Ergebnisse & Kasuistik

| Der Nervenarzt 2•2002174

Zusammenfassung

Differenzialdiagnostisch sind Augenbewe-

gungsstörungen als Zeichen einer Intoxika-

tion oder pharmakologischen Nebenwir-

kung häufig schwer zu unterscheiden von

solchen, die auf einer strukturellen zerebra-

len Schädigung beruhen.Wir berichten über

einen Patienten mit einer Amitriptylin-

induzierten reversiblen kompletten externen

Ophthalmoplegie. Als möglicher Wirkmecha-

nismus von Amitriptylin wird seine Wirkung

auf Neurone der paramedianen pontinen

Formatio reticularis, des rostralen Fasciculus

longitudinalis medialis sowie des vestibu-

lookulären Reflexes diskutiert. Klinische

Zeichen, die helfen können, eine Amitripty-

lin-induzierte Ophthalmoplegie von struktu-

rellen Läsionen – z. B. Basilaristhrombose –

zu unterscheiden, sind der erhaltene Korne-

alreflex, die gezielte Schmerzreaktion, rasche

Erholung innerhalb von 24 h sowie eine Bes-

serung der Symptome durch Physostigmin.

Schlüsselwörter

Amitriptylin-Intoxikation ·

Externe Ophthalmoplegie ·

Vestibulookulärer Reflex

Die differenzialdiagnostische Abgren-zung medikamentös induzierter vonstrukturellen, läsionsbedingten Augen-bewegungsstörungen bereitet insbeson-dere beim komatösen Patienten in derAkutsituation häufig Schwierigkeiten.Während die klinische Untersuchungvon Augenbewegungen des vigilanzge-minderten Patienten unmittelbar wert-volle Informationen über Komatiefe undTopik einer Läsion liefern kann, sind pa-thologische Augenbewegungen wie z. B.Blickrichtungsnystagmus oder Blickfol-gesakkadierung lediglich typische, aberkeine spezifischen Zeichen einer Intoxi-kation. Phenytoin [1, 2], Barbiturate [3,4] Benzodiazepine, Succinylcholin [6]und Alkohol [7] können zu Störungender Blickfolge und -haltefunktion, derGenerierung von Sakkaden sowie desvestibulookulären Reflexes (VOR) füh-ren. Die Anzahl der dazu publiziertenEinzelbeobachtungen (Übersichten bei[7, 8, 9]) verdeutlicht, dass das klinischeBild – häufig in Kombination mit Vigi-lanzstörung, Schwindel und Ataxie –sehr uneinheitlich und bei den genann-ten Substanzgruppen sehr unspezifischund pathophysiologisch bislang wenigverstanden ist.

Trotz breiter Anwendung von Ami-triptylin zur Therapie von Depressionenund chronischen Schmerzsyndromen istseine Wirkung auf Okulomotorik undvestibuläres System bislang wenig unter-sucht. Der vorliegende Fall illustriert diekomplette externe Ophthalmoplegie mitbegleitender Vigilanzstörung als wenigbekannte Nebenwirkung einer Ami-triptylin-Intoxikation, die erstmals 1977beschrieben worden ist [10]. Für den kli-

nisch tätigen Arzt erscheint es notwen-dig, diagnostische Unterscheidungskri-terien der Amitriptylin-induziertenOphthalmoplegie gegenüber akuten,strukturellen Läsionen, wie z. B. durcheine Basilaristhrombose, zu kennen.

Fallbericht

Der 38-jährige Patient, der aufgrund re-zidivierender depressiver Episoden mitAmitriptylin behandelt worden war,wurde etwa 12 h nach oraler Einnahme(Fremdanamnese) einer unbekanntenDosis von Amitriptylin-Tabletten à50 mg nicht kontaktfähig in seinem Au-to sitzend aufgefunden.

Bei der Aufnahmeuntersuchungwar der Patient respiratorisch und hä-modynamisch stabil mit einer Atem-und Herzfrequenz von 15/min bzw.88/min und zeigte bei erhaltenenSchutzreflexen eine gerichtete Reaktionauf Schmerzreize (Glasgow Coma Scale-Score 9).Die klinisch-neurologische Un-tersuchung ergab eine komplette exter-ne Ophthalmoplegie mit (a) fixierter ge-ringer horizontaler Bulbusdeviationnach rechts und (b) horizontal und ver-tikal nicht auslösbarem vestibulookulä-rem Reflex bei seitengleich runden, gutlichtreagiblen Pupillen.Als einziges wei-teres fokal-neurologisches Zeichen fandsich bei seitengleicher Bewegung derGesichts- und Extremitätenmuskulatur

Ergebnisse & KasuistikNervenarzt2002 · 73:174–176 © Springer-Verlag 2002

S. v. Stuckrad-Barre · G.Wekerle · T. Pfefferkorn · M. StruppNeurologische Klinik der Universität München, Klinikum Großhadern

Externe Ophthalmoplegiedurch Amitriptylin-Intoxikation

Priv.-Doz. Dr. M. StruppNeurologische Klinik und Poliklinik,

Klinikum Großhadern, Marchioninistraße 15,

81377 München,

E-Mail: mstrupp@nefo.med.uni-muenchen.de

Der Nervenarzt 2•2002 | 175

S. v. Stuckrad-Barre · G.WekerleT. Pfefferkorn · M. Strupp

External ophthalmoplegia in amitriptyline overdose

Summary

Drug-induced ocular motor disorders occur-

ring during coma may be difficult to distin-

guish from structural cerebral lesions.We

recently encountered a case of reversible

amitriptyline-induced external ophthalmo-

plegia, which was first described by Mladin-

ich and Carlow in 1977.We suggest that the

mechanism for gaze paresis and loss of

vestibulo-ocular reflex due to amitriptyline

overdose involves the modulation of neu-

rons of the pontine paramedian reticular for-

mation, the rostral fasciculus longitudinalis

medialis, and the vestibulo-ocular reflex.

Clinical features that might be useful when

distinguishing amitriptyline-induced oph-

thalmoplegia from structural brain lesions –

such as basilar thrombosis – include the

preservation of corneal response, purposeful

withdrawal from noxious stimuli, rapid

recovery within 24 hours, and the reversal of

symptoms by physostigmine.

Keywords

Amitriptyline overdose ·

External ophthalmoplegia ·

Vestibulo-ocular reflex

und seitengleich auslösbaren Muskelei-genreflexen ein rechtsseitig positives Ba-binski-Zeichen.

Aufgrund der Okulomotorikstö-rung mit Vigilanzminderung und demrechtsseitig positiven Babinski-Zeichenwurde unter der Arbeitsdiagnose einerBasilaristhrombose zunächst eine kra-niale Kernspintomographie (MRT) mitT1- und T2-Wichtung und gleichzeitigerarterieller MR-Angiographie durchge-führt, die weder Hinweise auf struktu-relle Läsionen im Bereich des Hirn-stamms noch auf eine Thrombose imVertebralis-Basilaris-Strombahngebietergaben. Die Liquordiagnostik warebenfalls unauffällig, das Elektroenze-phalogramm zeigte eine Grundrhyth-musverlangsamung auf 7 Hz.

Unter Überwachung auf der Inten-sivstation bildeten sich die Symptomeohne spezifische Therapie innerhalb von12 h zurück,so dass der Patient etwa 24 hnach Einnahme des Amitriptylin keinfokal-neurologisches Defizit mehr zeig-te, und voll kontaktfähig war. Kardialeund metabolische Komplikationen tra-ten nicht auf.

Die toxikologische Untersuchungdes bei Aufnahme asservierten Serums(ca. 12 h nach Einnahme der Tabletten)ergab einen Amitriptylin-/Nortriptylin-serumspiegel von 0,7 bzw. 0,4 mg/l. DieHalbwertszeit beträgt ca. 20 h, die maxi-malen Plasmakonzentrationen werden2–8 h nach Einnahme erreicht, und dietherapeutischen Plasmakonzentratio-nen liegen bei 0,05–0,2 mg/ml für Ami-triptylin bzw. bei <0,2 mg/ml für denMetaboliten Nortriptylin [11].

Diskussion

Die Kasuistik zeigt, dass Amitriptylin inhoher Dosierung die Okulomotorik undmöglicherweise auch den VOR beein-trächtigt, während andere Hirnstamm-funktionen wie z. B. Kornealreflex oderPupillenreaktion erhalten bleiben. EinAusfall der reflektorischen Augenbewe-gungen tritt – außer im toxisch-metabo-lischen Koma – meist nur in tiefen pon-tomedullären Komastadien auf, so dassdie diagnostische Einordnung der Oku-lomotorikstörung mit Vigilanzminde-rung insbesondere in der Akutsituationschwierig ist. Der von uns beschriebenePatient war initial nicht kontaktfähig,zeigte eine gezielte Schmerzabwehr(GCS-Score 9),erhaltene Schutz- und Ei-

genreflexe mit rechtsseitig positivemBabinski-Zeichen,so dass eine Basilaris-thrombose als Ursache zunächst durch-aus möglich erschien. Der Ausschlussstruktureller intrakranieller Läsionenmittels MRT, die regelrechte transkrani-elle Dopplersonographie und die Elek-troenzephalographie stützten die Ver-dachtsdiagnose einer Intoxikation, diedurch den toxikologischen Nachweis ho-her Konzentrationen von Amitriptylinim Serum schließlich bestätigt wurde.

Die Steuerung willkürlicher und re-flektorischer horizontaler und vertikalerAugenbewegungen ist an die funktionel-le Integrität verschiedener Strukturen imHirnstamm (Mesenzephalon, Pons undMedulla oblongata), Zerebellum undGroßhirn gebunden.Die supranukleärenZentren für die horizontale und vertika-le Blickkontrolle liegen im rostralen in-terstitiellen Fasciculus longitudinalismedialis (riMLF) bzw. in der paramedia-nen pontinen Formatio reticularis(PPRF). Innerhalb des Fasciculus longi-tudinalis medialis (MLF) sind die ipsila-teralen Verbindungen von den vestibulä-ren zu den okulomotorischen KernenGABAerg und die kontralateralen glut-aminerg.Deshalb können z.B.Phenytoinoder Barbiturate,die die GABAerge oderglutaminerge Transmission beeinflus-sen, bei Intoxikationen vereinzelt eineexterne oder internukleäre Ophthalmo-plegie (INO) hervorrufen [9].

Die Verschaltungen des VOR laufenüber den sog. 3-Neuronen-Reflexbogenaus vestibulärem Ganglion,Vestibularis-Kerngebiet und den okulomotorischenHirnnervenkernen III, IV und V. DieNeurotransmitter mit Wirkung auf zen-tral-vestibuläre Neurone lassen sich in 3Gruppen einteilen:

1. die exzitatorischen und inhibitori-schen Aminosäuren (Aspartat, Glut-amat, GABA, Glyzin) mit Wirkungenauf postsynaptische Rezeptoren,

2. die Monoamine Adrenalin, Noradre-nalin, Histamin, Dopamin, Serotoninsowie Acetylcholin und

3. die neuroaktiven Peptide (z. B. Sub-stanz P, Somatostatin) [12].

Intoxikationen mit trizyklischen Antide-pressiva können neben den bekanntenanticholinergen Nebenwirkungen, wiez. B. Akkomodationsstörung, Mund-trockenheit, Tachykardie und Harnver-halt, zu einer kompletten externen Oph-

Nervenarzt2002 · 73:174–176 © Springer-Verlag 2002

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thalmoplegie [13, 14, 15], beidseitigenINO [16, 17] und einem Opsoklonus mitraschen ungerichteten, multidirektiona-len konjugierten Augenbewegungenführen [18]. Wie lassen sich die Effektevon Amitriptylin auf Okulomotorik undvestibuläres System erklären?

Amitriptylin führt – als Prototypder klassischen Antidepressiva mit se-dierenden Eigenschaften – zu einer qua-litativ und quantitativ unterschiedlichausgeprägten Hemmung der Wiederauf-nahme von Noradrenalin (NA), Dop-amin, Serotonin und hat daneben eineanticholinerge und antihistaminergeWirkung. Die externe Ophthalmoplegiekönnte auf einer direkten Wirkung desAmitriptylins auf Neurone des MLF be-ruhen: Im Tierversuch wirkt Amitripty-lin inhibitorisch auf Neurone des riMLFund inhibiert somit möglicherweise di-rekt oder transsynaptisch Neurone desriMLF und PPRF [19].

Möglich erscheint auch ein Einflussder o. g. monoaminergen Systeme aufdie Kontrolle reflektorischer Augenbe-wegungen. Deren gezielte Beeinflussungdurch Pharmaka wie z. B. Amitriptylinist bislang jedoch noch nicht ausrei-chend untersucht. Möglicherweisenimmt NA hier eine hervorgehobeneRolle ein, da das noradrenerge Systemnicht nur an der Integration visueller,vestibulärer und propriozeptiver Infor-mationen beteiligt ist, sondern auch diedynamischen Eigenschaften des VORund der vestibulospinalen Reflexe übereinen inhibitorischen Effekt auf Neuro-ne im medialen und lateralen Vestibula-riskerngebiet modifiziert [20, 21]. Dar-über hinaus wird die Sensitivität der ve-stibulären Haarzellen cholinerg regu-liert [22], so dass Amitriptylin auch hieroder durch eine direkte inhibitorischeWirkung auf den VOR wirken könnte[23, 24].

Klinisches Fazit

In einer Synopsis von 20 Fällen mit Ami-triptylin-Überdosierung hat Beal [25](a) die gerichtete Schmerzreaktion, (b)den in allen Fällen erhaltenen Korneal-reflex, (c) die schnelle Erholung (24 h)und – anders als in unserem vorgestell-

ten Fall – (d) die Erholung auf Gabe vonPhysostigminsalizylat als Charakteristi-ka der Amitriptylin-induzierten Oph-thalmoplegie herausgearbeitet. Frühzei-tiges Erkennen und eine umgehende in-tensivmedizinische Überwachung undBehandlung sind die entscheidendenSchritte zur Vermeidung von Todesfäl-len bei Trizyklika-Intoxikationen, da an-dere Kriterien wie z. B. die Höhe desPlasmaspiegels nicht zuverlässig mit derAusprägung bzw.Häufigkeit der klinischrelevanten Nebenwirkungen korrelieren[26].Als klinisches Resümee unserer Ka-suistik zitieren wir den Hinweis derErstbeschreiber der Amitriptylin-indu-zierten Ophthalmoplegie:

„Die komplette Ophthalmoplegie imleichten Koma bei psychatrisch erkrank-ten Patienten kann ein wichtiger Hin-weis auf eine Intoxikation mit Amitripty-lin sein“ [10].

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