Transplantul hepatic este rezervat cazurilor cu ciroză hepatică avansată.

Caz clinicPacienta M.V. în vârstã de 79 de ani, se interneazã initial în

anul 2005 pentru manifestãri generale ale sindromului anemic.

La examenul clinic al pacientei se remarcã o coloratie palid teroasã a întregului corp, edeme declive; la examenul

aparatului respirator, un murmur vezicular diminuat bilateral si cu ampliatii respiratorii diminuate; la examenul

aparatului cardio-vascular, zgomote cardiace asurzite.Diagnosticul stabilit în urma tuturor investigatiilor efectuate

au fost urmãtoarele:Sindrom mielodisplazic - anemie refractarã cu sideroblasti

inelari; Hemocromatozã secundarã; Cardiomiopatie dilatativã secundarã prin hemocromatozã; Insuficientã

cardiacã globalã NYHA II; Hipertensiune arterialã esenþialã stadiul II grup de risc cardio vascular inalt; Hepatitã cronicã

postinfectie cu virus hepatic B; Diabet zaharat de tip II

• Hemocromatoza este una din complicatiile frecvente ale pacientilor cu sindroame mielodisplazice mai ales tipurile 1 si 2 (anemie refractarã – AR si anemie refractarã cu sideroblasti inelari - ARSI) în conditiile în care se fac administrãri frecvente de produse de sânge fãrã tratament chelator corect. Cardiomiopatia este o urmare fireascã a hemocromatozei fie ea dilatativã sau restrictivã, care necesitã o urmãrire permanentã de cãtre cardiolog si hematolog

Particularitatea cazului constã în faptul cã boala hemacromatozca la aceastã pacientã s-a manifestat mai ales prin afectarea functiei cardiace si mai putin prin a altor organe tintã, cum ar fi ficatul si pancreasul

Concluzii

o Hemocromatoza e o afectiune cauzata de acumularea unei cantitati toxice de fier in diferite organe

o Diagnosticul bolii este stabilit pe baza unei cresteri semnificative a nivelului de saturatie a transferinei, care e asociata cu o crestere a feritinei serice si a fierului seric.

o Manifestarile clinice ale bolii sunt complet prevenite daca boala e devreme recunoscuta si tratata prin flebotomie periodica, netratata poate produce moarte prematurala diabetici, cianotici, cardiaci.

BIBLIOGRAFIE

1. Genetica medicala- Sandra Marchian, editura Universitatii ‘Lucian Blaga”

2. Atlas semiologic hepato hematologic, editura Psihomedia Sibiu 2007

3. www.synevo.ro

4. http://emedicine.medscape.com/article/177216-overview

5. http://echealthinsurance.com/health-insurance-advisor/hemochromatosis

6. https://www.jhmicall.org/

7. http://runkle-science.wikispaces.com/Haemochromatosis