esclerodermia
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Medicine. 2013;11(32):1981-90 1981
EsclerodermiaA. Turrión Nievesa,b,c, R. Martín Holguerac y A. Sánchez Atrioa.,b
aServicio de Enfermedades del Sistema Inmune. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España. bDepartamento de Medicina. Universidad de Alcalá de Henares. Alcalá de Henares. Madrid. España. cUniversidad de Alcalá de Henares. Alcalá de Henares. Madrid. España
La esclerodermia es una enfermedad que se caracteriza por la fibrosis de las estructuras que tie-nen abundancia de tejido conectivo. La afectación cutánea es el dato más significativo de esta pa-tología. El diagnóstico se basa en criterios clínicos de clasificación. Las determinaciones analíticas son útiles para diferenciar los dos tipos más importantes de esta enfermedad que son la esclero-dermia difusa y la limitada. Las afectaciones de órganos como el riñón o el pulmón son importantes en el pronóstico de la enfermedad. No existe en el momento actual un tratamiento que claramente frene la progresión de la enfermedad. Los fármacos vasodilatadores como iloprost, bosentan y otros mejoran la evolución clínica de los fenómenos vasculares relacionados con esta enfermedad como son la hipertensión de la arteria pulmonar y el fenómeno de Raynaud intenso. En los últimos años se han desarrollado una serie de índices de actividad útiles para intentar controlar la enfer-medad.
AbstractScleroderma
Scleroderma is a disease characterized by fibrosis of the structures that have an abundance of connective tissue. Skin involvement is the most significant of this pathology. Diagnosis is based on clinical classification. Test results are useful to differentiate the two main types of this disease are diffuse scleroderma and limited scleroderma. The impact of organs such as the kidney or lung are important in the prognosis of the disease. There is at present a treatment clearly slow down the progression of the disease. The vasodilators such as iloprost, bosentan and others improve the clinical course of vascular phenomena associated with this disease such as pulmonary artery hypertension and Raynaud’s intense. In recent years there have been a number of useful activity rates to try to control the disease.
Palabras Clave:
- Esclerodermia
- Esclerosis sistémica difusa
- Esclerosis sistémica limitada
- Crisis renal esclerodérmica
- Índice de actividad clínica de la esclerodermia
Keywords:
- Scleroderma
- Diffuse systemic sclerosis
- Limited systemic sclerosis
- Scleroderma renal crisis
- Clinical activity index of scleroderma
ACTUALIZACIÓN
Concepto
La esclerodermia sistémica (ES) es una enfermedad autoin-mune caracterizada por el compromiso difuso del tejido co-nectivo, vasos de la piel y órganos internos que conduce a endurecimiento fibrosis de los tejidos; este engrosamiento en el caso de la piel hace que se adhiera a planos profundos, dificultando su movimiento. Presenta alteraciones vasculares
que vienen expresadas por un fenómeno paroxístico: el fenó-meno de Raynaud de etiología desconocida.
Epidemiología
La incidencia anual es de 10-20 casos por 1.000.000 de habi-tantes en la sistémica y 20 casos en las localizadas. La preva-
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lencia es de 30,8 a 280 casos por millón de habitantes. Es más frecuente en mujeres.
Etiopatogenia
Existen alteraciones a tres niveles: el endotelio vascular, el tejido conectivo y en su base el sistema inmune en conjunto. El mecanismo de producción del aumento de colágeno de la dermis, hipodermis y/u órganos internos con engrosamiento e hialinización del mismo junto con las alteraciones vascula-res no se encuentra aún totalmente aclarado ni su relación con la fibrosis como resultado final.
La vasoconstricción excesiva tras la exposición al frío es la principal alteración funcional que se manifiesta como fe-nómeno de Raynaud. Secundariamente se produce dilatación y pérdida de capilares que puede ser visible mediante capila-roscopia del lecho ungueal. Como consecuencia, se produce una isquemia tisular que puede ser grave (crisis renal, necro-sis, digital...).
La causa exacta del fenómeno de Raynaud es desconoci-da, aunque se sabe que están aumentados los receptores alfa adrenérgicos 300 veces en el músculo liso de los vasos de la esclero-dermia, lo que explica su mayor sensibilidad a los estímulos adrenérgicos1. La alteración inmunológica mejor conocida es la presencia en el suero de autoanticuerpos, algunos muy es-pecíficos de esta enfermedad, como los anticentrómero y los antitopoisomerasa-I (SCL-70)2. Algunos son marcadores de subgrupos clínicos, pero su relación patogénica con la fibro-sis no ha sido demostrada. Se ha comprobado que la hipoxia, en presencia de metales pesados, produce radicales libres ca-paces de fragmentar específicamente autoantígenos caracte-rísticos de la ES, como SCL 70, ARN polimerasa II, NOR90 y UIRNP, lo que los convierte en inmunogénicos. Por tanto, se cree que los anticuerpos podrían no ser causa, sino conse-cuencia de la enfermedad. Tampoco se excluye la posibilidad de que la enfermedad sea desencadenada por un agente tóxi-co, dadas las similitudes entre la esclerodermia y algunas en-fermedades producidas por sustancias tóxicas como el sín-drome de colza o el de eosinofilia mialgia3,4. La agrupación familiar de la enfermedad, la alta frecuencia de otras afeccio-nes autoinmunitarias en familiares de pacientes afectados de esclerodermia y las diferencias fenotípicas entre razas y gru-pos étnicos indican que existen factores genéticos implicados en la inducción de la esclerodermia5.
Formas clínicas
Las formas clínicas de presentación se dividen en tres gru-pos:
1. Esclerodermia localizada, en la que distinguimos mor-fea en placas y morfea lineal.
2. Esclerosis sistémica, en la que distinguimos esclerosis sistémica limitada, esclerosis sistémica difusa y formas de es-clerosis sistémica sine scleroderma.
3. Síndromes esclerodermiformes o afines (estos se desa-rrollarán en el diagnóstico diferencial).
Nos interesa desarrollar de forma más exhaustiva el se-gundo grupo en el que tomando como base los hallazgos clínicos y de laboratorio se distinguen dos tipos principales de pacientes: los que presentan una afectación cutánea difusa y los que presentan una afectación cutánea limitada (fig. 1).
Afectación cutánea difusa
Es rápidamente progresiva en el plazo de meses, con afecta-ción siempre proximal a los codos (brazos, tórax y abdomen), aunque puede iniciarse en zonas distales de las extremidades (acroesclerosis).
Afectación cutánea limitada
La lesión cutánea se mantiene estable o es lentamente pro-gresiva, afectando a manos, antebrazos, pies y cara; la afecta-ción orgánica es muy tardía. Dentro de este grupo se en-cuentran las variantes denominadas síndrome de CREST (Calcinosis, fenómeno de Raynaud, afectación Esofágica, eSclerodactilia y Telangiectasias). También en este grupo en-contraríamos la esclerosis sine scleroderma (afectación orgáni-ca sin afectación cutánea) la cual se relaciona más con la for-ma limitada y casos de fenómeno de Raynaud con anticuerpos anticentrómero positivos o alteraciones en la capilaroscopia (fig. 1).
Manifestaciones clínicas
Afectación vascular
El fenómeno de Raynaud cursa con episodios de vasoespas-mo con palidez y/o cianosis de los dedos seguidos de hipere-mia por reperfusión. Los ataques suelen ser bilaterales y se desencadenan tras la exposición al frío o la tensión emocio-nal. Aparece en el 75% de las formas difusas y en el 100% de las formas limitadas. Puede llegar a producir en casos inten-sos infartos distales en los pulpejos de los dedos con ulcera-ciones y riesgo de infección (fig. 2).
Forma limitada Forma difusa
Fig. 1. Diferencias en la localización de la afectación cutánea según se trate de esclerodermia limitada o difusa.
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ESCLERODERMIA
La lesión estructural vascular puede ser visible mediante la técnica de capilaroscopia periungueal. Los patrones de al-teración capilar pueden predecir en meses o incluso años la forma clínica de esclerosis sistémica (limitada o difusa) an- tes de aparecer otros datos clínicos distintos al fenómeno de Raynaud. La capilaroscopia periungueal muestra zonas de destrucción y ausencia capilar en la forma difusa. En la forma limitada muestra dilataciones generalizadas con megacapila-res y escasa destrucción capilar.
Pueden observarse alteraciones de la microcirculación en manifestaciones mucocutáneas como son las telangiectasias caracterizadas por dilataciones capilares que se suelen locali-zar en las palmas de las manos y en la cara en pacientes con la forma limitada (fig. 3).
Alteraciones de vasos de diferente calibre están implica-das en la etiopatogenia de la hipertensión pulmonar (HTP) no asociada a afectación del parénquima pulmonar, la crisis renal esclerodérmica y el denominado fenómeno de Raynaud coronario.
Afectación cutánea
Se produce en prácticamente el 100% de los pacientes, aun-que están descritos casos de afectación orgánica esclerodér-mica sin esclerodermia. La lesión cutánea evoluciona en tres fases: edematosa, esclerótica o indurativa y atrófica. La escle-rodactilia por sí sola no permite el diagnóstico, ya que no es rara en otros procesos. El endurecimiento de la piel lleva a la pérdida de los pliegues fisiológicos, con aspecto de pseudo-rrejuvenecimiento en estadios iniciales cuando afecta a la cara. Posteriormente se pierden las líneas de expresión y apa-recen pliegues radiales peribucales y microstomía. Los ane-jos cutáneos desaparecen, perdiéndose pelo y desapareciendo la sudoración en las extremidades. Los dedos se afilan pro-gresivamente y pueden aparecer úlceras en zonas acras o so-bre prominencias óseas, dado que son zonas más vulnerables a los traumatismos. Puede existir calcinosis, que es el depósi-to de cristales de hidroxiapatita a nivel subcutáneo, afectando a prominencias óseas. Esta calcinosis se pesente frecuente-mente en el síndrome CREST (forma limitada).
La escala más utilizada para medir el grado de afectación cutánea es la de Rodnan modificada. En esta escala se divide la superficie cutánea en 17 regiones, a las que según la posi-bilidad de pellizcar la piel se asigna una graduación que va del 0 (piel normal que se puede pellizcar con facilidad) al 3 (piel imposible de pellizcar) se da una puntuación a cada re-gión anatómica y la suma de todas es la puntuación total de la escala; el 51 es el número máximo al que puede llegar.
Afectación musculoesquelética
La forma de afectación articular más frecuente es la con-tractura articular secundaria al engrosamiento y retracción dérmicos. Pueden observarse alteraciones óseas como reab-sorción de falanges distales por osteolisis hipovasculariza-ción-isquemia. Las artromialgias son frecuentes. En ocasio-nes existen formas de superposición, miopatía inflamatoria, esclerodermia o artritis.
Afectación gastrointestinal/hepática
Puede afectar a todos los niveles del tracto gastrointestinal. La más significativa es la afectación esofágica que produce disfa-gia (dificultad de tragar) para sólidos. La debilidad e incoordi-nación por disfunción motora del tercio distal de la muscula-tura lisa esofágica condiciona la aparición de regurgitación, reflujo gastroesofágico con esofagitis péptica, pirosis y dolor retroesternal, ulceraciones y estenosis. Puede complicarse esta esofagitis erosiva con metaplasia de Barret y estenosis esofági-ca. En ocasiones aparecen trastornos de la motilidad intestinal a cualquier nivel del tubo digestivo, así como telangiectasias en la mucosa digestiva que puede producir pérdida hemática cró-nica con anemia secundaria. También por los trastornos de motilidad puede producirse a nivel intestinal un sobrecreci-miento bacteriano, trastornos malabsortivos, etc.5.
La afectación hepática puede asociarse a cirrosis biliar primaria (síndrome de Reynolds) hasta en un 8% de las for-mas de esclerodermia limitada, también se han descrito casos de hiperplasia nodular hepática.
Fig. 2. Fenómeno de Raynaud que afecta a ambas manos. Fig. 3. Telangiectasias difusas en la cara de un paciente con esclerodermia.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)
Debe determinarse el peso corporal o el índice de masa cor-poral en estos pacientes, ya que también marca el pronóstico.
Afectación pulmonar
La afectación intersticial y la HTP no asociada a alteración pa-renquimatosa son las de más repercusión clínica y pronóstica.
La afectación intersticial es la forma de afectación pulmo-nar más frecuente, sobre todo en pacientes con la forma difu-sa y fumadores. Se asocia con el síndrome de Raynaud grave, úlceras digitales y roces de fricción tendinosos6. Cursa con disnea de intensidad variable de progresión lenta e insidiosa, aunque en ocasiones puede ser rápidamente progresiva. En la auscultación se escuchan crepitantes secos bibasales. Pueden observarse acropaquias. La radiografía de tórax puede mostrar un patrón reticular o micronodular, puede tener la apariencia aunque de normalidad, hasta en un 44% de los pacientes la tomografía de alta resolución (TACAR) muestra alteraciones. La TACAR permite diferenciar áreas de alveolitis de las de fibrosis establecida. La prueba funcional más sensible y pre-coz es la disminución en la capacidad de difusión (DLCO), que en ocasiones existe incluso antes de que se manifieste una alteración ventilatoria o se demuestre una fibrosis por las pruebas de imagen. Con el tiempo estos pacientes desarrollan HTP secundaria y cor pulmonar crónico.
La HTP no asociada a alteración parenquimatosa apare-ce en el 10% de los pacientes con la forma limitada y con muchos años de evolución de la enfermedad. Cursa con dis-nea intensa y rápidamente progresiva en ausencia de afecta-ción parenquimatosa, pero puede ser asintomática hasta una fase muy avanzada7. Se observa una reducción marcada de la DLCO (por debajo del 50% de lo normal previsible). Se puede detectar precozmente mediante ecocardiografía doppler debido a que el grado de insuficiencia tricuspídea se correlaciona linealmente con el pico de presión de la arteria pulmonar. Está indicada la realización periódica de ecocar-diograma en pacientes con esclerosis limitada para vigilar la presentación de HTP. Una vez detectada la hipertensión por ecocardiografía doppler se debe confirmar realizando un ca-teterismo cardiaco derecho con pruebas hemodinámicas para comprobar la reactividad a los fármacos y la utilidad de estos.
También puede existir afectación pleural y otras compli-caciones como bronquiectasias, neumonía aspirativa, etc.
Son factores de riesgo para el desarrollo de hipertensión de la arteria pulmonar (HTAP): edad mayor de 50 años, for-ma limitada de la enfermedad, fenómeno de Raynaud con úlceras activas, reducción del número de capilares en la capi-laroscopia, anticuerpos anticentrómero, anticuerpos anti-U1 y U3-RNP y descenso progresivo de la DLCO.
Afectación cardiaca
La fibrosis miocárdica suele ser asintomática. La gammagra-fía de perfusión con talio es la prueba más sensible para de-tectarla y puede producir arritmias cardiacas e insuficiencia cardiaca congestiva de difícil control. La afectación cardiaca es más frecuente en la forma difusa, y es un marcador de mal
pronóstico8. La afectación cardiaca más frecuente es secun-daria a la HTAP.
Afectación renal
La crisis renal esclerodérmica era, antes de la aparición de los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), la principal causa de muerte en estos pacientes. Apa-rece en pacientes con esclerosis sistémica difusa generalmente al inicio (menos de 4 años desde la aparición de los síntomas), y suele hacerlo en fases de afectación dérmica rápidamente progresiva9. Es poco frecuente en pacientes que presentan la forma limitada entre 1-2%. En un paciente que presente afec-tación cutánea limitada o difusa por esclerosis sistémica, que anteriormente era normotenso, se debe sospechar crisis renal esclerodérmica si en 24 horas se observa en al menos dos oca-siones cifras de tensión arterial > 150/85 y una disminución del filtrado glomerular de más del 30% (aunque en ocasiones las cifras de tensión arterial pueden ser normales, asociándose anemia hemolítica microangiopática grave con trombocitope-nia) con hiperreninemia y fallo renal oligúrico agudo. Factores capaces de desencadenar crisis renales son los corticoides y las depleciones rápidas de volumen, sobre todo en relación con la utilización de diuréticos. Habitualmente las crisis renales es-clerodérmicas aparecen en épocas frías, por lo que se ha suge-rido la existencia de un fenómeno de Raynaud renal.
Criterios para la clasificación de la esclerosis sistémica
Se dice que una persona tiene ES si reúne el criterio mayor o dos o más criterios menores10.
Los criterios mayores son:1. Esclerodermia proximal.2. Engrosamiento, retracción e induración simétrica de la
piel de los dedos y de la piel proximal a las articulaciones metacarpofalángicas. Los cambios pueden afectar a toda la extremidad, la cara, el cuello y el tronco (tórax y abdomen).
Los criterios menores son:1. Esclerodactilia. Los cambios indicados arriba pero li-
mitados a los dedos de las manos.2. Cicatrices digitales o pérdida de sustancia de los pul-
pejos de los dedos: áreas deprimidas en las puntas de los de-dos o pérdida de tejido en los pulpejos como resultado de isquemia.
3. Fibrosis pulmonar basal bilateral. Patrón reticular de densidades lineales o lineonodulares bilaterales, más pronun-ciado en las porciones basales de ambos pulmones en un es-tudio radiológico de rutina. Puede tener la apariencia de moteado difuso o pulmón “en panal de abeja”. Estos cambios no deben ser atribuibles a enfermedad pulmonar primaria.
Complicaciones
Las complicaciones en esta enfermedad vienen determinadas por la posible afectación de los distintos órganos que hemos
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ESCLERODERMIA
descrito previamente. La isquemia periférica puede ser pro-ducida por el fenómeno de Raynaud, las infecciones cutáneas en zonas de fibrosis cutánea, la malabsorción intestinal o la anemización por pérdidas digestivas etc. También pueden ser desencadenadas por efectos indeseables de algunos fármacos como en las crisis renales por diuréticos o por esteroides. Por último, encontraríamos las complicaciones debidas a la iatro-genia como en el caso de tratamientos con ciclofosfamida o la secundaria a los vasodilatadores, etc.
Factores pronósticoLa importante mortalidad y gran parte de la morbilidad de la ES se debe a complicaciones de órganos específicos, como son las cardiopulmonares, renales o gastrointestinales7.
La tasa de mortalidad en los pacientes con ES difusa es de 5 a 8 veces superior que la de la población general, y 2 veces superior en las formas limitadas5. El 50% de las muertes debi-das a causas relacionadas con la esclerodermia lo son por afec-tación pulmonar. La supervivencia a los 15 años es en la forma difusa del 50% y en la limitada del 70%. El 50% de las muer-tes son debidas a la HTAP y el 25% a fibrosis pulmonar11.
La afectación cutánea difusa ensombrece el pronóstico, así como los anticuerpos antitopoisomerasa anti-SCL-70 especí-ficos para ES cutánea progresiva (93%). Los pacientes con estos anticuerpos12 presentan tempranas y muy importantes manifestaciones renales, aumento de riesgo de crisis renales, enfermedad pulmonar intersticial, acroosteolitis y complica-ciones intestinales y cardiacas. Pueden presentarse en pacien-tes con fenómeno de Raynaud antes del desarrollo de la ES. Los títulos de anticuerpos tienden a permanecer estables. La incidencia de crisis renal y afectación cutánea extensa es mayor en pacientes que presentan anticuerpos anti-ARN polimerasa I o III5. La prevalencia en ES de estos anticuerpos es del 20-59% de todos los pacientes, 70-76% en las formas difusas, 13% en CREST y 12% en polimiositis/esclerodermia.
La presencia anticuerpos anticentrómero supone un me-jor pronóstico. Están presentes en el 52-82% en la esclero-dermia limitada (CREST), 25% en el fenómeno de Raynaud primario y 8% en la esclerodermia difusa. Se encuentran con frecuencia en la cirrosis biliar primaria. Empeora el pronós-tico la presencia de anticuerpos anti-Th/To en las formas de esclerodermia limitada12.
La edad mayor de 65 años, la capacidad vital forzada (FVC) menor de 50% de lo normal, la presencia de arritmia clínica-mente significativa en el electrocardiograma, la hipertensión arterial menor de 140/90 mm Hg, el índice de masa corporal inferior a 18,5 kg/m2 y la presencia de fibrosis pulmonar en la radiografía de tórax son factores predictivos de mortalidad.
Existe un aumento de riesgo de padecer cáncer, especial-mente pulmonar, cutáneo y esofágico. Aproximadamente un tercio de las neoplasias que se producen en la ES son pulmo-nares13.
Diagnóstico diferencial
Hay procesos que remedan la ES, algunos de ellos presentan el antecedente de exposición a agentes químicos, a fármacos
o coexiste algún otro proceso como neoplasia, infección o endocrinopatía. Los cuadros cutáneos con los que hay que realizar el diagnóstico diferencial son los que enumeramos a continuación.
Escleromixedema
Son pápulas cerosas con una marcada esclerosis de la piel en manos, brazos, cara, tronco y piernas. Es típica su relación con la paraproteinemia IgGλ.
Síndrome POEMS
POEMS es un acrónimo de polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal IgM y alteraciones cutáneas.
Escleredema
Edema y rigidez cutánea rápidamente progresiva que afecta con más frecuencia a la parte alta de la espalda y el cuello. Pueden, aunque más raramente, afectarse los miembros.
Dermopatía fibrosante nefrogénica
Afecta a personas de mediana edad con antecedentes de afec-tación renal, pacientes hemodializados o con insuficiencia renal crónica o trasplantados renales. Se ha relacionado con la exposición a gadolinio al realizar una resonancia magné- tica. Presentan placas infiltrativas en el tronco, piernas y an-tebrazos, siendo normalmente respetada la cara.
Enfermedades metabólicas
Como el mixedema, la porfiria o la acromegalia.
Enfermedad injerto contra huésped crónica
Ocurre en aproximadamente el 40% de los pacientes con trasplante de médula ósea alogénico.
Otros síndromes esclerodermiformes
En ellos, además de afectación de la piel, pueden existir alte-raciones orgánicas como son las que enumeramos a conti-nuación.
Fascitis eosinofílicaSe caracteriza por placas de inflamación y esclerosis de la
dermis y fascia profunda, localizada casi siempre en las extre-midades. Afecta a ambos sexos, entre los 30 y 60 años. Su etiología es desconocida, aunque la eosinofilia, presente en
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)
sangre y fascia, sugiere una reacción de hipersensibilidad a una toxina no identificada. Se puede asociar a enfermedades linfoproliferativas.
Síndrome por aceite tóxicoApareció en España en el año 1981 por el consumo de aceite de colza desnaturalizado vendido ilegalmente para consumo doméstico3. Tras la fase aguda, caracterizada por tos, disnea con patrón alveolointersticial bilateral en la radiografía de tó-rax, fiebre, astenia, cefalea, rash y artromialgias, el 60% de los pacientes desarrolló una fase crónica que consistía en una combinación variable de lesiones esclerodermiformes, síndro-me seco, síndrome de Raynaud, disfagia, fenómenos tromboe-mbólicos, atrofia muscular, neuropatía sensorial e HTP.
Síndrome eosinofilia-mialgiaEstá asociado a la ingestión de cápsulas de L-triptófano con-taminadas, utilizadas para el insomnio o el síndrome pre mens-trual4. La enfermedad comenzó de forma aguda en EE. UU. también de manera epidémica como la del aceite tóxico en Es-paña. Presentaban dolor e induración de las extremidades, rash urticariforme, mialgias y ocasionalmente infiltrados pulmona-res, artralgias, fiebre y síntomas gastrointestinales. El cuadro evolucionó en varios meses hacia esclerodermia y fascitis4.
Síndrome esclerodermiforme por tóxicos Cloruro de polivinilo, bleomicina, disolventes orgánicos y silicona.
Tratamiento
Aspectos generales y fisioterápicos
Son importantes los aspectos generales preventivos y de edu-cación como prevenir las situaciones que pueden desencade-nar y acentuar fenómenos de vasoespasmo, evitar la exposi-ción al frío, al tabaco o a medicamentos vasoconstrictores, evitar traumatismos de repetición, situaciones estresantes, etc. Otros puntos de interés serían los siguientes:
1. Intervenir en los procesos de producción, depósito y degradación del colágeno en la dermis. Los pacientes deben evitar al máximo la sequedad de la piel, evitando la utiliza-ción frecuente de jabones y aplicándose regularmente cre-mas hidratantes.
2. Prevenir y corregir las secuelas funcionales (mantener la movilidad a nivel de la apertura bucal, de la piel que recu-bre las superficies articulares, acompañar el proceso de cica-trización de heridas, etc.).
3. Favorecer y estimular al paciente en la búsqueda de recursos a fin de mantener la más satisfactoria calidad de vida (grupos de ayuda o autoayuda).
4. Acompañamiento psicoterapéutico, incentivar la no interrupción de la fisioterapia y la inclusión en actividades de terapia ocupacional si el paciente no se encontrase en condi-ciones de mantener sus actividades habituales).
5. Favorecer y participar en el trabajo multidisciplinar realizado por todos los especialistas involucrados en la aten-ción del paciente (reumatología, neumología, gastroentero-
logía, nefrología, cardiología, hematología, odontología, obs-tetricia, traumatología, etc.).
Medicación. Indicaciones. Dosificación. Efectos secundarios. Criterios de respuesta
Antes de iniciar el tratamiento farmacológico habrá que de-terminar qué afecciones orgánicas están relacionadas con la inflamación o vasoconstricción potencialmente reversibles (enfermedad activa) y cuáles representan ya un daño irrever-sible (como fibrosis o necrosis isquémica).
Medicación para la afectación cutáneaEl tratamiento de la esclerodermia en cualquiera de sus for-mas cutáneas clínicas suele ser decepcionante, y raras veces se consiguen resultados espectaculares. En las fases inflama-torias de la morfea se pueden ensayar los corticoides tópicos potentes o su infiltración intralesional. También se ha seña-lado una cierta acción del calcipotriol en cura oclusiva. En la forma sistémica para el endurecimiento fibrótico de la piel puede ensayarse con colchicina, D-penicilamina o fotoqui-mioterapia. Según la EULAR (European League Against Rheu-matism)14, metotrexato mejora la puntuación de la piel en la ES difusa precoz. No se han establecido los efectos positivos sobre otros órganos. Metotrexato debe considerarse para manifestaciones precoces de ES cutánea difusa15.
Medicación para el fenómeno de Raynaud Los fármacos recomendados son los antagonistas de los ca-nales del calcio (nifedipino o diltiazem en el caso de que exis-tan trastornos esofágicos) junto con antiagregantes14. La utilización de prostanoides intravenosos (particularmente iloprost, que se administra por vía parenteral en perfusión continua en dosis de 0,5 a 2 g/kg/minuto durante 6 horas al día, con una duración máxima de 4 semanas) es eficaz en la curación de úlceras digitales activas o en casos de isquemia. Bosentan (Tracleer©) que es un inhibidor de los receptores A y B de la endotelina se utiliza en el tratamiento preventivo de las úlceras digitales asociadas al fenómeno de Raynaud, en aquellos pacientes con múltiples úlceras digitales. La dosis inicial de tratamiento es por vía oral de 62,5 mg dos veces al día, si se tolera bien se aumenta a 250 mg/día. El principal efecto adverso es el aumento de las transaminasas hepáticas que se ve en aproximadamente un 10% de los pacientes; es dosis dependiente, aunque puede aparecer en cualquier mo-mento del tratamiento. También puede producir flush, hipo-tensión y mareo.
Medicación para la afectación pulmonarPara la afectación pulmonar intersticial debe considerarse el tratamiento con prednisona y ciclofosfamida en pulsos men-suales intravenosos de 1.000 mg/m2, reevaluando su respues-ta al tratamiento mediante las pruebas de función respirato-ria y TACAR. En caso de existencia de insuficiencia respiratoria está indicada la oxigenoterapia, y si la fibrosis pulmonar está establecida habría que plantear la posibilidad de un trasplante pulmonar16.
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ESCLERODERMIA
Para el tratamiento de la HTAP según la EULAR, bo-sentan mejora la capacidad de ejercicio y la clase funcional junto con algunas medidas hemodinámicas, por lo que debe considerarse su utilización. Sitaxestan (Thelin©) es un inhi-bidor de los receptores tipo A de la endotelina, con similar utilidad que bosentan. También sildenafilo mejora la capa-cidad de ejercicio, la clase funcional y algunas medidas he-modinámicas de la HTAP. Sildenafilo es un inhibidor de la fosfodiesterasa-5, se administra en dosis de 20 mg por vía oral 3 veces al día (Revatio©), aprobado para el tratamiento de la HTAP en clase funcional III, produciendo preferente-mente vasodilatación pulmonar. Los efectos secundarios son leves en las dosis utilizadas (cefalea, flush facial, conges-tión nasal y dispepsia). Está contraindicado en pacientes diagnosticados de cardiopatía isquémica y tratados con ni-tritos. Por último, epoprostenol es un vasodilatador utiliza-do en las formas graves de ES como tratamiento intraveno-so continuo, con colocación de catéter central, ya que el descenso brusco de este fármaco o su retirada brusca puede ser mortal. Se ha propuesto la anticoagulación en estos pa-cientes.
Medicación para la afectación cardiacaEn los pacientes con HTP estaría indicada la realización de un estudio hemodinámico con cateterismo derecho para la realización de una prueba de vasorreactividad aguda, y a par-tir de esta se realizará el tratamiento según la clase funcional de la New York Heart Administration (NYHA) en que se en-cuentre el paciente.
En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca hay que te-ner especial precaución con el uso de diuréticos. Las arrit-mias y el dolor torácico se tratarán de igual manera que en la población general.
Medicación para la afectación renalLos IECA constituyen los fármacos de primera elección en la hipertensión arterial en pacientes con esclerodermia. Se deben evitar los bloqueadores beta en pacientes con fenóme-no de Raynaud. Deben utilizarse en las crisis renales solos o asociados a nifedipino o nitroprusiato en perfusión. Los es-teroides están asociados a más riesgo de crisis renal. En pa-cientes en tratamiento con esteroides se debe monitorizar la presión arterial y la función renal. Se recomienda una moni-torización domiciliaria de la presión arterial 3 veces por se-mana en la ES difusa temprana (de menos de 3 años de evo-lución) (fig. 4).
Medicación para la afectación gastrointestinalLos síntomas de reflujo gastroesofágico pueden tratarse con medidas básicas (elevación de la cabecera de la cama para dormir, evitar ropa que comprima el abdomen). Los inhibi-dores de la bomba de protones (IBP) deben utilizarse para la prevención del reflujo gastroesofágico, las úlceras esofágicas y la estenosis. La estenosis esofágica puede requerir dilata-ciones endoscópicas periódicas o incluso quirúrgicas. Deben utilizarse fármacos procinéticos como metoclopramida en las alteraciones de la motilidad intestinal (disfagia, seudoobs-trucción, saciedad precoz, etc.). Octreótido es un análogo sintético de la somatostatina con el que se han obtenido bue-
nos resultados para regular la motilidad intestinal y la incon-tinencia fecal. Si la malabsorción está causada por un sobre-crecimiento bacteriano, pueden ser útiles los antibióticos rotatorios5.
Otros tratamientosComo tratamiento de las formas graves se proponen entre otros el trasplante autólogo de células hematopoyéticas7; pa-rece que se obtienen buenas respuestas. Aunque hay una im-portante mortalidad relacionada con el trasplante, son nece-sarios más estudios, además de criterios de inclusión y protocolos de tratamiento.
En cuanto al tratamiento de la afectación cutánea, se han probado diversos tipos de tratamiento basados en:
1. Intento de tolerancia al colágeno humano tipo I: al utilizar colágeno bovino tipo I se induce tolerancia al ser huma-no y se mejora de este modo la clínica cutánea. Hay resulta-dos prometedores, aunque parece ser más útil en pacientes con EScd avanzada17.
2. Tratamientos antifibróticos. D-penicilamina es un agente quelante que bloquea los enlaces cruzados del coláge-no, aunque en los últimos estudios resulta controvertida su eficacia18.
3. Relaxina. Parecía una terapia prometedora. Es una hormona secretada durante el embarazo que produce la rela-jación de los músculos pélvicos y la remodelación del útero, también tiene efecto antifibrótico y antiinflamatorio. En es-tudios fase III se ha demostrado ineficaz además de producir toxicidad adrenal con HTA19.
4. Inhibidor de las tirosinquinasa. Imatinib mesilato blo-quea las tirosincinasas, entre ellas el receptor del PDGF, y limita la proliferación de los fibroblastos dérmicos. Hay ca-sos publicados en la fibrosis nefrogénica sistémica postgado-linio20. Es un fármaco que se utiliza en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y tumores del estroma gastroin-testinales. Entre sus efectos secundarios a tener en cuenta están los edemas y el cuadro constitucional. Se necesitan en-sayos randomizados para comprobar su eficacia.
5. Inmunoglobulina intravenosa. Se ha utilizado en dosis altas y se han obtenido buenas respuestas, aunque aún son necesarios ensayos controlados randomizados.
6. Plasmaféresis. En varios estudios se ha combinado la plasmaféresis con la inmunosupresión, por lo que es difícil determinar cuál de las dos ha sido la responsable de la mejo-ría de estos pacientes.
7. Tratamientos biológicos antifactor de necrosis tumoral (anti-TNF). Con etanercept se obtuvieron buenas respuestas en la clínica articular, pero no en la cutánea21. No se ha ob-servado beneficio en el tratamiento con otros anti-TNF.
La depleción de células B con rituximab asociado a me-totrexate ha obtenido respuestas, sin embargo no es útil sin dicha combinación22.
8. Interferón γ producido por las células T activadas. Ac-tiva los macrófagos e inhibe así la síntesis de colágeno, hay estudios con resultados prometedores23.
9. Factor de crecimiento transformante β. Los estudios más prometedores centran sus dianas de tratamiento en el TGF-b y en el CTGF. Está en estudio el agente CAT-192 y otros biológicos anticitoquinas.
1988 Medicine. 2013;11(32):1981-90
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)
Criterios de respuesta
La respuesta a un tratamiento será valorada por los cambios en los datos de afectación clínica que estamos tratando. No existen unos criterios de respuesta globales de esta enferme-dad. Entenderemos que el paciente responde a un fármaco cuando disminuye la actividad clínica o la afectación que es-tamos tratando, por ejemplo, mejora el edema, disminuye la disnea, o mejoran las cifras tensionales, etc.
Los instrumentos diseñados para evaluar la evolución de la esclerosis sistémica pueden dividirse en tres grupos:
1. Los que evalúan sólo el grado de afectación dérmica (índice cutáneo modificado de Rodnan).
2. Los instrumentos que exploran la extensión y la mag-nitud de alteración de los diferentes órganos y sistemas6 (electrocardiograma, radiografía de tórax, pruebas de fun-ción respiratorias, difusión de CO, TACAR, ecocardiograma con Doppler, esofagograma, medición de la tensión arterial, aclaramiento de creatinina, proteinuria).
3. Cuestionarios que evalúan la capacidad funcional24.Intentando aunar estos tres tipos de instrumento se han
propuesto diversos índices6,8,24. Hasta ahora el más utilizado es el realizado por el EUSTAR (EULAR Scleroderma Trials
and Research). Es una escala para evaluar si la enfermedad está activa; para ello se valoran 10 aspectos de la enfermedad y se debe obtener una puntuación > 3 para considerar que la en-fermedad está activa25 (tabla 1)25.
En la afectación cutánea la escala modificada de Rodnan (MRSS) es el parámetro de valoración principal en su eva-luación, pero habitualmente no se usa como norma en la práctica clínica, sino para estudios de investigación. En la esclerosis difusa el empeoramiento en el engrosamiento de la piel es un valor predictivo de morbimortalidad26. En esta escala se define como afectación leve cuando la puntua-ción está entre 1 y 17, moderada de 18 a 34 y severa de 35 a 51 (fig. 5).
Para vigilar la afectación pulmonar se deben realizar pruebas de función respiratoria con DLCO en la situación basal y cada 6 meses durante los primeros 4 años de la enfer-medad. La TACAR puede ser útil para caracterizar el grado de fibrosis. La reducción de la capacidad vital forzada (FVC) se relaciona con la mortalidad. EL lavado broncoalveolar ca-rece de utilidad. La disminución aislada de la DLCO < 55% y/o FVC/DLCO% > 1,4-1,6 son predictores específicos de la HTP. La prueba de la caminata de 6 minutos es recomen-dada en el momento del diagnóstico de la HTAP y durante
¿Hay alteraciones en la función renal y/o falla
para controlar la tensión arterial?
Iniciar tratamiento con IECAEmpleo de estatinas
Iniciar vigilancia de la función renal
¿Deterioro de la función renal?Mantener en vigilancia la función renal:
Cada 6 meses por 5 años en esclerosis
sistémica difusa
Diálisis temporal¿Recuperación?
¿Pruebas de función renal normales?
Investigar factores de riesgo para crisis renal*Determinar de forma correcta la presión
Valorar trasplante
Presión arterial normal(normotenso)
Controlar la presión arterial y otras
alteraciones de la crisis renal
Mantener en vigilancia la función renal:
A) Cada 6 meses por 5 años en esclerosis sistémica
difusaB) Cada 6 meses por 1 año en la esclerosis sistémica
localizada
Hipertensión arterial severa (TA > 160/100 mm Hg)
Encefalopatía hipertensiva, insuficiencia cardíaca congestiva,
pericarditis, arritmia, edema pulmonar, retinopatía, proteinuria, anemia hemolítica
microangiopática
A) Adminisión en el hospitalB) Uso de IECA grado B
C) Uso de bloqueadores de canales de calcio o nitratos, losartan, alfametidopa
D) Empleo de estatinasE) Realizar exámenes completos
F) Diagnóstico diferencial
Hipertensión arterial leve moderada(TA > 140/90 mm Hg)
Paciente con sospecha de crisis renal
Sí
Sí
Sí
Sí
No
No
No
No
Fig. 4. Manejo de la crisis renal hipertensiva esclerodérmica.
Medicine. 2013;11(32):1981-90 1989
ESCLERODERMIA
el seguimiento, para evaluar el deterioro funcional y la res-puesta al tratamiento.
En pacientes con ES limitada, con afectación dérmica no progresiva, los estudios deben repetirse cada 5 años, excepto el ecocardiograma, ya que debe ser anual la estimación de la presión de la arteria pulmonar. Si esta se eleva hay que indi-car la realización de confirmación de la misma por pruebas hemodinámicas. El cateterismo cardiaco derecho está indi-cado en todos los casos de sospecha de HTAP, para confir-mar esta y para evaluar la severidad de la disfunción hemo-dinámica.
Los pacientes con ES difusa inicial deben vigilarse cada 1 o 3 meses para valorar la progresión cutánea y visceral al menos durante los primeros tres años de evolución. Los es-tudios deben repetirse si la fibrosis dérmica aumenta más del 10%, y anualmente durante los primeros años.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía Importante Muy importante
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✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
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TABLA 1EUSTAR Disease Activity Score
Parámetro a valorar* Rango de medición
Índice modificado de Rodnan > 20
1 Puntuación absoluta es de 0 a 5:
Entre 1 y 17 = leve
Entre 18 y 34 = moderada
De 35 a 51 = severa
Escleroedema 0,5 Observar su presencia fundamentalmente en los dedos, aumento de partes blandas generalizado
Piel 2 Pregunta al paciente: ¿Ha empeorado su piel en el último mes?
Necrosis 0,5 Úlceras activas incluyendo desde pequeñas necrosis a gangrena digital
Vascular 0,5 Empeoramiento referido por el paciente el último mes (cambios en el fenómeno de Raynaud)
Artritis 0,5 Afectación simétrica
Disminución DLCO 0,5 DLCO < 80%
Corazón-pulmón 2 Empeoramiento referido por el paciente en el último mes ante la pregunta ¿Ha empeorado su situación pulmonar?
VSG > 30 1,5 Medida por el método Westergreen
Hipocomplementemia 1 Disminución de C3 y C4 por nefelometría o doble inmunodifusión radial
*El valor de la suma de esta columna define si está activa la enfermedad. Estará activa si el resultado es superior a 3. El valor máximo posible es 10.DLCO: disminución de la capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono; VSG: velocidad de sedimentación globular.Fuente: Valentini G, et al25.
0123
NormalLeveModeradoSevero
Brazo Brazo
Antebrazo
Mano
Dedos
Muslo
Pierna
Pie
Tóraxanterior
Pierna
Abdomen
Muslo
Antebrazo
Mano
Pie
ÍNDICE DE RODNAN MODIFICADO
ESCALA ORDINAL: 0-30 piel normal1 endurecimiento leve2 endurecimiento moderado3 endurecimiento grave
NombrePuntuación total
Fecha
ÁREAS ANATÓMICAS(17)CaraTórax cara anteriorAbdomenBrazos (2)Dorso de manos (2)Dedos (2)Muslos (2)Piernas (2)Dedos de pies (2)
Dedos
0123
Fig. 5. Índice modificado de Rodnan.
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