archivos argentinos de dermatología 65 (1) 2015

ARCHIVOSArgentinos de DermatologíaEnero / Febrero 2015 - Volumen 65 - Nº 1

FUNDERMAFundación para la educación, la investigacióny el desarrollo de la dermatologíawww.archivosdermato.org.ar

ISSN 0066-6750ISSN (en línea) 2314-3355

►Siringomas►Amiloidosissistémicaconcompromisocutáneo

asociadaamielomamúltiple►HiperplasiaepitelialfocaloenfermedaddeHeck►Cilindromasolitario►Lepravisceral

►ViajandoporelmundodelaGenética Enfermedad de Darier►Hagasudiagnóstico Tumoración dolorosa en brazo

►Forumderesidentes Terapia fotodinámica

Amiloidosis sistémica: petequias y equimosis de distribución característica. Presencia de material amiloide en tinción con hematoxilina- eosina y Tioflavina T.

Sumario Enero / Febrero 2015 | Volumen 65 | Número 1

► Trabajos originales |1 Siringomas: presentación de casos clínicos y revisión de la bibliografía M.T. Rreyes Morelo, M. Morichelli, A. Rodríguez Cabral e I. Stella

|9 Amiloidosis sistémica con compromiso cutáneo asociada a mieloma múltiple. Presentación de un caso R. Tellería, D. Navajas, M. Dahbar, M. A. Marini y M. A. Allevato

|13 Hiperplasia epitelial focal o enfermedad de Heck M. L. Bertolotti, A. Abbiati, M. A. Verea y D. M. Pecotche

|16 Cilindroma solitario. A propósito de un caso M.Bosio Bonet, I. Garay, A. Ruiz Lascano y M. Kurpis

|19 Lepra visceral: presentación de un caso L. V. Zini, V. Escobar Solari, B. A. Paniagua, S. M. Palomares y M. F. Giménez ► Viajando por el mundo de la Genética |22 Enfermedad de Darier: comunicación de 4 casos L. M. Saúl, V. Neglia, M. C. Kien y A. Abeldaño

► Mire…Piense y Haga su diagnóstico |28 Tumoración dolorosa en brazo C. Prolo, J. Martínez del Sel, I. Muzzio, M. Dahbar, M. A. Allevato3 y Alberto Devès ► Forum de residentes |31 Terapia fotodinámica M.M. Rossi, V. Lombardi y A.I. Minvielle ► Homenaje |40 Maestro Amado Saúl J. L. Gómez

SummaryNovember / December 2014 | Volume 64 | Number 6 ► Original articles |1 Syringomas: a clinical cases series and literature review M.T. Rreyes Morelo, M. Morichelli, A. Rodríguez Cabral and I. Stella

|9 Systemic amyloidosis with cutaneous involvement associated with multiple myeloma. A case report R. Tellería, D. Navajas, M. Dahbar, M. A. Marini and M. A. Allevato

|13 Focal epithelial hyperplasia or Heck´s disease M. L. Bertolotti, A. Abbiati, M. A. Verea and D. M. Pecotche

|16 Solitary cylindroma. A case report M. Bosio Bonet, I. Garay, A. Ruiz Lascano and M. Kurpis

|19 Visceral leprosy: a case report L. V. Zini, V. Escobar Solari, B. A. Paniagua, S. M. Palomares and M. F. Giménez ► Travelling the world of genetics |22 Darier’s disease: a report of four cases L. M. Saúl, V. Neglia, M. C. Kien and A. Abeldaño

► What´s your diagnosis? |28 Painful tumor on arm C. Prolo, J. Martínez del Sel, I. Muzzio, M. Dahbar, M. A. Allevato3 and Alberto Devès ► Residents’ Forum |31 Cutaneous leishmaniasis M.M. Rossi, V. Lombardi and M. Weil ► In Tribute |40 Maestro Amado Saúl J. L. Gómez

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Ejemplos:a. artículos de revistas:Jones, H.E.; Reinhardt, J.H.; Rinaldi, M.G.: Acquired immunity to dermatophytes. Arch. Derma-tol.1975; 109: 840-848.

b. libros:Moschella, S.L.; Pillsbury, D.M.; Hurley, H.J. jr: Dermatology. Philadelphia. W.B. Saunders, 1975, pág. 229.

c. capítulos de libros:Hjorth, N.; Fregert, S.: Contact Dermatitis, en Rook, A.; Wilkinson, D.S.; Ebling, F.J.: Textbook of Dermatology, 2nd Edit. Oxford. Blackwells Sc. Publ., 1972, pág. 305.

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BIBLIOTECA DE ARCHIVOS

ARGENTINOS DE DERMATOLOGÍA“Prof. Dr. Dagoberto O. Pierini”

Facilitar y difundir el conocimiento de la literatura dermatológica

1Trabajos originales

Siringomas: presentación de casos clínicos y revisión de la bibliografíaMaría Teresa Reyes Morelo1, Mirtha Morichelli2, Alberto Rodríguez Cabral3 e Inés Stella4

RESUMEN

ABSTRACT

Los Siringomas son tumoraciones benignas que comprometen el epitelio ductal de la glándula sudorípara ecrina.La etiología es desconocida. El motivo de consulta suele ser por razones estéticas, sin embargo la afección en genitales genera cancerofobia o venerofobia. En la clasificación se incluyen variantes clínicas y asociación a diferentes enfermedades y síndromes. El diagnóstico es clínico e histopatológico. Existen múltiples opciones terapéuticas pero ninguna óptima.En este trabajo presentamos cuatro pacientes con manifestaciones clínicas diferentes y revisión de la literatura.

Palabras clave: siringoma, tumor anexial benigno, glándula ecrina, acrosiringio

Syringomas: a clinical cases series and literature review

Syringomas are benign tumors of unknown etiology where the ductal epithelium from sudoriparous eccrine gland is compromised. Main complaint is due to the aesthetic nature, however the genital condition creates fear of cancer or venereal diseases. Classification includes clinical variants and association with different diseases and syndromes. Diagnosis is made by clinical and histopathological examination. Multiple treatment options are proposed with no effective outcome. Four cases with different clinical manifestations are reported and literature review is performed.

Key words: syringoma, benign adnexal tumor, eccrine gland, acrosyringium

1 Médica Concurrente 2 Médica de Planta 3 Jefe de Servicio 4 Médica de Planta Servicio Anatomía PatológicaServicio de Dermatología. Hospital Bernardino Rivadavia. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, ArgentinaLos autores declaran no tener conflictos de interésCorreo electrónico: [email protected]

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (1): 1-8Recibido: 4-9-2014.Aceptado para publicación: 10-3-2015.

► INTRODUCCIÓN

Los siringomas representan una patología tumoral anexial benigna originada en el epitelio de la porción intraepidér-mica (acrosiringio) de los conductos sudoríparos ecrinos1-3. Predomina en jóvenes de sexo femenino con una relación 2:1, siendo poco frecuente en mujeres postmenopáusicas y niños. La localización periocular es la que se reporta con ma-yor frecuencia y, a su vez, los siringomas vulvares son más evidentes en adolescentes, mujeres en edad reproductiva

y embarazadas, por lo que se considera como hipótesis etiológica su posible vinculación hormonal4-6. Con el presente trabajo queremos mostrar las diferen-tes formas clínicas de los siringomas y de lo complejo que resulta ofrecer a los pacientes un tratamiento realmente efectivo.

► CASOS CLÍNICOS

Caso 1: Paciente femenina de 37 años de edad, argentina, que consulta por una dermatosis asintomática de 4 años

2 Trabajos originales ► Siringomas: presentación de casos clínicos y revisión de la bibliografía

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (1): 1-8

de evolución localizada en rostro. Sin datos personales o familiares de importancia. Al examen físico presenta, a nivel periocular, pápulas múltiples de diferentes diámetros, color piel, de consisten-cia firme y superficie lisa (Fig. 1A) y, en cara anterior de cuello, lesiones de características similares pero eritema-tosas, de 6 meses de evolución (Fig. 1B). El resultado de los exámenes de laboratorio fueron sin particularidades y la biopsia de piel (H&E) muestra epi-dermis normal; a nivel de la dermis, dilatación de los con-ductos sudoríparos, tapizados por dos capas de células, algunas de ellas con aspecto “en renacuajo”, rodeadas de haces de colágeno escleróticos. Informe vinculable con si-ringomas. Se realizó tratamiento con electrocoagulación con desaparición de algunas lesiones en el cuello pero la pa-ciente luego de cuatro sesiones abandonó el tratamiento.

Caso 2: Paciente femenina de 47 años de edad, argentina, con dermatosis periocular no pruriginosa de 10 años de evolución. Como antecedentes personales y familiares: adeno-carcinoma de colon derecho en el año 2010; madre y tía con siringomas perioculares. En el examen físico se observa en párpados supe-riores e inferiores, en forma bilateral y simétrica, pápulas color blanquecino y otras color piel de 0,5 cm de diámetro, sin afección en otro lugar del cuerpo (Fig. 2). Se solicita laboratorio de rutina cuyos resultados fueron normales. El reporte histopatológico describe epidermis sin alteración y, a nivel de la dermis, múltiples conductos sudoríparos formados por dos capas de células cuboi-s por dos capas de células cuboi-deas, algunas con prolongaciones epiteliales imitando la apariencia en coma. Luego del estudio anatomopatologico se confirma el diagnóstico de siringomas y se inicia trata-miento con electrocoagulación, obteniendo resolución de la mayoría de las lesiones.

Caso 3: Mujer de 53 años de edad, paraguaya, con der-matosis pruriginosa en vulva de 8 meses de evolución. Antecedentes personales: Asma en tratamiento y TBC hace 15 años. Sin antecedentes familiares de impor-tancia. Al examen físico, en labios mayores de vulva, se ob-servan pápulas múltiples de 2-3 mm de diámetro, eritema-tosas, de consistencia firme y algunas escoriaciones (Fig. 3). Los laboratorios de rutina fueron normales. En el estudio anatomopatológico se describe der-mis con dilataciones de conductos sudoríparos con doble capa de células y prolongaciones epiteliales, inmerso entre haces de colágeno esclerótico. Con la clínica y la histo-patología se hace diagnostico de siringomas. La paciente decide no hacer tratamiento, por lo que sólo se realizan controles periódicos de las lesiones.

Caso 4: Paciente de 65 años de edad, paraguaya, con dermatosis en rostro y cuello de 4 años de evolución lige-ramente pruriginosa.

Fig. 1: Siringomas perioculares (A). Lesiones siringomatosas erup-tivas en cuello (B).

Fig. 2: Lesiones perioculares con antecedentes de siringomas fa-miliar.

Fig. 3: Siringomas en vulva en paciente menopáusica.

3María Teresa Reyes Morelo y colaboradores


Como antecedentes personales presenta hiperten-sión arterial controlada, menopausia hace 26 años y her-mano con artritis reumatoidea. En la exploración física presenta en párpados inferio-res, superiores y cara anterior de cuello, pápulas de 3 mm de diámetro color piel y firmes de superficie lisa (Fig. 4). Se realizó laboratorio clínico cuyos resultados fue-ron sin alteraciones y biopsia de piel sin alteración de epidermis y dermis con dilatación de conductos sudo-ríparos, doble capa de células cuboides y prolongacio-nes epiteliales con aspecto de “coma”. Se confirma el diagnostico de siringomas. La paciente decide no realizar tratamiento.

► COMENTARIOS

Los siringomas fueron descriptos por primera vez en 1872 por Kaposi quien los denominó “linfagiomas tuberosum multiplex”. A lo largo de la historia ha recibido varias deno-minaciones detalladas en el Cuadro I7-19. Existen varias hipótesis que tratan de explicar el origen de esta patología: Teoría hormonal. Según esta teoría, durante el embarazo, el aumento de los receptores de progesterona con acción hipertérmica en el hipotálamo provoca incremento de la temperatura corporal, factor predisponente para la apari-ción de siringomas o aumento del tamaño de los mismos e intensificación del prurito, especialmente genital. Las altas temperaturas del verano son referidas por al-gunos pacientes como causa de exacerbación de su cua-dro20-23. En la menopausia, con la caída de la secreción hor-monal del ovario, hay disminución en el trofismo glandular sudoríparo y sebáceo. Esto explicaría la rara aparición de los siringomas en mujeres mayores de 50 años. Los tumores que aparecen en este grupo etario, a veces en forma eruptiva o disemi-nada, obligan a descartar un origen medicamentoso (anti-epilépticos) que provocarían cambios inflamatorios en los conductos ecrinos24-29. Teoría hereditaria. Se describe un patrón de herencia au-tosómica dominante, mosaicismo somático tipo 1, donde la mutación es de tipo poscigótico en etapas tempranas del desarrollo en un embrión sano30-33. Wu W.M y Lee Y.S en Taiwán, en el año 2010, documentaron un estudio de 7 familias afectadas con siringomas que fueron vinculados al locus del cromosoma 16.q22 34.Teoría de dermatitis siringomatosa. Guitar y cols., en el año 2003, acuñaron este término para explicar que los siringomas eruptivos son consecuencia de un proceso in-flamatorio crónico de la piel que afecta a los anexos18. En 2009 Well M. y cols. proponen que los siringomas erupti-vos son el resultado de una proliferación reactiva de los conductos sudoríparos dermoecrinos, secundario a una reacción autoinmune de los mismos35-38.

Las variantes clínicas pueden clasificarse en localiza-dos (solitarios y múltiples- unifocal) y generalizados (multi-focal y eruptivos) (Cuadro II)13.

Los siringomas por lo general son asintomáticos pu-diendo afectar cualquier sitio de la piel:Siringomas de localización periocular. Son los más co-munes y pueden preceder otras localizaciones más tardías como en el caso de nuestra primera paciente. Siringomas de localización acral: Comprometen las extremidades superiores de forma simétrica (antebrazos, muñecas y dorso de los dedos). En 2009 Valdivieso-Ramos y cols. realizan una com-pleta revisión de los artículos relacionados a siringomas acrales publicados, encontrando las siguientes caracte-rísticas distintivas: igualdad de sexo, edad (30-70 años), localización acral exclusiva (con o sin afectación ocular) y asociación a tumores24,39-43. Estas características distin-tivas de los siringomas acrales no se cumplen del todo en nuestra paciente número 2, que si bien esta en el rango etario, con antecedentes de adenocarcinoma de colon y con afección por siringomas a nivel periocular, no presenta lesiones a nivel acral hasta el momento.Siringomas de vulva. Afectan los labios mayores de for-ma bilateral y simétrica causando muchas veces prurito intenso. Nuestra paciente número 3 fue derivada del Ser-vicio de Ginecología por prurito vulvar intenso además de aumento del tamaño de lesiones vinculables con siringo-mas; teniendo en cuenta que es una paciente menopáusi-ca, es posible que el prurito crónico haya ayudado a que las lesiones no fueran detectadas en sus inicios. Se han descripto tres formas de presentación clínica: la más frecuente con múltiples pápulas simétricas, una va-riante milioide donde coexisten quistes de millium y sirin-gomas y una tercera con aspecto de liquen simple crónico con placas liquenificadas en forma bilateral, en los labios mayores, con eritema y erosiones44-47.Siringomas en pene. Son lesiones asintomáticas, múlti-ples o solitarias confundidas frecuentemente con condi-lomas. Su localización más frecuente es el dorso y la cara lateral del cuerpo del pene; también puede comprometer el escroto48, 49.Siringomas de localización lineal. Son muy raros y si-guen exactamente el recorrido de los pliegues, sin otras

Fig. 4: Lesiones perioculares y siringomas de localización lineal en paciente añosa.



asociaciones. Es interesante como en la paciente número 4 las lesiones tienen disposición lineal en forma de collar, siguiendo los pliegues del cuello50-55.Siringomas símil millium y unilaterales. Ambas de rara presentación. Son 31 casos los descriptos en la literatu-ra con aspecto símil milium, localizados en una sola área del cuerpo, de tonalidad blanquecina, más frecuente en mujeres asiáticas y de ubicación en genitales. La distribución unilateral se explicaría por un patrón de mo-ría por un patrón de mo-saicismo somático, resultado de una temprana mutación poscigótica55-57.Siringomas familiares. Variante rara de siringomas. Son cuadros generalizados. El patrón de transmisión es des-conocido58.Siringomas eruptivos. La forma clásica de presentación es la palpebral y la forma generalizada es muy rara59-61.

Se han descripto casos de siringomas símil liquen plano y urticaria pigmentosa de presentación mucho más rara62.

La asociación de siringomas con síndrome de Down es más frecuente que en la población general; en diferen-tes estudios se ha encontrado que la incidencia es entre un 6 y 30%, con una relación mujer a hombre 2:163-68. Otras asociaciones posibles son: síndrome de Ehlers-Danlos, síndrome de Marfan, síndrome de Nicolau and Ba-lus, síndrome de Klippel Feil, enfermedad de Fabry, nevo de Spitz, liquen amiloide, prurigo nodular, quiste eruptivo velloso, vitíligo, eccema e hipertiroidismo. En el síndrome de Down, enfermedad de Ehlers-Danlos y síndrome de Marfan, se ha postulado que la mayor laxi-tud del tejido conectivo propiciaría la dilatación mecánica de las glándulas y los conductos sudoríparos cuyas pare-des son muy finas, predisponiendo así la formación de los siringomas69-76. El diagnóstico es clínico y se confirma con la histopa-tología. En la histopatología los siringomas se observan como pequeños conductos inmersos en estroma fibroso, las paredes están tapizadas por dos hileras de células epi-

Cuadro I. Historia

• 1872 Kaposi describió estas lesiones por primera vez y las clasifico como linfagiomas tuberosum multiplex

• 1887 Jacquet y Darier le dieron el nombre de “Hidradenomes Eruptifs” y proponen la hipótesis de que estos tumores son derivados de los conductos sudoríparos

• 1901 Gassmann sugiere la denominación “Naevicyst Epitheliomatosis Disseminati” afirmando un carácter nevoide de esta enfermedad.

• 1907 Pernet presenta un caso bajo la denominación dada por Gassmann

• 1912 Torök, Mc Donagh y otros autores deciden llamarlos Siringomas

• 1913 J.H Sequeira hace la presentación de un caso al que denomina: Hidradénomas Éruptifs ( Siringomas)

• 1951 Eichler y Woringer describieron los primeros casos de Siringomas familiares denominados hereditarios.”Asymptmatic Eruptive Hidraadenoma”

• 1966 Hashimoto demostró por medio de la inmunohistoquimica y la microscopia electrónica el origen sudoríparo ecrino de los siringomas.

• 1971 Carreiro describe el primer caso de siringomas localizados en vulva

• 1977 Hughes y Apisarnthanarax relatan el primer caso de Siringomas Acrales

• 1987 Friedman y Butler proponen una clasificación de los Siringomas de acuerdo a sus características clínicas y asociaciones

• 1988 Patrizi y Butterworth y antes en 1964 Colen describen que los Siringomas son más frecuentes en mujeres, japoneses y pacientes con Síndrome de Down

• 1989 Ambrojo y Col. describen un patrón histológico conocido como Siringomas de células claras en un paciente con Diabetes Mellitus

• 1989 Berbis y Col. Reportaron el primer caso asociado a una neoplasia ( tumor carcinoide)

• 2003 Guitar y Col proponen el término “Syringomatous Dermatitis” y Garrido-Ruiz y Col en 2008 se adhieren a dicho concepto



Cuadro II .Variantes clínicas de siringomas (Modificado de Friedman y Butler)13

teliales, por lo general planas (Fig. 5). Las luces contienen restos amorfos y algunos conductos poseen células epi-teliales que se disponen a modo de coma, otorgándole un aspecto de renacuajo (Fig. 6), tal cual se observó en los casos presentados77,78. Una variante rara de la forma eruptiva son los sirin-gomas de células claras, clínicamente indistinguibles de otros siringomas. Han sido descriptos en pacientes en su mayoría japoneses y considerados como un marcador de diabetes mellitus. Histoquímicamente las células epiteliales ductales tie-nen el citoplasma claro y brillante debido a un aumento del glucógeno intracelular 79,80. Se plantean múltiples diagnósticos diferenciales de acuerdo a su localización y presentación clínica (Cuadro III)81-83.

El abanico terapéutico es variado pero ninguno de los tratamientos es realmente efectivo. La benignidad de las tumoraciones es una de las razones por la cual algunos de los pacientes opta por no tratarlos; sin embargo, la mejoría estética de las lesiones es una preocupación cada vez más frecuente entre los consultantes. Se han usado retinoides tópicos: tretinoina 0,05% y sistémicos; atropina al 1% tópica, en solución acuosa apli-cada dos veces por día en pacientes con prurito intenso, logra alivio de los síntomas y disminución leve del tamaño de las lesiones, sin efectos colaterales locales o sistémi-cos.

Localizados

a- Solitarios

b- Múltiples- unifocal 1-Papuloso a- Infraocular b- Genital c- Acral d- Unilateral y Nevoide lineal Unilateral e- Frontal2-Oculto a- Cuero Cabelludo: Alopecia3- Simulando Liquen Plano a- Genital4- Simulando Quistes de Miliares a- Infraocular b- Perianal5-En placas unilateral

Generalizados

a- Multifocal

b- Eruptivos 1.Simulando Liquen Plano2.Simulando Urticaria Pigmentosa3.Simulando Quistes Miliares

Fig. 5: En la panorámica con tinción de Hematoxilina y Eosina (40X) se observa los conductos ecrinos inmersos en estroma fi-broso. A mayor aumento (100X) se observa los conductos con aspecto de renacuajo (flecha).

Fig. 6: Histopatologia de lesión de vulva con tinción de Hematoxi-lina y Eosina (100X). Se observan algunos conductos que poseen células epiteliales que se disponen a modo de coma.



Cuadro III. Diagnósticos diferenciales

En dos de nuestros pacientes optamos por realizar electrocoagulación y si bien se obtuvo desaparición de las lesiones tratadas, sin secuelas, abandonaron el tratamien-to. La literatura reporta que 60-80% de los casos tratados con electrocoagulación producen eritema y alteraciones de la pigmentación. Radiofrecuencia, peeling químico, curetaje, criocirugía, dermoabrasión y técnicas quirúrgicas pueden ser utiliza-das, pero recordemos que los siringomas están localiza-dos en la dermis, por lo que si la destrucción de las lesio-nes con cualquiera de estas técnicas se hace de forma superficial, puede provocar recurrencia de las mismas. Con láser dióxido de carbono se habla de buenos re-sultados en siringomas palpebrales. La combinación de este tipo de láser con previo tratamiento con TCA al 35% disminuye el tamaño de las lesiones; sin embargo, algunos pacientes se quejan de dolor intenso. Laser Erbium: YAG ha sido utilizado en lesiones de vulva con mejoría notoria de las lesiones, con buena tolerancia del dolor, sin cicatri-ces o pigmentaciones residuales84-94.

► CONCLUSIÓN

Los siringomas son relativamente frecuentes en la consul-ta, con variantes clínicas diversas. El tratamiento es poco satisfactorio. En este trabajo realizamos una revisión ex-haustiva de la literatura con el fin de actualizar la biblio-grafía.

► BIBLIOGRAFÍA

1. Jacquet, L.; Darier, J.: Hidradénomes éruptifs, I: épithéliomes adé-éruptifs, I: épithéliomes adé-, I: épithéliomes adé-épithéliomes adé- adé-noides des glandes sudoripares ou adénomes sudoripares. Ann Dermatol Venereol 1887; 8: 317-323.

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Tipo de siringomas Patología

Siringomas lineal nevus epidérmico, liquen plano y liquen estriado

Siringomas en vulva Quiste epidérmico, esteatocitoma múltiples, linfagioma circumscriptum, liquen simple crónico, angioqueratoma, enfermedad de Fox-Fordyce, angioma senil, condiloma acuminado, candidiasis, escabiosis, pediculosis, dermatitis de contacto alérgica, psoriasis, liquen escleroso y atrófico.

Siringomas en pene Verruga genitales, papulosis bowenoide

Siringomas eruptivos Liquen plano, pitiriasis liquenoide crónico, urticaria pigmentosa, granuloma anular diseminada, secundarismo sifilítico, tricoepitelioma múltiples, xantomas eruptivos, molusco contagioso.

Siringomas en rostro Acné vulgar, hiperplasia sebácea, milia, liquen plano, xantelasmas, milia en placa, milium coloide, angiofibromas, xantomas.

Siringomas acrales Verrugas planas, liquen plano



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Amiloidosis sistémicacon compromiso cutáneoasociada a mieloma múltiplePresentación de un caso

Romina Tellería1, Diego Navajas2, Myriam Dahbar2, Mario A. Marini3 y Miguel A. Allevato4

RESUMEN

ABSTRACT

Las amiloidosis son un grupo de enfermedades que se caracterizan por el depósito extracelular de material amiloide en órganos y tejidos, afectando su función normal. Se clasifican según la proteína fibrilar involucrada y, de acuerdo a su distribución, en localizada o sistémica.Presentamos una paciente con amiloidosis sistémica asociada a mieloma múltiple con compromiso esofágico y cutáneo. El interés de la presentación radica en la importancia del reconocimiento de las lesiones cutáneas características, para realizar diagnóstico precoz de esta patología.

Palabras clave: amiloidosis sistémica, compromiso cutáneo, mieloma múltiple

Systemic amyloidosis with cutaneous involvement associated with multiple myeloma.A case report

Amyloidosis is a group of diseases characterized by the extracellular deposition of amyloid in organs and tissues affecting their normal function. They are classified by the fibrillar protein involved and, according distribution, in localized or systemic. A female patient with systemic amyloidosis associated with multiple myeloma and esophageal and cutaneous involvement is reported. Interest of this presentation is the importance in recognizing the characteristic skin lesions to make an early diagnosis of this disease.

Key words: systemic amyloidosis, cutaneous involvement, multiple myeloma

1 Médico Residente2 Jefe de residentes y concurrentes3 Profesor Consultor de la División4 Jefe de divisiónDivisión Dermatología. Hospital de Clínicas “José de San Martín”. UBA.Córdoba 2351. 4to. Piso. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. ArgentinaConflictos de interés: no declarados Correo electrónico: [email protected]


► CASO CLÍNICO

Paciente de sexo femenino de 63 años de edad, con diag-nóstico de mieloma múltiple y amiloidosis sistémica con compromiso esofágico, en el año 2010. Recibió 6 ciclos

de quimioterapia (ciclofosfamida + bortezomib + dexame-tasona) hasta diciembre de 2013. En tratamiento actual con bortezomib, en forma quincenal. En valoración pre-trasplante de células hematopoyéticas. Motivo de consulta: lesiones purpúricas en rostro, tórax

10 Trabajos originales ► Amiloidosis sistémica con compromiso cutáneo asociada a mieloma múltiple


y brazos desde el año 2007, que aparecían y resolvían es-pontáneamente.Examen físico: lesiones purpúricas: petequias y equi-mosis, de aparición espontánea, por traumatismos o ma-niobras de Valsalva. Se presentan en rostro, cuello, parte superior del tórax y espalda (Figs. 1 y 2). Pápulas amari-llentas, lisas y asintomáticas, localizadas en frente, dorso de nariz y mejillas (Fig. 1). Cicatrices en hombros, escote y dorso, secundarias a traumatismos (Fig. 2). Onicólisis de uñas de ambos pulgares y pitting ungueal (Fig. 3).Estudio histopatológico: epidermis aplanada. Dermis con vasos de pequeño y mediano calibre con depósito hialino (Fig. 4). Se realiza técnica de tioflavinaT demostrándose positividad a nivel de la pared vascular (Fig. 5).Diagnóstico clínico-patológico: amiloidosis sistémica con compromiso cutáneo.Tratamiento: Se capacitó a la paciente en consultorio de maquillaje correctivo para disimular lesiones presentes en rostro y escote, mientras se encuentra en valoración pre-trasplante de células madre hematopoyéticas como trata-miento del mieloma múltiple.

► COMENTARIOS

Las amiloidosis son un grupo heterogéneo de enfermeda-des poco frecuentes y de causa desconocida. Se caracte-rizan por el depósito en los tejidos de un material protei-

náceo fibrilar (amiloide) que, previa tinción con rojo congo, se observa con una birrefringencia verde manzana bajo el microscopio de luz polarizada y tiene una configuración laminar en hoja β plegada por difracción de rayos X1-3. El amiloide está constituido por tres elementos: 1) Pro-teínas fibrilares del amiloide: derivan de proteínas norma-les séricas (cadenas ligeras de inmunoglobulinas, preal-bumina lisozima, etc.). Se desconoce el mecanismo por el cual se vuelven amiloidogénicas. 2) Amiloide P: es una proteína no fibrilar idéntica a una globulina plasmática cir-culante normal, el “amiloide P sérico” (SAP). Se encuentra presente en todas las formas de amiloidosis y funcionaría como esqueleto donde se depositan las proteínas fibrila-res. 3) La matriz extracelular: conformada principalmente por dermatán sulfato y heparán sulfato2,4. Las amiloidosis se clasifican según la proteína fibrilar involucrada y, de acuerdo a la distribución, en: localizada (si afecta a un solo órgano) o sistémica (si afecta a varios)2. La amiloidosis AL es la forma más común de amiloido-sis sistémica. Las proteínas precursoras son las cadenas ligeras de inmunoglobulinas enteras y/o sus fragmentos procedentes de una proliferación monoclonal de células plasmáticas en la medula ósea. Dentro de este grupo se incluyen la amiloidosis sistémica primaria y la amiloidosis sistémica asociada a mieloma múltiple, presente en nues-tra paciente. Predomina en varones con una edad prome-dio de 65 años y se presenta en un 15 % de los pacientes con mieloma múltiple2,4,5. Las manifestaciones clínicas son muy variables y puede afectar a casi todos los órganos exceptuando al cerebro. 2,6 Inicialmente se presenta con síntomas ines-pecíficos como debilidad, fatiga y pérdida de peso. Las lesiones mucocutáneas aparecen en un 20-40%1,2,7 de los pacientes y con frecuencia están dentro de las primeras manifestaciones5,6, lo que hace importante su identifica-

Fig. 1: Rostro: petequias, equimosis y pápulas céreas. Fig. 2: Rostro y escote: equimosis y cicatrices.

11Romina Tellería y colaboradores


ción para el diagnóstico precoz. En nuestra paciente, las manifestaciones cutáneas (púrpura periorbitaria, de apa-rición y resolución espontánea) fue la primera manifesta-ción, 3 años antes del diagnóstico del mieloma múltiple. Las petequias y equimosis son los signos cutáneos más frecuentes. Pueden aparecer sobre piel sana o so-bre otras lesiones. Se producen espontáneamente o ante un mínimo traumatismo o por maniobras de Valsalva. Se localizan frecuentemente en región periorbitaria (ojos de mapache), zona de la barba y parte superior del tórax2,6. Se piensa que son consecuencia del depósito amiloide en las paredes de los vasos sanguíneos dérmicos y subcu-táneos, lo que produce fragilidad capilar8. Además otros factores como la coagulopatía por infiltración hepática, disminución de la absorción de vitamina K, pérdida urina-ria de factores de coagulación y la deficiencia adquirida de factor X (30%)1, contribuirían a este proceso2,4. Las lesiones cutáneas infiltrativas son las más caracte-rísticas de esta enfermedad. Son pápulas, nódulos y pla-cas de aspecto céreo, lisas y brillantes. Son asintomáticas y se localizan en pliegues como párpados, región retroau-ricular, cuello, axilas, ombligo, región inguinal y anogenital (aspecto semejante a los condilomas)1,2. En el rostro las placas pueden dar el aspecto de facies leonina4. La macroglosia se presenta en un 20 -30% 2,7 de los pacientes. La lengua está aumentada de tamaño por el depósito difuso de amiloide. La superficie puede estar cubierta por pápulas o nódulos o ser lisa y se producen indentaciones en los bordes laterales5. Otras lesiones cutáneas menos frecuentes: distrofias de uñas, presentes en la paciente, onicolisis y pitting, infil-tración esclerodermiforme, alopecia, lesiones ampollares, alteraciones pigmentarias, tumefacción submandibular, Shoulder pad sign (depósito amiloide alrededor de los hombros), ninguna es característica de amiloidosis1,2,4.

La afectación renal es frecuente. Entre un 30-50%1 de los pacientes presentan desde proteinuria asintomática hasta síndrome nefrótico, que puede evolucionar a insufi-ciencia renal crónica e hipertensión arterial8. La insuficien-cia cardiaca congestiva se presenta en un 25-40%1. Se asocia a arritmias, infarto, angina e hipotensión ortostática por infiltración cardíaca2,8 . El síndrome del túnel carpiano se observa en un 25% de los pacientes1,2. Pueden pre-sentar neuropatía periférica principalmente con afectación sensorial y simétrica (8-10%)1,2 y neuropatía autonómica con hipotensión ortostática (15%)1,7. Además, hay infil-tración de diferentes órganos con hepatomegalia (50%)2

generalmente sin afectación enzimática, esplenomegalia (10%)2 y del tracto gastrointestinal (disfagia, alteraciones de la motilidad gastrointestinal, malabsorción). En nuestro caso la paciente presentó disfagia y disfonía. Se confirmó por histopatología la presencia de amiloide en los cuerpos aritenoides (rojo congo +). El diagnóstico se realiza con la sospecha clínica y la confirmación histológica del depósito amiloideo. La tinción con rojo congo es la más específica. Produce una colora-ción rojo ladrillo que se vuelve verde-manzana al micros-copio de luz polarizada. El amiloide se dispone en la pared

Fig. 3: Manos: Onicólisis de uñas de ambos pulgares, y pitting ungueal.

Fig. 4: Histopatología (técnica HyE) 40X.

Fig. 5: Histopatología (técnica Tioflavina T) 100X.

12 Trabajos originales ► Amiloidosis sistémica con compromiso cutáneo asociada a mieloma múltiple


de los vasos sanguíneos de dermis e hipodermis, a lo largo de las glándulas sudoríparas, y alrededor de los adipoci-tos1,2,4. Otras tinciones son tioflavina - T, cristal violeta, áci-do peryódico de schiff, etc2-4. Si el resultado es positivo, se pueden realizar técnicas de inmunohistoquímica para determinar el tipo de proteína fibrilar involucrada6. En ausencia de lesiones cutáneas, se puede realizar la punción aspiración con aguja fina (PAAF) de grasa abdo-minal, con una sensibilidad de hasta el 95% para el diag-nóstico de amiloidosis sistémica4. El pronóstico de la amiloidosis sistémica asociada a mieloma múltiple depende de la extensión y de los órga-nos afectados por el amiloide. La presencia de compromi-so cardíaco, con insuficiencia cardíaca, se asocia a peor pronóstico2. La tasa de supervivencia a 5 años es de un 10% y a 10 años menor al 5 %6. En cuanto al tratamiento, está dirigido a eliminar el clon de células productoras de cadenas ligeras de inmu-noglobulinas, y así disminuir el depósito amiloide 2,9. Entre los citostáticos utilizados se encuentran: melfalán, talido-mida, vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y el borte-zomib, entre otros10. Se utilizan en diferentes combinacio-nes y asociados a un corticoide sistémico2,10. En pacientes menores de 70 años se puede realizar quimioterapia in-tensiva y posterior trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, como el caso que presentamos2,10.

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Hiperplasia epitelial focalo enfermedad de HeckMercedes L. Bertolotti1, Alejandra Abbiati2, María Alejandra Verea3 y Delia M. Pecotche4

RESUMEN

ABSTRACT

La hiperplasia epitelial focal (HEF), o enfermedad de Heck, es una enfermedad benigna de la mucosa oral de causa viral relacionada con el virus del papiloma humano (HPV), sobre todo los subtipos 13 y 32. Se presenta clínicamente como pápulas o nódulos, asintomáticas, ubicadas con mayor frecuencia en la mucosa del labio inferior. Presentamos 4 casos consanguíneos de HEF en quienes se identificó el HPV 13 mediante PCR.

Palabras clave: hiperplasia epitelial focal, enfermedad de Heck, virus papiloma humano

Focal epithelial hyperplasia or Heck´s disease

Focal epithelial hyperplasia (HEF), or Heck’s disease, is an oral mucosa benign disease of viral cause related to human papillomavirus (HPV), particularly 13 and 32 subtypes. Clinical presentation is characterized by asymptomatic papules or nodules, most often located on lower lip of oral mucosa. 4 consanguineous cases of HEF in whom HPV 13 was identified by PCR are reported.

Key words: focal epithelial hyperplasia, Heck´s disease, human papilloma virus

1 Médica del Servicio 2 Residente de 2° año del Servicio3 Jefa del Servicio. Profesora Adjunta de la Cátedra de Dermatología. Facultad de Ciencias Médicas. UNLP4 Jefe de Unidad de Diagnóstico y Tratamiento Servicio de Dermatología del H.I.E.AyC San Juan de Dios de La Plata, Buenos Aires, ArgentinaConflictos de interés: no declaradosCorreo electrónico: [email protected]


► INTRODUCCIÓN

La hiperplasia epitelial focal (HEF), también llamada en-fermedad de Heck, es una patología benigna y rara de la mucosa oral, descripta por primera vez en 1965 por Ar-chard, Heck y Stanley1,2 como múltiples lesiones papulares y nodulares blandas en la mucosa oral, observadas entre indios americanos en Nueva México, U.S.A y el Distrito de Mato Grosso en Brasil, y esquimales. Predomina en el sexo femenino y suele manifestarse en la infancia y adolescencia entre los 3 y 18 años3. Inicialmente la enfermedad se atribuyó a factores lo-cales como irritación constante o factores sistémicos

como déficits vitamínicos. Posteriormente se demostró la presencia de partículas de HPV en lesiones vistas en mi-croscopía electrónica4. Los genotipos más frecuentemente aislados en esta entidad fueron los genotipos 13 y 32. Presentamos 4 casos consanguíneos con diagnóstico de HEF en quienes se identificaron HPV 13 mediante téc-nica de PCR.

► CASOS CLÍNICOS

Caso 1: Padre de familia de 30 años de edad, descendiente de aborígenes, oriundo de Jujuy. Presenta múltiples pápulas de 0,2-0,5 cm de diámetro de superficia lisa y bordes netos,

14 Trabajos originales ► Hiperplasia epitelial focal o enfermedad de Heck


color mucosa normal, blandos al tacto; ubicados en lengua, mucosa de labio inferior y superior y comisura labial. Refiere padecerlas desde la adolescencia (Fig. 1). Estudios complementarios: laboratorio de rutina normal, VDRL no reactiva, serología para HIV negativa.Exámen histopatológico: reveló hiperplasia epitelial irre-gular marcada con paraqueratosis. Presencia de células de núcleo excéntrico rodeados de citoplasma claro que corresponde a coilocitos (Fig. 2).Técnica de PCR: HPV 13.

Caso 2: Madre de familia de 30 años de edad, oriunda de Jujuy, quien presenta pápulas de similares características en mucosa de labio inferior (Fig. 3).

Caso 3: Hijo de 12 años de edad, con múltiples pápulas en mucosa de labio inferior, que coalescen formando un patrón clínico en empedrado (Fig. 4).

Caso 4: Hijo de 8 años quien presenta una única pápula blanda en el borde lateral derecho de la lengua (Fig. 5).La familia decidió no realizar tratamiento y concurrir al con-trol dermatológico anual.

► COMENTARIOS

La enfermedad de Heck es una patología poco frecuente de la mucosa oral, con una prevalencia que oscila entre el 3 y el 17% en ciertos grupos étnicos5 como indios ameri-canos y esquimales. En América del sur es más frecuente en el Amazonas de Perú, Venezuela, Colombia, Bolivia, Brasil y Paraguay. En nuestro país la mayoría de los casos se presentan en el norte (Salta y Jujuy)6.

Fig. 1: pápulas de superficia lisa y bordes netos en lengua, muco-sa de labio y comisura labial.

Fig. 2: hiperplasia epitelial irregular con paraqueratosis y células de núcleo excéntrico rodeados de citoplasma (coilocitos).

Fig. 3: pápulas en mucosa de labio inferior.

Fig. 4: múltiples pápulas en empedrado en mucosa de labio in-ferior.

15Mercedes L. Bertolotti y colaboradores


nucleares de partículas virales aisladas o en grupo 9. La detección de ADN viral en el tejido comprometido median-te la técnica de hibridación y reacción en cadena de la po-limerasa, así como la presencia de elementos virales en los queratinocitos balonizantes bajo microscopía electrónica, confirman la relación etiológica viral. El diagnóstico diferencial debe realizarse con cre-cimientos exofíticos de la mucosa, tales como: verrugas vulgares, condilomas acuminados, hamartomas múltiples, papilomatosis oral florida, síndrome de Cowden, enferme-dad de Darier, enfermedad de Crohn, liquen plano oral y pioestomatitis vegetante2-10. El tratamiento no siempre está indicado ya que las le-siones no presentan transformación maligna y en algunos casos pueden regresar espontáneamente. Sin embargo, si existiesen traumatismos a repetición o molestias esté-ticas, se podría realizar tratamiento. La primera línea tera-péutica son los tratamientos destructivos como la cirugía escisional convencional, láser de CO2, electrocoagulador y la criocirugía. No se han demostrado diferencias en la eficacia terapéutica entre estas técnicas5. La segunda línea terapéutica, de uso tópico, está indi-cado en las lesiones múltiples o en caso de existir contra-indicación para realizar tratamiento de primera línea; co-rresponde a Imiquimod crema al 5%, ácido tricloroacético, ácido retinoico, interferón beta y resina de podofilino.

► BIBLIOGRAFÍA

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Esta entidad es más frecuente de observar en niños y adolescentes, con discreto predominio en el sexo feme-nino y la ocurrencia de casos familiares sugiere una pre-disposición genética. El agente causal de esta entidad es el HPV, asociado en más del 90% de los pacientes a los serotipos 13 y 32 de muy bajo potencial oncogénico7,8. Se ha publicado una importante relación con el HLA-DR4 alelogénico, frecuentemente encontrado en nativos americanos. Este hallazgo parece conferir una particu-lar alteración de la respuesta inmune específica frente a subpoblaciones víricas del HPV. Clínicamente se presenta como pápulas o nódulos blandos, asintomáticos, de 3 a 10 mm, de color similar al resto de la mucosa normal, múltiples, que pueden coales-cer formando placas en empedrado. El lugar más común-mente afectado corresponde a la mucosa del labio inferior, seguido por los carrillos, labio superior, lengua, encías y paladar1. Una característica típica de estas lesiones es la resi-liencia: al estirar la mucosa la lesión desaparece y, al dis-minuir la tensión, se hacen visibles nuevamente6. En el estudio histopatológico se observa hiperplasia epitelial focal localizada, la que se aprecia irregular, con acantosis y fusión de los procesos interpapilares. Además hay degeneración balonizante, focal o difusa, de la capa de células espinosas y cambios coilocíticos e inclusiones intranucleares. El tejido conectivo subyacente suele ser laxo y estar bien vascularizado; presenta un infiltrado va-riable de linfocitos3,4 . La microscopía electrónica es poco sensible para de-tectar el HPV. En caso positivo, se observan inclusiones

Fig. 5: pápula blanda en el borde lateral de lengua.

http://www.archivosdermato.org.ar/Uploads/7%20Hiperplasia%20epitelial%20focal.pdf

http://www.archivosdermato.org.ar/Uploads/59(5),%20193-199,%202009.pdf

16 Trabajos originales

Cilindroma solitarioA propósito de un caso

Magdalena Bosio Bonet1, Iliana Garay2, Alejandro Ruiz Lascano3 y María Kurpis4

RESUMEN

ABSTRACT

El cilindroma es un tumor anexial poco frecuente con diferenciación apocrina. Su localización es principalmente en frente y cuero cabelludo. Se los clasifica en dos grupos: los de carácter hereditario, que evolucionan con el tiempo a una gran masa tumoral llamada tumor en turbante, y los esporádicos solitarios. La histopatología es el estudio obligatorio a la hora de realizar el diagnóstico definitivo. Reportamos un caso de cilindroma solitario y planteamos sus diagnósticos diferenciales con otros tumores anexiales.

Palabras clave: cilindroma, cilindroma solitario, tumor anexial

Solitary cylindroma. A case report

Cylindroma is a rare adnexal tumor with apocrine differentiation usually located on forehead and scalp. They are classified into two groups: multiple hereditary tumors and solitary cylindromas which occur sporadically and typically are not inherited. Histopathology study is mandatory when making the final diagnosis. We report a case of solitary cylindroma and we propose their differential diagnosis with other adnexal tumors.

Key words: cylindroma, solitary cylindroma, adnexal tumor

1 Residente del servicio de Dermatología. Alumna de la carrera de posgrado de la Universidad Católica de Córdoba2 Médico de planta del servicio de Dermatología. Docente de la carrera de posgrado en Dermatología de la Universidad Católica de Córdoba3 Jefe del servicio de Dermatología. Director de la carrera de posgrado en Dermatología de la Universidad Católica de Córdoba 4 Médica de planta del servicio de PatologíaServicio de Dermatología. Hospital Privado de Córdoba. Naciones Unidas 346, Córdoba, ArgentinaConflictos de interés: no declaradosCorreo electrónico: [email protected]


► INTRODUCCIÓN

El cilindroma es un tumor anexial poco frecuente con diferenciación apocrina, descripto inicialmente por Ancell en 18421; luego Billroth le dio el nombre de cilindroma en 1859 2. Su localización es principalmente en frente y cuero cabelludo. Se pueden clasificar en dos tipos, los de carácter hereditario, los cuales evolucionan con el tiempo a una gran masa tumoral llamada tumor en turbante o ci-lindromatosis, y los esporádicos solitarios, los cuales son más frecuentes en mujeres de mediana edad1,2. La mayo-ría de las veces se presentan como nódulos, alopécicos, firmes, lisos, rosados, de crecimiento lento, que miden

entre 0.5 a 0.6 cm principalmente en cuero cabelludo3. La histopatología es el estudio obligatorio a la hora de rea-lizar el diagnóstico definitivo. A continuación se presen-ta un caso de un cilindroma solitario, localizado en sien derecha, el cual obliga a realizar diagnóstico diferencial con: quiste epidérmico, quiste triquilémico, carcinoma basocelular, neurofibroma, nevo dérmico, y melanoma amelanotico1.

► CASO CLÍNICO

Paciente de sexo masculino de 32 años de edad, sin an-tecedentes personales patológicos de relevancia, quien

17Magdalena Bosio Bonet y colaboradores


consulta por una lesión eritematosa asintomática localiza-da en sien derecha, de 6 meses de evolución. Al examen físico presenta tumoración eritematosa en sien derecha de aproximadamente 5 mm de diámetro (Fig. 1). En el examen dermatoscópico se observó, sobre una base eritematosa, vasos arboriformes (Fig. 2). Los diagnósticos presuntivos fueron: carcinoma baso-celular vs tumor anexial. Se realizó extirpación y estudio histopatológico. La histopatología reveló proliferación de células basaloides formando islotes, de bordes definidos, que se encuentran rodeados por una membrana eosinófila PAS positiva (Fig. 3). Se identifican glóbulos eosinófilos entre las células ba-saloideas (Fig. 4). No se observaron mitosis atípicas. De acuerdo a lo descripto se confirma el diagnóstico de cilin-droma.

► DISCUSIÓN

El presente caso corresponde a un cilindroma solita-rio, entidad de baja frecuencia. Se dice que es un tumor anexial con diferenciación apocrina; pero algunos autores, debido a la frecuente asociación con espiroadenomas y tricoepiteliomas, postulan su origen en la llamada unidad folículo-sebáceo-apocrina. Se presenta a mediana edad, con mayor frecuencia en el sexo femenino2. La mayoría de las veces se manifiestan clínicamente como nódulos, alopécicos, firmes, lisos, rosados, de creci-miento lento, que miden entre 0.5 a 0.6 cm, asintomáticos, localizados en frente y cuero cabelludo3. Dicha presentación clínica obliga a realizar diagnóstico diferencial con: quiste epidérmico, carcinoma basocelular, neurofibroma, nevo dérmico y melanoma amelanotico1.

Fig. 1. Tumor eritematoso en sien derecha asintomático.

Fig. 2. Base eritematosa con telangiectasias a la dermatoscopía.

Fig. 3. (20 X Hematoxilina/ Eosina). Proliferación de células ba-saloideas formando islotes, de bordes definidos, que se encuen-tran rodeados completamente por una membrana eosinófila.

Fig. 4. (40 X Tinción de PAS) Se observan glóbulos eosinófilos entre las células basaloideas.

18 Trabajos originales ► Cilindroma solitario


Consideramos importante destacar el papel de la der-matoscopía, mediante la cual se observa, sobre una base eritematosa, la presencia de vasos arboriformes. Dichas caracteristicas dermatoscópicas fueron descriptas en dos casos reportados previamente en la literatura como las caracteriasticas dermatoscópicas principales del cilindro-ma4. Estos hallazgos pueden ser descriptos también en el carcinoma basocelular. Cabo y cols. concluyen que el cilindroma debe incluirse en la lista de tumores anexiales que imitan al carcinoma basocelular. La histopatología confirma el diagnóstico, en la cual se observa una tumoración dérmica, compuesta por nu-merosos islotes de células basaloideas separados entre sí por un material hialino PAS+, tipo membrana, dispuestos en un patrón símil rompecabezas o mosaico. Si bien la transformación maligna es rara debemos considerarla ante la presencia de crecimiento rápido, ul-ceración, cambios de color o sangrado, principalmente en las formas múltiples1,2. El cilindroma maligno es un tumor localmente agresivo y puede causar metástasis a ganglios linfáticos regionales, pulmón, estómago, y tejido óseo3,5-7. Finalmente el abordaje terapéutico dependerá princi-palmente del número y tamaño de las lesiones. El trata-miento curativo es la extirpación quirúrgica en los casos solitarios. En caso de tumores múltiples los tratamientos optativos son electrocirugía, dermoabrasión, láser con dió-xido de carbono, crioterapia y radioterapia. Nuevos estu-dios sobre el papel de CYLD en la vía NF-KB llevaron a la utilización de ácido salicílico tópico en la cilindromatosis; algunos informes indican remisión completa luego de 6

meses. Este compuesto evitaría la activación del NF-KB causado por la pérdida del gen CYLD. Se han descripto mutaciones en el gen CYLD ubicado en el brazo largo del cromosoma 16. Dicho gen es considerado un supresor tu-moral. Su pérdida confiere resistencia a la apoptosis a tra-vés de la activación de NF-KB, un factor de transcripción involucrado en procesos inflamatorios e inmunológicos, además de brindar protección contra la apoptosis6. Consideramos que el estudio histopatológico en este tipo de lesiones permite diferenciarlo de otros tumores de localización y presentación clínica similar, tales como el carcinoma basocelular y melanoma amelanótico que tie-nen otro pronóstico.

► BIBLIOGRAFÍA

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Lepra visceral:presentación de un casoLía V. Zini1, Viviana Escobar Solari2, Baltazar A. Paniagua3, Syrley M. Palomares4 y Manuel F. Giménez5

RESUMEN

ABSTRACT

La lepra es una enfermedad infectocontagiosa crónica que puede presentarse con afectación cutánea, nerviosa y/o visceral según el perfil inmunológico del paciente. El Mycobacterium leprae puede producir afectación visceral de forma directa y/o indirecta. El compromiso hepático es más frecuente en los casos multibacilares. Presentamos un paciente de sexo masculino de 52 años con lepra lepromatosa y compromiso hepático.

Palabras clave: lepra lepromatosa, lepra visceral, hepatitis lepromatosa

Visceral leprosy: a case report

Leprosy is a chronic infectious disease that may present with skin, nervous and /or visceral involvement, according to immune profiles of patients. Mycobacterium leprae may cause visceral affection in a direct or indirect way. Liver involvement is more common in multibacillary cases. A case of lepromatous leprosy with liver compromise in a 52-year-old male patient is presented.

Key words: lepromatous leprosy, visceral leprosy, lepromatous hepatitis

1 Residente de 4º año de Dermatología 2 Instructora, médica de planta y jefa de trabajos prácticos de Dermatología 3 Instructor, médico de planta y jefe de trabajos prácticos de Dermatología4 Jefa de trabajos prácticos de Dermatología.5 Jefe de Docencia e Investigación y Director de la Residencia de Dermatología en el Centro Dermatológico Dr. Manuel M. Giménez y Profesor titular del Área de Dermatología de la Cátedra de Medicina I en la Facultad de Medicina (U.N.N.E). Resistencia, Chaco, Argentina.Los autores declaran no tener conflictos de interésCorreo electrónico: [email protected]


► CASO CLÍNICO

Paciente masculino de 52 años, procedente del interior de la provincia del Chaco, internado en el servicio de clínica médica por hemorragia digestiva alta. Como antecedentes patológicos presentaba artritis reumatoidea tratada con corticoides sistémicos y AINES, de 6 años de evolución. Al examen físico se pudo observar: facies leonina, lesio-nes purpúricas en miembros inferiores con edema bima-leolar, disestesias acrales, máculas, placas y tubérculos generalizados (Figs. 1-3). Además presentaba hepatome- (Figs. 1-3). Además presentaba hepatome-galia no dolorosa.

Estudios complementarios: Hemograma GB: 12.000 mm³, HTO: 30 %, Hb 11,9 mg/dl. Hepatograma GOT: 151U/l, GPT: 235, U/l FAL: 529U/I. Proteinograma: leve hipergammaglobulinemia de tipo policlonal. Serología he-patitis B y C: no reactivas. Eritrosedimentación: 49 mm/1ª hora. Baciloscopía: Índice Morfológico (IM): 70 %. Índice Baciloscópico (IB): 4.Biopsia cutánea: Infiltrado perivascular y perianexial de histiocitos vacuolados, escasos elementos linfoides en dermis. Infiltrados polimorfonucleares en sectores. Con tinción de Fite-Faraco se observan bacilos aislados y en acúmulos intracelulares (Protocolo Nº 123717- Dra. M.

20 Trabajos originales ► Lepra visceral: presentación de un caso


Bosch). Diagnóstico: Hansen L en reacción. Baciloscopía 3 +.Ecografía abdominal: Hígado tamaño conservado. Au-mento difuso en ecogenicidad del parénquima compatible con infiltración grasa.Tomografía axial computada: Leve hepatoesplenomega-lia homogénea. PAAF hepática: Parénquima hepático con áreas de ne-crosis y degeneración grasa de los hepatocitos. Infiltrados de histiocitos vacuolados. Numerosos BAAR aislados y en acúmulos intracelulares (Figs. 4 y 5). Diagnóstico: Hepati-tis lepromatosa con focos de necrosis.Diagnóstico definitivo: Lepra lepromatosa visceral. Se inicia tratamiento con esquema multibacilar de la OMS y meprednisona 0,5 mg/Kg/día con buena evolución.

Fig. 1: Facies leonina. (Leve infiltración frontal y de lóbulos de oreja).

Fig. 2: Lepromas en dorso.

Fig. 3: Placas eritemato- violáceas en muslos.

Fig. 4: Parénquima hepático con áreas de necrosis y degenera-ción grasa de los hepatocitos.

Fig. 5: Biopsia hepática. Numerosos BAAR aislados y en acúmu-los intracelulares.

21Lía V. Zini y colaboradores


► COMENTARIOS

La lepra es una enfermedad infectocontagiosa crónica que puede tener manifestación cutánea, nerviosa y/o vis-ceral. El Mycobacterium leprae produce afectación visce-ral de forma directa y/o indirecta. Esto es más frecuente en pacientes con lepra multibacilar, la cual puede presentarse a nivel oftalmológico, otorrinolaringológico, gastrointesti-nal, hepático, esplénico, ganglionar, renal, suprarrenal y orquiepididimal o permanecer de forma subclínica. En la lepra multibacilar es frecuente el compromiso hepático, en general asintomático, como en el caso de nuestro paciente. En las formas paucibacilares la afecta-ción no sobrepasa el 20% 1. El compromiso del hígado fue descripto por primera vez por Danielssen y Boeck en 18482. La afectación de este órgano puede ser de forma directa o indirecta, esta última posiblemente mediante los siguientes mecanismos: vasculitis necrotizante, amiloidosis o bacteriemia3. En ciertos casos clínicamente puede manifestarse como un síndrome infeccioso, con anorexia, decaimiento, fiebre, hepatoesplenomegalia, adenopatías generalizadas, artro-mialgias, lesiones en piel de eritema nudoso y/o polimorfo4. La presencia de granulomas en el parénquima hepático puede deberse a la acción directa de la micobacteriosis, por la diseminación hemática y a la duración de la enfer-medad. Los cambios histopatológicos varían según el tipo de lepra. En la hepatitis por lepra lepromatosa se describe la presencia de granulomas portales y con menor frecuen-cia lobulares, formados por células de Virchow con o sin linfocitos, fibrosis mínima y frecuente BAAR1. Estos cam-bios histológicos son poco frecuentes de hallar en estos pacientes, según se describe en el trabajo publicado por Singh y cols5, al igual que el caso de nuestro paciente, en el que se encontraron numerosos BAAR intracelulares sin formación de granulomas. En la lepra tuberculoide los granulomas consisten en células epitelioides y un pequeño número de histiocitos, linfocitos y polimorfonucleares, además de un centro de necrosis, más frecuentemente portales y periportales y ra-ras veces lobulares. En la lepra borderline las lesiones son por infiltración granulomatosa, principalmente de células epitelioides, ocasionalmente linfocitos, células plasmáti-cas y células de Virchow. Los granulomas no fueron en-contrados en los tractos portales de estos pacientes5. En lo que respecta a la alteración de la función hepáti-ca se ha hallado hiperproteinemia a expensas de las glo-bulinas sin disminución de albúmina en todas las formas clínicas de hanseniasis reaccionales y quiescentes. En el caso que publicamos se halló hipergammaglobulinemia leve. Del análisis de los resultados antes expuestos se de-ducen alteraciones en el proteinograma de los pacientes hansenianos, los cuales presentan características propias

de los cuadros inflamatorios agudos y crónicos en forma simultánea. Ya que los valores séricos de albúmina están dentro de los valores normales, no puede hablarse en base a estos datos de una lesión hepática severa, pero sí de una infección crónica y/o aguda. La existencia de un patrón proteico de infección crónica es compatible con la evolu-ción clínica de la hanseniasis, pero esto no se contradice con los valores proteicos propios de las infecciones agu-das observadas, ya que estos pueden deberse a las fre-cuentes infecciones intercurrentes a gérmenes comunes que ocurren en los pacientes hansenianos a nivel de piel, tejido celular subcutáneo, tejido óseo y riñón. Otra explica-ción para dicha patente proteica en los pacientes hanse-nianos clínicamente quiescentes, es la posible existencia de episodios reaccionales viscerales sin manifestaciones clínicas. El aumento de la actividad enzimática sérica de GPT, GOT y FAL en los pacientes reaccionales implica daño hepatocelular leve, en el que la bilirrubina no presenta al-teraciones. Los niveles séricos de FAL elevados, descar-tando la existencia de otras patologías, permiten señalar la presencia de lesiones hepatocelulares leves o focales, lo cual indica un grado de disfunción hepática no muy se-vero, pero lo suficiente para alterar la función excretora del hígado. Esto es coherente con los niveles elevados de GPT y GOT ya descriptos hallados en este paciente, represen-tativos de isquemia y/o anoxia del hepatocito 6.

► CONCLUSIÓN

Es de nuestro interés presentar este caso en el cual, a tra-vés de la atención por un equipo multidisciplinario, se llega al diagnóstico de lepra con afectación visceral, que supo-nemos es más frecuente que lo reportado en la bibliografía nacional e internacional. Queremos también destacar la importancia de un examen físico exhaustivo y el enfoque integral.

► BIBLIOGRAFÍA

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22 Viajando por el mundo de la Genética

Enfermedad de Darier:comunicación de 4 casosLeila M. Saúl1, Vicenta Neglia2, María Cristina Kien3 † y Alejandra Abeldaño4

RESUMEN

ABSTRACT

La enfermedad de Darier (o disqueratosis folicular) es una genodermatosis de herencia autosómica dominante poco frecuente, en la que existe una mutación del gen que codifica la enzima calcio ATPasa del retículo endoplásmico, que se expresa en piel y cerebro. Se caracteriza por la pérdida de adhesión entre los queratinocitos epidérmicos suprabasales y una queratinización anormal en piel, uñas y mucosas. Clínicamente se manifiesta con pápulas eritematoparduzcas queratósicas localizadas en áreas seborreicas, pápulas y hoyuelos palmoplantares, pápulas blanquecinas en mucosa oral y alteraciones ungueales. A nivel histopatológico, se observa disqueratosis acantolítica, hendiduras suprabasales, cuerpos redondos y granos. Pueden asociarse a esta entidad trastornos auditivos y neuropsiquiátricos, principalmente en pacientes con antecedentes familiares de enfermedad de Darier. Presentamos 4 pacientes, 2 masculinos y 2 femeninos, de entre 30 y 61 años de edad, que presentaron hallazgos clínicos e histopatológicos de enfermedad de Darier, desde la segunda década de la vida. Sólo uno refirió antecedentes familiares de esta entidad. Una paciente presentó un síndrome depresivo durante su seguimiento. Tres de ellos realizaron tratamientos con retinoides tópicos y sólo uno con retinoides sistémicos con mejoría parcial en todos los casos.

Palabras clave: enfermedad de Darier, disqueratosis folicular, ATP2A2

Darier’s disease: a report of four cases

Darier Disease or keratosis follicularis is an uncommon genodermatosis inherited in an autosomal dominant pattern, characterized by mutations in the gene ATP2A2 which encodes the reticulum endoplasmic enzyme calcium ATPase expressed in skin and brain. Clinical features of this disorder are: keratotic papules located in seborrheic areas, palmoplantar papules and pits, white papules on oral mucosa and nail abnormalities. There may be an association with hearing and neuropsychiatric disorders, especially in patients with a family history of Darier disease. This disorder is histologically characterized by loss of adhesion between the suprabasal epidermal keratinocytes (suprabasal clefts), aberrant epidermal keratinization (focal acantholitic dyskeratosis), round bodies and grains. We present 4 patients, 2 male and 2 female, aged between 30 and 61 years old, who had clinical and histopathologic findings of Darier’s disease, since the second decade of their lives. Just one of them referred family history of this condition. One patient presented a depressive syndrome during his follow-up. Three of them were treated with topical retinoids and the other one with systemic retinoids with partial improvement in all of them.

Key words: Darier disease, keratosis follicularis, ATP2A2

1 Médica Dermatóloga2 Médica de planta3† Médica dermatopatóloga4 Jefa a cargo de la UnidadUnidad de Dermatología. Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. Almirante Brown 240. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, ArgentinaConflictos de interés: no declaradosCorreo electrónico: [email protected]


23Leila M. Saúl y colaboradores


► INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Darier-White o disqueratosis folicu-lar es una genodermatosis infrecuente de herencia auto-sómica dominante en la que existe una mutación del gen ATP2A2 que mapea en el cromosoma 12q 23-24. Este gen codifica la Ca 2+ATPasa isoforma 2 del retículo endoplás-mico que se expresa en piel y cerebro. Se caracteriza por la pérdida de adhesión entre los queratinocitos epidérmi-cos suprabasales y una queratinización anormal en piel, uñas y mucosas1. Objetivos: presentar 4 casos de una enfermedad in-frecuente de carácter hereditario, de difícil manejo dada la variable respuesta terapéutica y la posible asociación a desórdenes anímicos, lo que conlleva a una baja adheren-cia a tratamientos por parte de los pacientes. Por lo tanto es de suma importancia el abordaje multidisciplinario y el asesoramiento genético de estos pacientes.

► CASOS CLÍNICOS

Caso 1: Paciente de 42 años de edad, sexo masculino, sin antecedentes personales de relevancia, que consultó por lesiones en tronco y manos de inicio en la adolescencia.Antecedentes familiares: no refirió. Examen físico: pápulas eritematoparduzcas, queratósicas, algunas ex-coriadas en escote y abdomen (Fig. 1). Múltiples pápulas aplanadas color piel normal en dorso de manos y pápulas queratósicas en palmas. Onicodistrofia en uñas de manos. Maceración en región retroauricular e inguinal bilateral. Sin lesiones en mucosas. El estudio histopatológico reveló disqueratosis acantolítica compatible con enfermedad de Darier. Se indicó tratamiento tópico con ácido retinoico 0,05% en lesiones de tronco y nitrato de miconazol en pliegues, emolientes y fotoprotección solar, con mejoría parcial de las lesiones.

Caso 2: Paciente de 30 años de edad, sexo femenino, oriunda de Perú, sin antecedentes personales significa-tivos, que consultó por lesiones en rostro y cuello de 4 años de evolución. Las mismas se exacerbaban durante el período estival y habían presentado sobreinfecciones bacterianas en reiteradas ocasiones, según refirió. An-tecedentes familiares: tía materna con lesiones simi-lares. Examen físico: múltiples pápulas eritematopar-duzcas, queratósicas, de aspecto sucio, localizadas en región centrofacial y base del cuello (Figs. 2 y 3). Pápulas blanquecinas aplanadas en dorso de manos. Uñas adel-gazadas con estrías longitudinales blancas y rojas, con muesca en V en borde libre de uña de primer dedo de mano derecha. Lesiones en empedrado en mucosa pala-tina y pápulas aisladas en mucosa yugal. Estudio histo-patológico: disqueratosis acantolítica compatible con enfermedad de Darier-White. Se indicó adapalene 0,1% gel, emolientes, fotoprotección solar, con leve mejoría de las lesiones. Durante su seguimiento, la paciente recibió además antibióticos tópicos y vía oral por sobreinfección de las lesiones del cuello.

Fig. 1. Múltiples pápulas eritematosas, queratósicas en escote y abdomen.

Fig. 2. Pápulas eritematoparduzcas en región centrofacial.

24 Viajando por el mundo de la Genética ► Enfermedad de Darier: comunicación de 4 casos


Caso 3: Paciente de 39 años de edad, sexo masculino, con diagnóstico de enfermedad de Darier de aproximadamen-te 20 años de evolución. Refirió haber realizado tratamien-to con retinoides sistémicos en otra institución durante un año que fue interrumpido por motivos económicos. Ante-cedentes familiares: no refirió. Examen físico: pápulas eritematosas queratósicas, algunas agminadas que forma-ban placas en región interescapular (Fig. 4), axilas, cuello, región retroauricular y occipital de cuero cabelludo. Placas eritematosas maceradas, fisuradas en pliegues inguinales (Fig. 5). Estudios complementarios: rutina de laboratorio sin particularidades, serologías HIV, HBV, HCV y VDRL no reactivas. Se indicó tratamiento con acitretin 25 mg/día y triple asociación crema en lesiones inguinales. A los 2 meses el paciente presentó un nuevo brote de lesiones en dorso, con persistencia de lesiones en áreas de pliegues inguinal e interglúteo por lo que se aumentó la dosis de acitretin a 50 mg/día; además se indicó fluconazol 150 mg/semana y clotrimazol pasta en lesiones de pliegues y es-croto. El paciente no se adhirió al tratamiento y concurrió a los controles en forma irregular por lo que no se evidenció mejoría clínica.

Caso 4: Paciente de 61 años de edad, sexo femenino, con antecedentes de dislipemia y obesidad, que consultó por lesiones en pliegues submamarios, inguinal e interglúteo de larga data, ocasionalmente pruriginosas. Curso crónico con brotes. Antecedentes familiares: no refirió. Examen físico: pápulas eritematoparduzcas, algunas rezumantes, localizadas en pliegues (submamario e intermamario, axi-lar, retroauricular, inguinal e interglúteo), pápulas eritema-tocostrosas, algunas agminadas en placas en dorso de cuello y escote (Fig. 6). Aisladas pápulas eritematosas ex-coriadas en cuero cabelludo. Depresiones puntiformes en palmas y pápulas queratósicas en dorso de manos. Estrías longitudinales en todas las uñas de las manos, algunas uñas con muesca en V en su borde distal (Fig. 7). Sin lesio-

nes en mucosas. Estudios complementarios: laboratorio: colesterol 265 mg/dl, LDL 182 mg/dl,TG 225 mg/dl, resto sin particularidades. El estudio histopatológico reveló disqueratosis acantolítica compatible con enfermedad de Darier (Figs. 8 y 9). Se instauró tratamiento con fluconazol 150 mg/semana VO, emolientes, fotoprotección solar, fo-

Fig. 3. Pápulas eritematoparduzcas de aspecto sucio en base de cuello.

Fig. 4. Pápulas eritematoparduzcas queratósicas,agminadas en placas en región interescapular.

Fig. 5. Placas eritematosas maceradas e impetiginizadas en plie-gues inguinales.



mentos con agua blanca del codex y nitrato de miconazol crema en pliegues. Dada la progresión de las lesiones, se realizó interconsulta con clínica médica para iniciar trata-miento de la dislipemia y comenzar tratamiento con aci-tretin VO y se indicó adapalene 0,3% gel y mometasona crema en lesiones de escote y dorso de cuello. Durante su seguimiento, la paciente desarrolló un síndrome depresivo, por lo que inició tratamiento con sertralina. Luego evolu-cionó con herpes zoster en hombro derecho, por lo que efectuó tratamiento con aciclovir VO, con resolución de las lesiones. La paciente no realizó el tratamiento sistémico indicado, sólo aplicó adapalene 0,3% gel en forma ocasio-nal sin mejoría; concurrió a consultas de manera ocasional y con muy baja adherencia terapéutica.

► COMENTARIOS

La enfermedad de Darier o disqueratosis folicular fue descripta por Darier y White en 1889. Se trata de una al-teración de herencia autosómica dominante caracterizada por ruptura del complejo tonofilamentos-desmosoma, pér-dida de la cohesión entre las células epidérmicas supraba-sales (acantólisis) y disqueratosis2. Es causada por la mutación del gen ATP2A2, que ma-pea en el cromosoma 12q 23-24 y que codifica la isofor-ma 2 de la bomba de Ca2+-ATP del retículo endoplásmico (SERCA2). Esta mutación se traduce en una disminución de la actividad de dicha bomba en el transporte de cal-cio del citosol al retículo endoplásmico, lo que interfiere en los procesos de diferenciación y crecimiento celular calcio dependiente. La homeostasis de este ion intracelu-lar resulta esencial para los queratinocitos para una ade-cuada adhesión intercelular, regulación del ciclo celular y diferenciación terminal. Esta genodermatosis autosómica dominante tiene penetrancia completa en adultos, si bien su expresividad es variable. Los casos de enfermedad de Darier segmentaria representan un mosaicismo genético resultante de mutaciones postcigóticas en el gen ATP2A23. En un estudio recientemente realizado por Gordon- Smith et ál, se ha sugerido que este gen sería pleiotrópico; es decir, tendría más de un efecto, por lo que su mutación afectaría a múltiples características fenotípicas, entre ellas trastornos auditivos y neuropsiquiátricos4. El gen ATP2A2 se expresa en piel y significativamente en cerebro, donde la señalización intracelular mediada por calcio resulta bá-sica para una correcta excitabilidad neuronal, neurotrans-misión y plasticidad sináptica. Por lo tanto los síntomas neuropsiquiátricos no serían simplemente debidos al im-pacto psicosocial de esta enfermedad, sino que tendrían una base genética. La sordera sería una nueva caracte-rística fenotípica de la enfermedad de Darier. Petek et ál comunicaron la presencia de una deleción en cromosoma 12q22-24 (la misma región donde mapea el gen ATP2A2), en un niño con sordera congénita. Esto implica que el dé-ficit auditivo podría estar asociado a mutaciones en el gen ATP2A25. Estudios recientes sugieren que defectos en el gen ATP2A2 además se correlacionaría con distintos tipos de neoplasias malignas severas en humanos, entre ellos, car-cinoma de células escamosas oral, subungueal, vulvar y escrotal, melanoma y cáncer de pulmón3. Hasta la fecha, han sido comunicadas al menos 144 mutaciones en el gen ATP2A2 6; la mayoría son familia-específicas3. Se han identificado 4 mutaciones novedosas: A516P, R559G, 463-6del6 y 1762-6del183. La enfermedad de Darier-White suele iniciarse en la se-gunda década de la vida y afecta por igual a ambos sexos; su prevalencia se estima entre 1:100000 y 1: 30000 habi-tantes. Presenta una evolución crónica con curso variable y exacerbación durante el período estival4. Se expresa clínicamente con pápulas eritematopar-duzcas, queratósicas, de aspecto sucio, que tienden a confluir formando placas, localizadas simétricamente en

Fig. 6. Pápulas eritematosas rezumantes en pliegues sub e inter-mamario.

Fig. 7. Estrías longitudinales y muesca en v en borde distal de uñas de manos.

26 Viajando por el mundo de la Genética ► Enfermedad de Darier: comunicación de 4 casos


áreas seborreicas y pliegues. Pueden observarse hoyue-los o “pits” e hiperqueratosis punctata palmoplantar y, en dorso de manos, es característica la aparición de pápulas aplanadas color piel normal o grisáceas. Menos frecuente-mente puede presentar compromiso de mucosa oral con pápulas blanquecinas umbilicadas “en empedrado” en mucosa yugal, paladar blando, duro y encías. En algunos casos además se observa fragilidad ungueal, estriaciones (onicorrexis), con muesca distal en forma de V y bandas longitudinales rojizas y blancas2. Entre sus factores exacerbantes se mencionan: radia-ción ultravioleta, calor, sudoración (caso 2), fricción, es-trés, embarazo, ciclo menstrual y drogas. Se describen variantes clínicas: segmentaria o zosteri-forme, vesicoampollar, hemorrágica, vegetante y verrugo-sa7. Las posibles complicaciones son: 1) sobreinfecciones bacterianas, micóticas o virales (casos 1 y 2), 2) obstruc-ción de glándulas salivales por litiasis, 3) erupción variceli-forme de Kaposi2,3,8. Si bien las sobreinfecciones han sido tradicionalmente asociadas a la disrupción de la barrera epidérmica secundaria a las lesiones, hay estudios que sugieren la presencia de defectos en la inmunidad celu-lar cutánea local en estos pacientes que podrían llevar a complicaciones infecciosas y a la progresión de la enfer-medad9.

Se ha descripto la asociación de esta entidad con age-nesia renal y testicular, pie cavo, quistes óseos, escoliosis, espina bífida, trastornos neuropsiquiátricos (depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia, epilepsia, déficit intelec-tual) (caso 4) y auditivos2-5. Entre los diagnósticos diferenciales clínicos, cabe con-siderar enfermedad de Grover, enfermedad de Hailey-Hailey, dermatitis seborreica, verrugas planas, liquen plano, liquen simple crónico, liquen hipertrófico, nevo epidérmico acantolí-tico disqueratósico por enfermedad de Darier localizada2. La histopatología revela acantólisis suprabasal con hendiduras en el estrato espinoso y células disquerató-sicas en la granulosa (cuerpos redondos) y en el estrato córneo (granos). También se observa hiperqueratosis, pa-pilomatosis, acantosis y papilas dérmicas que proliferan hacia las hendiduras suprabasales2, 7. Los diagnósticos diferenciales histopatológicos a tener en cuenta son: enfermedad de Grover (dermatosis acantolítica transitoria) y enfermedad de Hailey-Hailey (pénfigo crónico familiar benigno). Actualmente se utilizan distintos tratamientos para esta enfermedad: tópicos (emolientes, corticoides, reti-noides, 5-fluorouracilo, calcipotriol), físicos (escisionales, electrodesecación, dermoabrasión, laser ablativo (CO2), erbium:YAG y pulsed dye laser, terapia fotodinámica) y sistémicos (antibióticos, retinoides -caso 3-, ciclospori-na), cuyos resultados frecuentemente son insatisfactorios como en los casos presentados7, 9, 10. Fig. 8. Acantólisis suprabasal con hendiduras en el estrato espi-

noso.

Fig. 9. Células disqueratósicas en la granulosa (cuerpos redon-dos) y en el estrato córneo (granos).



► CONCLUSIÓN

La importancia de la presentación de estos casos está dada por la baja incidencia de esta genodermatosis y el creciente número de mutaciones detectadas hasta la fe-cha en el gen ATP2A2. Además, destacar la necesidad de un abordaje interdisciplinario de estos pacientes para la detección precoz de eventuales trastornos neuropsi-quiátricos y/o auditivos. Finalmente, dada la penetrancia completa de esta genodermatosis, resaltar la necesidad de un asesoramiento genético adecuado de todo el grupo familiar.

► BIBLIOGRAFÍA

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28 Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

Tumoración dolorosa en brazo

Cintia Prolo1, Juliana Martínez del Sel2, Inés Muzzio2, Myriam Dahbar2, Miguel A. Allevato3 y Alberto Devès4

1 Ex-Médica Becaria 2 Médicas de Planta3 Jefe de División4 Médico PatólogoDivisión Dermatología. Hospital de Clínicas “José de San Martín”. UBA.Córdoba 2351. 4to. Piso. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. ArgentinaConflictos de interés: no declaradosCorreo electrónico: [email protected]


► CASO CLÍNICO

Varón de 33 años, oriundo de Buenos Aires.Antecedentes personales: displasia fibrosa monostótica de tobillo izquierdo, con resección quirúrgica en el año 2003.Motivo de consulta: tumoración de 1 año de evolución, localizada en cara externa de brazo derecho.Examen físico: tumoración redondeada, de superficie lisa, con piel suprayacente de características normales, de con-sistencia firme, no adherida a planos profundos, de 1 cm de diámetro, dolorosa al roce o a la palpación pero no espon-táneamente (Figs. 1 y 2). Sin adenomegalias.Estudios complementarios: ecografía de partes blandas: imagen ovalada sólida, ecogénica, de 8,4 x 4,7 mm.Estudio histopatológico: epidermis sin alteraciones significativas; en la dermis de observa una proliferación de células basófilas que esbozan pequeñas luces con diferenciación apical de membrana (Figs. 3 y 4).

Su diagnóstico es…

Fig. 1: Tumoración nodular dolorosa en bra-zo derecho.

Fig. 2: Al plegarse la piel se observa una tumoración nodular.

Fig. 3: H-E 40X: nódulo basófilo profundo en dermis, bien delimitado.

Fig. 4: H-E 100X: luces que remedan glán-dulas ecrinas.

29Cintia Prolo y colaboradores


► DIAGNÓSTICO

Espiroadenoma ecrino

Conducta: extirpación quirúrgica de la lesión.Evolución: favorable, sin recidiva a más de un año de la cirugía.

► COMENTARIOS

El espiroadenoma ecrino (EE) es un raro tumor benigno que se desarrolla a partir de la porción secretora y ductal de las glándulas sudoríparas ecrinas1. Fue descripto por primera vez por Kersting y Helwing1 en el año 1956, quie-nes le dieron individualidad clínica e histopatológica luego de estudiar 134 casos. Las glándulas sudoríparas ecrinas están formadas por dos segmentos (Gráfico I): el ovillo secretor y un con-ducto o ducto excretor. El acrosiringio es el segmento intraepidérmico del conducto excretor, que desemboca directamente en la superficie de la piel. El ovillo secretor está compuesto por 3 diferentes tipos celulares: células claras (secretorias), células oscuras (mucoides) y células mioepiteliales. Por su parte, el conducto excretor presenta un anillo exterior de células basales y un anillo interior de células luminales. El EE se origina en el ovillo secretor o en el ducto excretor2. La etiopatogenia sigue siendo desconocida. Se plan-tea que podría originarse en las células basales pluripo-tenciales o en las células mioepiteliales3. Sin embargo, es

controversial su histogénesis como su comportamiento biológico2. Algunas líneas de evidencia sugieren que se trata de una neoplasia de estirpe apocrina y no ecrina. Ba-san su apreciación en que:•el EE puede coexistir en un mismo paciente o en una mis-ma lesión con cilindromas o con tricoblastomas, tumores de origen apocrino y foliculosebáceo, respectivamente.•el EE se localiza predominantemente en áreas ricas en glándulas sudoríparas apocrinas: axilas, genitales, oídos y mamas.•el EE ocasionalmente presenta características histopato-lógicas de secreción por decapitación, como se observa en las glándulas apocrinas4. En cuanto a su epidemiología, el EE afecta principal-mente a adultos jóvenes y de mediana edad. La forma soli-taria representa el 97% de los casos, y predomina en el sexo masculino, con una proporción de 2:1. La forma múltiple, más rara, se da más en mujeres, con una relación de 3:11,5. Clínicamente el EE se presenta como tumoraciones dérmicas o, menos frecuentemente, subcutáneas, de co-loración rojo-azulada o cubiertas por piel normal, de con-sistencia firme y superficie lisa. Oscilan entre 0,5 y 3 cm de diámetro y suelen ser dolorosas1,6. Los sitios de pre-dilección son cabeza y tronco y, menos frecuentemente, extremidades1. La forma más común de EE es la solitaria. La variedad múltiple, rara, se observa sólo en 2 % de los casos1; puede ser localizada o multifocal5 y distribuirse de forma lineal, zosteriforme, nevoide o siguiendo las líneas de Blaschko6-8. Las formas gigantes4, ulceradas o congé-nitas9 también son raras.

Gráfico I: Esquema de glándula sudorípara ecrina y sitios de origen del EE.

30 Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico ► Tumoración dolorosa en brazo


El mecanismo del dolor del EE todavía no ha sido dilucidado. Puede ser paroxístico, continuo o punzante; espontáneo o desencadenarse al roce, a la presión o ante cambios de temperatura3. Algunos autores describen este hallazgo en el 91% de los pacientes, mientras que otros, solamente en el 23%1,10,11. Se cree que la generación del dolor estaría relacionada con los pequeños axones no mielinizados del estroma hialinizado del tumor, por la con-tracción de las células mioepiteliales o por la naturaleza secretora del tumor3,5. En la histopatología lo característico es la observación de nódulos basófilos, bien delimitados, localizados en la dermis, definido por algunos autores como “bolas de color azul”8,12, que a veces se extienden a tejido celular subcutá-neo. Los nódulos contienen dos tipos de células:•en el centro, acúmulos de células epiteliales de mayor ta-maño, con núcleo claro y nucleolo, dispuestas en láminas y cordones con un patrón trabeculado.•en la periferia, células basaloides oscuras, pequeñas, con nucleolo compacto hipercromático. Dentro de los acúmulos epiteliales pueden verse es-tructuras tubulares y quísticas. Algunas áreas del tumor contienen material PAS positivo. El estroma fibroso sub-yacente muestra vasos prominentes con telangiectasias, edema o hemorragia2. En base a todos estos hallazgos se han descripto tres clasificaciones histológicas de EE: común, vascular y quís-tico8. Las células tumorales expresan citoqueratinas, CEA, EMA y diferenciación mioepitelial (expresan actina múscu-lo liso) y proteína S-1004. El diagnóstico de EE puede ser difícil ya que no po-see una clínica característica. Debe diferenciarse de otros tumores dolorosos de la piel, para lo cual resulta útil el acrónimo “GLENDA TEN”: tumor glómico, leiomioma, espiroadenoma ecrino, neurilemoma, dermatofibroma, angiolipoma, tumor de células granulosas, endometriosis, neuroma12. Resulta entonces fundamental realizar el estu-dio histopatológico. A pesar de que el EE es considerado un tumor benig-no, existen publicaciones de transformación maligna a espiroadenocarcinoma. Este cambio debe sospecharse ante el rápido crecimiento de una lesión preexistente, el aumento en número de las lesiones, cambios en el color, sangrado o desarrollo de sintomatología como dolor, pru-rito o ulceración8,13. La transformación maligna general-mente ocurre 20 a 30 años después de la detección de la lesión inicial8, pero el período de latencia puede variar entre 6 meses y 70 años13. El espiroadenocarcinoma es tu-mor maligno infrecuente; el 6% se desarrolla a partir de la forma múltiple de EE14. Es un tumor agresivo, con una tasa de metástasis cercana al 50%. Los sitios más comprome-tidos son ganglios linfáticos regionales, pulmón, hígado, cerebro, médula espinal, hueso y piel7,8, 13. El EE puede coexistir con otros tumores benignos en un mismo paciente: tricoepitelioma, cilindroma, leiomio-ma, tumor glómico, dermatofibroma, neuroleiomioma, an-

giolipoma, neuroma, lipoma, tumor de células gigantes de la vaina tendinosa quiste epidérmico e hidroadenoma10. El síndrome de Brooke-Spiegler está conformado por cilin-dromas, tricoepiteliomas y EE2. El tratamiento más eficaz del EE es la extirpación qui-rúrgica completa, si bien algunos autores consideran que esto no es necesario a menos que las lesiones aumenten en tamaño o en número, presenten dolor o sean estéti-camente inaceptables14. Sin embargo, si los tumores son múltiples o extensos, se puede utilizar como tratamiento alternativo radioterapia o LASER de CO2

10.

► CONCLUSIÓN

El espiroadenoma ecrino es un tumor anexial benigno de las glándulas sudoríparas ecrinas, poco frecuente. El dolor es un síntoma importante, que se puede observar en 23-91% de los pacientes y que nos ayuda a orientar la sos-pecha clínica. El diagnóstico definitivo es histológico. La posibilidad de transformación maligna es rara pero cierta, por lo que se sugiere la extirpación quirúrgica completa del tumor ante cambios en el tamaño, color, número o sínto-mas de las lesiones.

Agradecimientos: Los autores agradecen la colaboración de las dras. Lucila Donatti y Lucrecia Infante.

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31Forum de residentes

Coordinador invitado: Dr. Pablo González

Terapia fotodinámicaMaría Marta Rossi, Ana Itatí Minvielle y Maia Weil


1. Con respecto a la Terapia Fotodinámica (TFD) marque verdadero (V) o falso (F) según corresponda: a. Es un tratamiento no invasivo, que consiste en la aplicación de un medicamento fotoactivable sobre la superficie

de la piel y su activación mediante una fuente de luz externa. b. Se caracteriza por actuar sobre los tejidos de forma no selectiva. c. Se basa en el revolucionario concepto de fotodinamia descripto en el año 2004. d. Dada su eficacia, las porfirinas son las sustancias fotosensibilizantes mejor estudiadas. e. En dermatología, la TFD se realiza con ácido 5-aminolevulínico (ALA) o 5-metilo aminolevulinato (MAL) tópicos.

2. En relación a los fotosensibilizantes utilizados en la TFD, marque la opción INCORRECTA: a. El ALA y el MAL son precursores de la protoporfirina IX. b. El MAL es más lipofílico que el ALA. c. Existen diferencias significativas en la efectividad del tratamiento del cáncer de piel no melanoma entre ALA y

MAL. d. La microdermoabrasión, el curetaje y el uso de queratolíticos pueden facilitar la penetración del fotosensibilizante

en el tejido cutáneo. e. El ALA en solución tópica al 20% y el MAL en crema al 160 mg/g son algunas de las formulaciones utilizadas para

la TFD.

3. Con respeto a las fuentes de luz utilizadas en la TFD, marque la opción CORRECTA: a. Para generar el efecto terapéutico, el espectro de luz utilizado debe excluir la longitud de onda, en la cual el foto-

sensibilizante se encuentra mayormente activado, o en su pico de excitación b. Cuanto menor es la longitud de onda de la luz, mayor es su penetración en los tejidos. c. Las lámparas de luz no coherente azul o roja, la luz pulsada intensa (IPL) y el láser de colorante pulsado son las

más utilizadas en dermatología. d. Las lámparas de LED utilizan longitudes de onda largas y entregan bajas dosis de luz evitando el daño térmico a

los tejidos. e. La TFD con luz solar (daylight PDT) es un procedimiento bien estandarizado.

4. En cuanto a la técnica de la TFD, marque (V) o (F) según corresponda: a. Los elementos básicos son: un fotosensibilizante, una fuente de oxígeno y una fuente de luz. b. La principal barrera para la absorción del fotosensibilizante tópico es la capa córnea de la piel. c. Las zonas de la piel que han captado el fotosensibilizante fluorescen al ser iluminadas con la lámpara de Wood

con un color rojo coral. d. Al irradiar al tejido con una luz fotoactivadora, se produce la activación del citocromo c y la generación de radica-

les libres de oxígeno, responsables del daño celular. e. Los cuidados locales luego de la TFD incluyen aplicación de fotoprotectores y antibióticos tópicos en crema para

evitar la sobreinfección bacteriana.

Médicos residentes. Servicio de Dermatología CEMIC (Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas)

32 Forum de residentes ► Terapia fotodinámica


5. Con respecto a los efectos adversos y contraindicaciones de la TFD, marque la opción CORRECTA: a. El efecto adverso más común y limitante es el enrojecimiento cutáneo. b. Se puede realizar la infiltración con lidocaína con epinefrina para disminuir el dolor y el eritema cutáneo. c. La irritación de la piel tratada ocurre en el 100% de los casos y es proporcional al daño actínico acumulado. d. La carcinogénesis, aunque infrecuente, es un riesgo potencial de la TFD. e. No existen contraindicaciones para la TFD.

6. En cuanto al tratamiento con TFD, marque verdadero (V) o falso (F) según corresponda: a. La tasa de respuesta con MAL y luz roja en las queratosis actínicas a los 3 meses es superior al 80%. b. Las queratosis actínicas de localización acral son las que mejor responden a la TFD. c. No se recomienda la TFD en la queilitis actínica debido a la lenta recuperación de la semimucosa luego de este

tratamiento. d. Las guías Europeas de 2013 le otorgan un grado de evidencia I y recomendación A al tratamiento del carcinoma

espinocelular (CEC) in situ con TFD. e. La tasa de respuesta del CEC invasor es superior al 70%.

7. En relación a otras indicaciones de la TFD, marque la opción INCORRECTA: a. La tasa de curación para el carcinoma basocelular (CBC) superficial 3 meses después de dos sesiones consecu-

tivas de TFD es del 92 a 97%. b. En cuanto al CBC nodular, no hay diferencias en la tasa de recaída al año del tratamiento con TFD comparado con

la cirugía convencional. c. No se recomienda el uso de TFD en el CBC morfeiforme. d. En los pacientes inmunosuprimidos por trasplante de órgano, la TFD podría disminuir la incidencia de CEC y la

reaparición de queratosis actínicas. e. La TFD es una opción terapéutica adecuada para el tratamiento del campo de cancerización.

8. En relación a la TFD, marque la opción CORRECTA: a. Existen protocolos estandarizados de TFD para el tratamiento del acné. b. La flaccidez facial e incluso las arrugas profundas suelen mejorar tras el tratamiento con TFD. c. Contribuye con el rejuvenecimiento cutáneo al aumentar el colágeno de la piel y disminuir a las células displásicas. d. No hay experiencia de esta terapia para el tratamiento de las verrugas. e. La eficacia en la cicatrización de úlceras crónicas de las piernas ha sido estudiada y establecida apropiadamente.

33María Marta Rossi y colaboradores


► RESPUESTAS

1. Respuesta correcta: a) V, b) F, c) F, d) V, e) V.La Terapia fotodinámica tópica es un tratamiento no invasivo, que consiste en la aplicación de una medi-camento fotoactivable sobre la superficie de la piel y su activación mediante una fuente de luz externa, que en presencia de oxígeno genera destrucción selectiva de células y/o tejidos alterados respetando las estructuras biológicas morfológicas y funcionalmente conservadas1. La terapia fotodinámica está incluida dentro de la fotoquimioterapia, cuyo principio es combinar sustan-cias químicas y la luz para tratar diversas patologías de la piel. En el año 1904, en Munich Alemania, Von Tappeiner, director del instituto de Farmacología, introdujo el térmi-no fotodinamia, cuando describió las reacciones quími-cas producidas tras la aplicación de algunas sustancias sensibilizantes y fuentes de luz, en presencia de oxígeno. Junto con Jodblauer, fueron los primeros en aplicar la TFD para el tratamiento del cáncer de piel. Al inicio se usaba la eosina como sustancia fotosensibilizante, y la irradiación empleada era una fuente de luz blanca. En los años poste-riores, se estudiaron diversas sustancias fotosesibilizantes con el fin de optimizar y estandarizar el tratamiento. Las porfirinas, fueron las mejor estudiadas, dada su efica-cia. En 1911, se realizaron los primeros experimentos con hematoporfirinas. Posteriormente, en 1924, Policard, des-cubrió su uso para el diagnóstico de tumores, observando fluorescencia rojo brillante en los tejidos tumorales cuan-do eran iluminados con luz ultravioleta. En 1942, Auler y Banzer evidenciaron necrosis en los tejidos tumorales, por acción fotodinámica de la hematoporfirina. A principios de los 60, en la Clínica Mayo, Lipson y Schwartz demostraron la acumulación preferencial en los tejidos tumorales. Lip-son introdujo un derivado de la hematoporfirina, útil para la identificación y localización de carcinomas humanos. Desde los años 80, las porfirinas se mantuvieron como los fotosensibilizadores más importantes en TFD, siendo el porfímero de sodio el primer fotosensibilizador que obtuvo el permiso gubernamental para su uso en TFD sistémica2. Dado que la acumulación de estos fotosensibilizantes en la piel produce una fotosensibilidad duradera, se desa-rrollaron formulaciones tópicas de fotosensibilizantes para realizar TFD en patologías cutáneas. En la actualidad, la TFD en dermatología se realiza utilizando ácido 5-aminolevulínico (ALA) o 5-metilo aminolevulinato (MAL) tópicos.

2. Respuesta correcta: c).El ALA y el MAL no son verdaderos compuestos fotoac-tivos. Son precursores de la protoporfirina IX (PpIX), el verdadero fotosensibilizante, que se sintetiza a nivel in-tracelular. La conversión de ALA y MAL en protoporfirina IX, se lleva a cabo a nivel mitocondrial, mediante la vía de síntesis del hemo. Estos derivados se acumulan en mi-tocondrias, lisosomas, la envoltura nuclear y la membra-na citoplasmática. Potencialmente, todas las células son capaces de metabolizar estos precursores en porfirinas

fotoactivas, pero la concentración varía en los diferentes tejidos y tipos celulares. La concentración de ALA o MAL en las células blanco de la piel, depende de la capacidad de estos precursores para atravesar la capa córnea, llegar a la profundidad re-querida y de la extensión de las lesiones a tratar. El ALA es poco soluble en lípidos, por lo que su utilidad para atrave-sar la piel y las membranas celulares, es limitada. Este es el motivo por el cual se utiliza para tratar lesiones superfi-ciales5. El MAL es un éster metílico del ALA, es más lipo-fílico y posee mayor especificidad por las células neoplá-sicas que el ALA3, 4. Sin embargo, no existen diferencias significativas en estudios que comparan la efectividad del tratamiento para cáncer de piel no melanoma, en-tre estos dos compuestos6,7. El tiempo de contacto de los fotosensibilizantes con la piel es variable. Los tiempos de contacto propuestos convencionalmente son prolongados (entre 14 a 18 horas). Actualmente, se proponen tiempos de contacto más cortos, entre 20 minutos a 3 horas, de-pendiendo del fotosensibilizante y la patología a tratar8. Algunos trabajos sugieren que procedimientos como la microdermoabrasión, el curetaje, los preparados queratolíticos, ablación con láser y la limpieza firme con acetona inmediatamente antes de la aplicación del fotosensibilizante podrían ser útiles para facili-tar la penetración de los precursores y así, alcanzar la profundidad necesaria para optimizar la efectividad de la TFD9-11. El aumento de la temperatura local es otro fac-tor que afecta la eficacia, ya que facilita la conversión de las prodrogas en protoporfirina IX1. Existen otras técnicas dirigidas a modificar la estructura lipídica intercelular del estrato córneo (por ejemplo: el uso de dimetil-sulfóxido, ácido glicólico, iontoforésis) o dirigidas a aumentar la for-mación de PpIX utilizando sustancias que interfieran con la biosíntesis del grupo hemo (por ejemplo: desferrioxamina), cuya seguridad y eficacia no han sido probadas en estu-dios randomizados hasta la fecha9. Existen distintas formulaciones de ALA y MAL. El ALA se utiliza en forma de solución tópica al 20% y el MAL en forma de crema con una concentración de 160 mg/g. Recientemente se han incorporado otras presenta-ciones del ALA: la nanoemulsión, o composición nanoco-loidal, que tendría mayor penetración tisular y los parches autoadhesivos, que permitirían al paciente iniciar el trata-miento desde su domicilio12,13.

3. Respuesta correcta: c).Para generar un efecto terapéutico, el espectro de luz utilizado debe incluir la longitud de onda en la que el fotosensibilizante se encuentre mayormente activado (el pico de excitación). La protoporfirina IX presenta 2 pi-cos de excitación: uno entre 404 y 420 nm y otro de 635 nm, que coinciden con la luz azul y roja respectivamente. La profundidad que alcanza la luz en la piel es mayor cuando se utilizan longitudes de onda más altas. La luz azul tiene una óptima absorción por la protoporfirina IX. La luz roja alcanza mayor profundidad, pero su absorción es más pobre. Estas consideraciones deben contemplarse



en el momento de elegir la fuente de luz para las distintas indicaciones de terapia fotodinámica. Por estas razones, las lesiones más profundas o de mayor espesor deberían ser tratadas con luz roja1. Algunos ensayos clínicos demostraron que las fuentes de luz continua son más efectivas que las fuentes de luz pulsada14. También se ha planteado la utilidad de realizar un tratamiento fraccionado al interrumpir la iluminación para permitir la re oxigenación del tejido y lograr la máxima fotoactivación del fotosensibilizante15. Las fuentes de luz blanca, la luz emisora de diodos (LED), e incluso la luz so-lar han demostrado ser efectivas en el tratamiento de las queratosis actínicas. Las fuentes de luz más utilizadas en dermatología son las lámparas de luz no coherente azul o roja, la luz pulsada intensa (IPL) y el láser de colorante pulsado. Las fuentes de luz no coherente son más económicas que los láseres y permiten tratar regiones más extensas que estos últimos. Las lámparas de LED se encuentran entre las más utilizadas, ya que utilizan longitudes de onda acotadas, entregan altas dosis de luz en poco tiempo e iluminan áreas extensas, evitando el daño térmico a los tejidos1. Los protocolos utilizados para el tratamiento con luz solar para TFD (daylight PDT), ofrecen una eficacia si-milar a la de las luces de LED para el tratamiento de las queratosis actínicas. Esto podría representar una ventaja terapéutica, ya que es de fácil acceso, no requiere de tiem-po para someterse al tratamiento y se reportó mejor tole-rancia, con menor dolor local16. Sin embargo, aún faltan parámetros estandarizados que contemplen las condi-ciones climáticas de cada región geográfica, la época del año y el uso de fotoprotección adecuada17,18.

4. Respuesta correcta: a) V, b) V, c) V, d) V, e) F.La TFD consiste en la aplicación de un agente fotosensibi-lizante que se acumula selectivamente en los tejidos y que, activado mediante una fuente de luz y en presencia de oxí-geno, genera radicales libres que conducen a la muerte celular o alteración de funciones celulares19. Los componentes básicos para la TFD son un foto-sensibilizante exógeno (ALA en solución al 20% o MAL en crema), una fuente de luz fotoactivadora, el oxígeno y una célula diana. El fotosensibilizante tópico difunde a través de la capa córnea de las células epiteliales de tejidos diana. Tanto el ALA como el MAL se convierten en protoporfirina IX (PpIX) dentro de las mitocondrias como parte del ciclo del grupo hemo, que luego difunde hacia otras estructuras celula-res, y hacia los vasos sanguíneos para su eliminación. Las porfirinas se acumulan principalmente en las glándulas se-báceas y en la epidermis, preferentemente en las células displásicas y en el tejido hiperproliferativo. Se desconocen aún los mecanismos involucrados en la selectividad de la TFD para actuar específicamente sobre las células o teji-dos alterados, respetando las estructuras con morfología y función conservadas 20. La tasa de respuesta a la TFD varía ampliamente entre los pacientes. La absorción limitada de los fotosensibili-

zantes puede en parte contribuir a esta diferencia. Dado que la principal barrera para la absorción de los foto-sensibilizantes es el estrato córneo20, las distintas téc-nicas dirigidas a disminuir el grosor o eliminarla, mencio-nadas anteriormente, permiten mejorar la penetración del fotosensibilizante y la efectividad de la TFD. Una vez que la piel ha sido preparada, se aplica la solu-ción de ALA (preparada en el momento) o el MAL en crema sobre la lesión o el área de piel a tratar. La solución de ALA se seca rápidamente; el MAL en crema debe cubrirse con una membrana oclusiva y cubrirse de la luz visible durante todo el tiempo de incubación. El tiempo de contacto del fotosensibilizante es variable; desde 30 minutos para los casos de fotorrejuvenecimiento y acné hasta 3 horas para los carcinomas basocelulares y espinocelulares1. Una vez cumplido dicho tiempo, se limpia el producto de la piel con solución salina. Si se ilumina la zona con una lámpara de Wood, las zonas de piel que han captado el fotosensi-bilizantes (altas concentraciones de PpIX) fluorescen con un color rojo coral característico. Este proceso de-nominado “diagnóstico fotodinámico”, permite confirmar la presencia y estimar el área de la lesión y predecir tanto una buena reacción fotodinámica como la necesidad de anestesia (mayor intensidad de fluorescencia predice ma-yor dolor)1. Algunos autores proponen el diagnóstico foto-dinámico para delimitar la lesión y realizar su extirpación quirúrgica en lugar de tratarla con TFD. Sin embargo, la utilidad de este método como complemento de la cirugía no ha sido avalada 21. Después de un tiempo suficiente para que el fotosen-sibilizante se distribuya, se irradia el tejido blanco con una luz fotoactivadora cuya longitud de onda debe correspon-der a los picos de excitación del fotosensibilizante para ge-nerar un efecto terapéutico. Se provoca así la liberación del citocromo c desde las mitocondrias, la activación de endonucleasas y la formación de radicales libres de oxígeno. Como resultado las membranas plasmáticas y nucleares celulares pierden su integridad y el daño de las células endoteliales conduce a la formación de trombos intraluminales con interrupción del flujo sanguíneo al tejido diana. Tanto la apoptosis como la necrosis isquémica con-tribuyen al daño irreversible y a la muerte celular del tejido blanco. Los cuidados locales luego de la realización de la TFD incluyen la aplicación de emolientes y la fotopro-tección del tejido afectado. Debido a la baja frecuencia de complicaciones infecciosas no es necesario el uso de antibióticos tópicos.

5. Respuesta correcta: c).El procedimiento de TFD puede ser muy doloroso, espe-cialmente en los casos de lesiones extensas, múltiples, campos de cancerización y en localizaciones especial-mente sensibles como los labios o el cuero cabelludo1. El efecto adverso más común y limitante de la TFD es el ardor o dolor punzante, que ocurre durante la exposición a la luz, y puede continuar post-exposición en una minoría. El dolor se limita a la zona iluminada y puede reflejar la



estimulación nerviosa y/o daño a los tejidos por los radi-cales libres de oxígeno, posiblemente agravada por hiper-termia22. Están descriptos cuadros de hipertensión arterial aguda y crisis hipertensivas en pacientes con queratosis actínicas en cara y cuero cabelludo tratados con TFD23. En el caso de lesiones únicas o aisladas, puede rea-lizarse la infiltración con lidocaína sin epinefrina para evitar el efecto vasoconstrictor de la misma, que impide que se produzca la oxigenación continua de la lesión du-rante la iluminación (necesaria para que se produzca la reacción apropiada para la destrucción tisular). No se re-comienda el uso de cremas anestésicas por su falta de eficacia. En el caso de zonas extensas, pueden utilizarse dispositivos que aplican aire frío con la superficie de la piel humedecida y compresas húmedas y frías, emolientes y/o antiinflamatorios no esteroides (AINEs) los primeros 2 días luego del procedimiento1. Además del dolor, dentro de las reacciones adversas agudas se encuentran el eritema y la inflamación de la piel tratada, seguidas en ocasiones de la formación de erosio-nes y costras, que resuelven completamente a las 2 sema-nas (en algunos pacientes tarda hasta 6 semanas) 22. La irritación de la piel tratada ocurre en todos los casos, forma parte del proceso normal de la TFD y es proporcio-nal al daño actínico acumulado. Una reacción frecuente es la aparición de pequeñas pústulas en la piel tratada1. Entre las reacciones adversas crónicas encontramos a las cicatrices y las discromías postinflamatorias. La inci-dencia de cicatrices secundarias a la TFD es muy baja. La hipopigmentación o hiperpigmentación postinflamatoria pueden ocurrir después de la TFD, pero son infrecuentes1. En comparación con los tratamientos que utilizan luz ultra-violeta (LUV), la TFD no induce modificaciones del ADN ni altera la vía del p53, dado que los radicales libres de oxí-geno tiene efectos en las cercanías del sitio de generación de los mismos (es decir, en las mitocondrias celulares y no en el núcleo)22. Por lo tanto la carcinogénesis asociada a la TFD es casi nula. Está descripta también la alopecia transitoria como potencial efecto adverso a la TFD, secun-daria a la sensibilización de las células de la unidad pilose-bácea24. Entre las contraindicaciones de la TFD se incluyen: antecedentes de porfiria y alergia a algún componente del fotosensibilizante. Algunos autores incluyen al lupus eritematoso sistémico y otras dermatosis fotosensibles; sin embargo, no aclaran las casusas exactas por las cuales la TFD estaría contraindicada en estos pacientes20.

6. Respuesta correcta: a) V, b) F, c) F, d) V, e) F.Con respecto a las aplicaciones de la TFD en dermatolo-gía se destaca el tratamiento de tumores de piel no me-lanoma, queratosis actínicas y el tratamiento del campo de cancerización. En pacientes seleccionados adecuada-mente se pueden obtener importantes beneficios con re-sultados cosméticos favorables en comparación con otros tratamientos tópicos o quirúrgicos. Con respecto a las queratosis actínicas, se ha es-tudiado el tratamiento con TFD en múltiples estudios clí-

nicos randomizados y controlados. Las guías Europeas para terapia fotodinámica tópicas publicadas en 201322, otorgan el máximo grado de evidencia (I) y recomenda-ción (A) a esta indicación. Las queratosis actínicas no hipertróficas (finas y moderadas) localizadas en rostro y cuero cabelludo, responden adecuadamente al trata-miento con terapia fotodinámica. La tasa de respuesta con ALA y luz azul es del 89-92% a los 3 meses, y del 78% luego de 1 año con dos tratamientos25. También el uso de MAL y luz roja ofrece una alta tasa de respues-ta, incluso superior a la crioterapia (87% vs 76%)26. Una de las ventajas principales de la TFD sobre la crioterapia es el buen resultado estético. A diferencia de la crioci-rugía, las secuelas hipopigmentadas por TFD son muy infrecuentes. El tratamiento de las queratosis actínicas acrales con TFD es menos efectivo que en rostro y cue-ro cabelludo, con una disminución de la eficacia al 10%. Probablemente esto se debe a la mayor frecuencia de queratosis actínicas de tipo hipertróficas en las regiones acrales. La queilitis actínica es otra indicación donde la TFD tiene un rol importante como terapia efectiva, de rápi-da recuperación y con buenos resultados estéticos, en comparación con otras opciones terapéuticas como ber-mellectomía, el imiquimod, el 5-fluoruracilo o la criociru-gía27. En un estudio del 201128, se evidenció mayor bene-ficio aún con el uso combinado de MAL- TFD seguido de imiquimod 5% tres veces por semana un mes, con tasas de respuestas de más del 70% a los 12 meses. En relación al carcinoma espinocelular in situ (enfer-medad de Bowen), las guías europeas22 para la terapia fotodinámica tópica les asignan un grado de evidencia (I) y recomendación (A). Según los diferentes estudios, alcanza una tasa de curación de más del 70% luego de los 24 meses de seguimiento29. Estos resultados son su-periores al 5-Fluorouracilo, imiquimod y crioterapia y, en términos cosméticos, son superiores a los de la crioterapia y a la cirugía convencional. La TFD tópica es especialmente efectiva en lesiones de difícil tratamiento con cirugía, como por ejemplo lesiones grandes (de más de 3 cm de diámetro), localizaciones es-peciales (pene, subungueal, aréola), riesgo de cicatrización queloidea (hombros, tórax anterior) o de difícil cicatrización (piernas, epidermólisis ampollar, radiodermitis crónica)30-32. Los protocolos de TFD recomendados suelen ser de 2 tratamientos consecutivos, y en aquellos casos en los que se considere necesario, podrían repetirse más tratamien-tos hasta alcanzar la curación. La ausencia de fluorescen-cia con luz de Wood después de la incubación con ALA o MAL e inmediatamente después de la iluminación, es un indicador de buena respuesta a los tratamientos previos o de la eliminación completa de la lesión al realizarse la biopsia inicial. Debido a la baja tasa de respuesta del carcinoma espinocelular invasor al tratamiento con TFD (menor al 60%)33 y al potencial de producir metástasis a distancia que tienen estos tumores, no se recomienda este trata-miento para el carcinoma espinocelular invasor.



7. Respuesta correcta: b).Actualmente, la TFD con MAL y luz roja es considerada una de las terapias estándar del carcinoma basocelular (CBC). Si bien la tasa de curaciónes es inferior a la de la cirugía convencional, la TFD ofrece las ventajas de ser un procedi-miento no invasivo que puede realizarse en lesiones y pa-cientes seleccionados que no son buenos candidatos para la cirugía debido a su condición clínica (anticoagulación, marcapasos, dificultad para tolerar anestesia general), ta-maño de lesión, lesiones múltiples, localización especial de las lesiones (difícil acceso o secuela funcional y/o estética desfavorable con cirugía), riesgo de cicatrización queloide o dificultad para lograr márgenes quirúrgicoslibres (campo de cancerización)34. Las guías europeas para TFD tópica le asignan un grado de evidencia (I) y recomendación (A) al tratamiento de CBC superficial y CBC nodular22. Las tasas de curación reportadas para CBC super-ficial son 92 a 97% a los tres meses del tratamiento completo de dos sesiones consecutivas, con una tasa de recurrencia luego de 1 año del 9%35 y luego de 5 años del 22% de los pacientes que originariamente respondieron al tratamiento36. En el tratamiento del CBC nodular se ha comparado a la TFD con la criocirugía y con la cirugía convencional, tanto en los resultados de curación como cosméticos. El tratamiento con TFD con MAL ofrece 97% de curación a los 3 meses y 76% a los 5 años; comparada con la criocirugía (95% a los 3 meses y 76% a los 5 años), la TFD tiene tasas de curación equivalentes, pero los tiempos de recupera-ción y el resultado cosmético final es significativamente superior para la TFD36. Cuando se compara la TFD con MAL con la cirugía con-vencional en el tratamiento del CBC superficial, la TFD con MAL fue efectiva en el 92% de los casos inicialmente (ciru-gía 99%) y las recaídas luego de un año fueron del 9% (ciru-gía 0%). En los CBC nodulares la TFD con MAL fue efectiva en 91% de los casos inicialmente (cirugía 98%) y las recu-rrencias luego de 5 años fueron del 14% (cirugía 4%)35. En un estudio multicéntrico, randomizado de 2013 se evalúo la eficacia de la TFD con MAL (dos sesiones con un intervalo de una semana) comparada con imiquimod 5% (IMQ) crema (una vez por día, 6 veces por semana durante 6 semanas) o 5 fluorouracilo 5% (5FU) crema (2 veces por día durante 4 semanas) en 601 pacientes con CBC superfi-cial. La proporción de pacientes libres de tumor a los 3 y 12 meses de seguimiento fue de 72,8% para la TFD, de 83,4% para el IQM y de 80,1% para el 5FU36. La terapia con MAL-TFD no perjudica la eficacia de otra modalidad terapéutica que pueda requerirse en el caso de una respuesta parcial o nula con TFD. Incluso puede ser beneficiosa en caso de respuesta parcial ya que lesiones de menor tamaño permiten realizar una cirugía menos extensa. La TFD tópica es una buena alternativa terapéutica para el CBC superficial. Para el CBC nodular de bajo ries-go, es de segunda opción comparada con la cirugía. No se recomienda su utilización para tratar CBC nodula-res voluminosos o profundos, ni en el CBC morfeifor-me. Todos los pacientes que sean tratados por CBC con

TFD deben realizar un seguimiento periódico durante los siguientes años. En los trasplantados de órganos, la inmunosupresión es el factor determinante de la mayor predisposición a de-sarrollar distintas formas de cáncer de piel, principalmente queratosis actínicas y carcinomas espinocelulares. Se com-paró la respuesta al tratamiento con TFD con ALA compa-rando un grupo de trasplantados con una población inmu-nocompetente. Las tasas de respuesta en las primeras 4 semanas fueron equiparables (86% vs 94% respectivamen-te). Sin embargo, a las 48 semanas las tasas de respuesta eran diferentes (48% vs 72%). Se propone que la alteración de los mecanismos inmunológicos involucrados en la TFD sería responsable de la disminución de la eficacia de la TFD en inmunodeprimidos37. De todas formas, los pacientes inmunosuprimidos se beneficiarían del tratamiento ya que pueden tratar áreas ex-tensas de la piel y repetir el tratamiento, disminuyendo las células displásicas y el consiguiente riesgo de desarrollar carcinomas espinocelulares38. Se han realizado varios ensa-yos clínicos con ALA y MAL en los que se ha demostrado una disminución en la incidencia de carcinomas espinoce-lulares y reaparición de queratosis actínicas después del tratamiento con TFD en trasplantados39,40. Se define al campo de cancerización como una zona con severo daño solar que tiene múltiples queratosis actíni-cas, células displásicas, carcinomas espinocelulares y ba-socelulares clínicamente evidentes y subclínicos. En aque-llos pacientes con diagnóstico de campo de cancerización, la TFD es una opción terapéutica adecuada. Además se ha propuesto como una alternativa de prevención secun-daria ya que podría reducir el desarrollo de nuevas lesiones malignas en inmunocompetentes41. Uno de los esquemas terapéuticos incluye una serie de tratamientos iniciales y la repetición periódica de TFD cada 3 meses. La combinación de TFD con 5-fluorouracilo, imiquimod es otra opción que se ha propuesto42. El tratamiento de pacientes con linfoma T cutáneo con TFD ha sido reportado en casos aislados y series de pocos pacientes. Los esquemas de tratamiento no han sido es-tandarizados y en general están dirigidos al tratamiento de lesiones únicas, circunscriptas de micosis fungoides en es-tadios tempranos, mediante serie repetidas de tratamientos consecutivos con ALA y MAL43.

8. Respuesta correcta: c).El tratamiento del acné mediante la exposición a distintas fuentes de luz ha sido estudiado desde hace décadas. Si bien originariamente se pensaba que la radiación UV era responsable de la mejoría del acné luego de la exposición solar, actualmente se cree que es la luz visible la responsa-ble de la mejoría de las lesiones de acné. El Propionibacterium acnes, microorganismo relaciona-do con el acné, es responsable en parte de la producción de coproporfirina III, una porfirina endógena que se fotoactiva con la luz de la longitud de onda de color azul y UVA. Esto explicaría en parte el efecto terapéutico de la luz azul aplica-da sin fotosensibilizantes en el tratamiento del acné.



La utilidad de la TFD en el tratamiento del acné tiene fundamentos en la capacidad que tienen las glándulas se-báceas para producir altas concentraciones de PpIX, cuan-do se aplica ALA o MAL sobre la piel. La fotoactivación de la PpIX determina una inactivación e incluso destrucción de las glándulas sebáceas, dependiendo del tiempo de incuba-ción del fotosensibilizante y de la dosis de luz administrada. Las lesiones de acné mejorarían por el efecto directo sobre las glándulas sebáceas, la queratinización, la obstrucción folicular y diferentes cambios inmunológicos44. Los estudios publicados utilizan protocolos de trata-miento diferentes y no se ha alcanzado un consenso para estandarizar los parámetros de tratamiento. Sin embar-go, la repetición de tratamientos, los tiempos de incubación prolongados y las altas dosis de luz estarían relacionados con la mayor eficacia y períodos de remisión más prolon-gados, así como con la mayor severidad y duración de los efectos adversos45. El dolor, edema, aparición de pústulas, riesgo de hiper-pigmentación postinflamatoria, necesidad de repetir el tra-tamiento y el costo son los principales obstáculos para el uso sistemático de la TFD en el tratamiento del acné. El tratamiento de rejuvenecimiento cutáneo con TFD está enfocado a la reversión parcial del daño actínico46. La mejoría se relaciona con la disminución del número de que-ratosis actínicas, la atenuación del eritema y los cambios en la textura de la piel. Algunas arrugas finas y pliegues pueden mostrar atenuación después del tratamiento, pero no tie-ne una acción específica sobre la flacidez y las arrugas profundas. El aumento del colágeno y la disminución de las células displásicas tendrían un rol importante en la mejoría estética de la TFD47. Se ha usado ALA y MAL con tiempos de contacto varia-ble de 0,5 a 3 horas y buenos resultados. Las fuentes de luz más utilizadas son la IPL, el láser de colorante pulsado y las lámparas de LED de luz azul y roja. También se han combina-do distintas fuentes de luz en la misma sesión de tratamiento. Es importante destacar que muchos de los cambios estéti-cos atribuidos a la TFD (como la disminución de la pigmenta-ción melánica y las telangiectasias), podrían corresponder al efecto de la IPL o el láser de colorante pulsado, independien-temente del uso o no de sustancias fotosensibilizantes.

El tratamiento del fotorrejuvenecimiento con TFD es especialmente útil en pacientes con severo daño solar. El procedimiento puede ser doloroso y la piel suele presentar edema, eritema, pústulas y costras. La recuperación total suele tardar aproximadamente 14 días. Otras indicaciones de la TFD propuestas incluyen las verrugas virales recalcitrantes en palmas y plantas. Distin-tos reportes y serie de casos muestran tasas de respues-tas del 56 y 100%, superiores al placebo48. Aunque resulta difícil comparar los resultados y valorar la reproducibilidad debido a que las técnicas aplicadas son diferentes entre los distintos estudios. También ha sido reportada la aplicación de TFD en las verrugas genitales como tratamiento único o combinado con otras técnicas como láser de CO2, aunque tampoco existe un protocolo estandarizado. Con respecto al uso de la TFD en la leishmaniasis cu-tánea, se han publicado series de casos que muestran ta-sas de curación del 94 al 100% de los casos tratados49. Sin embargo, dado que aproximadamente el 50% de los casos resuelven espontáneamente dentro de los 3 meses desde su aparición, resulta difícil evaluar la verdadera eficacia de la TFD en esta patología. Recientemente en un estudio prospectivo doble ciego controlado con placebo, S. Morley y col.50 evaluaron la ac-tividad antimicrobiana de la TFD en úlceras crónicas de piernas infectadas con gérmenes gram positivos y/o ne-gativos. Si bien comprueban una reducción significativa de la carga bacteriana, dolor leve o ausente, y una tendencia a una cicatrización más rápida, más estudios con mayor nú-mero de pacientes son necesarios para confirmar estos hallazgos. En resumen, las indicaciones principales de la TFD son, principalmente, las queratosis actínicas, el CEC in situ, el CBC superficial y nodular no profundos, con una tasa de eficacia alta, superior o igual a otras técnicas no quirúrgicas y con resultados estéticos superiores. También es muy útil en el tratamiento del campo de cancerización. Otras indicaciones como el tratamiento del acné, verru-gas virales o fotorrejuvenecimiento han sido ensayadas con éxito, si bien los resultados no son uniformemente reprodu-cibles y no se han establecido protocolos estandarizados de tratamiento.

CONCLUSIONES

• LaTFDtópicaesuntratamientonoinvasivoqueutilizaunmedicamentofotoactivablesobrelapiel,activadaporunafuentedeluz externaqueenpresenciadeoxígenogeneradestrucciónselectivadecélulasy/otejidosalterados.

• Losfotosensibilizantestópicosusadosendermatologíasonelácido5-aminolevulínico(ALA)o5-metiloaminolevulinato(MAL).

• Lasfuentesdeluzmásutilizadassonlaslámparasdeluznocoherenteazulyroja,IPLyelláserdecolorantepulsado.

• Losefectosadversosmáscomunessonelardordurantelaexposicióndelaluzyeleritemaqueresuelvedentrodelas2semanas. Otrosmenosfrecuentessonerosiones,costras,pústulas,crisishipertensivas,hipo-hiperpigmentaciónpostinflamatoria.

• LasindicacionesprincipalesdelaTFDsonlasqueratosisactínicas,elcarcinomaespinocelularinsitu,elcarcinomabasocelular superficialynodularnoprofundo,elcampodecancerización.Otrasaplicacionesposiblessonelacnéyelfotorrejuvenecimiento, entreotros.



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40 Homenaje

Maestro Amado Saúl

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (1): 40

Me llegó la noticia de la muerte del maestro Amado Saúl Cano, uno de los más destacados dermatólogos mexicanos de las últimas décadas y maestro de la dermatología latinoamericana. Durante años se desempeñó como Jefe del Servicio de Dermatología del Hospital General de México y, prácticamen-te desde los inicios de su actividad profesional, fue editor de la Revista Mexicana de Dermatología. Supo combinar su capacidad médica con la literaria, lo que dio como resultado un escritor “fluido, de forma directa, clara”, como señala su colega mexicano, Alexandro Bonifaz, en su afectuosa y detallada nota editorial en Dermatología Rev. Mex.(2011; 55(4): 173-174),celebrando sus ochenta años de vida y 55 de actividad profesional. Por mi parte, si se me permite, quiero recordarlo como discípulo suyo. Eran los años de inicio de mil novecientos setenta. El Centro Dermatológico Pascua era pequeño, austero, brillante. Estaba dirigido por el maestro Fernando Latapí; el maestro Saúl era su mano derecha, sobre todo en las actividades educativas. Tenía unos cuarenta años. Inteligente e imaginativo; sus clases de dermatología y lepra eran excelentes.Enseñaba, claro, pero sobre todo des-pertaba la curiosidad de los alumnos y los enviaba a los libros para continuar el aprendizaje. No era dogmático ni pedan-te; al contrario, provocaba la discusión y sus explicaciones eran sencillas. En sus palabras reinaba el criterio científico, siempre acompañado de un consejero: el sentido común. Notable pedagogo; animaba sus lecciones con intervenciones de su humor irónico. Incluso, debido a su información política y social y su aproximación a la cultura, podía interponer un comentario ajeno aunque emparentado por alguna razón conel tema dado. En el momento justo, en medio de la explica-ción compleja de una enfermedad autoinmune, o al lado de una modesta tiña del cuero cabelludo, surgía algún parecer sociopolítico o algún dato ilustrativo general. Y no se equivocaba. Sus alumnos aprobábamos esas intervenciones dilato-rias que parecían salir naturalmente de él. Nos sorprendía con la amplitud de sus conocimientos médicos y con la forma llana de comunicarlos. No ponía énfasis excesivo en sus apreciaciones y conclusiones, así como se permitía darle a la duda un lugar privilegiado dentro de su exposición. Era elocuente, prudente, atento con todos, fuesen alumnos, enfermos o colegas; su pasión por enseñar y su talento para ello eran evidentes. Después de abandonar México, lo encontré muy pocas veces en reuniones dermatológicas o leprológicas. Joven todavía o con años, siempre estaba rodeado o acompañado sobre todo por sus alumnos o por quienes lo habían sido, quienes reían con sus observaciones precisas y divertidas. La última vez que lo vi, fue en Argentina; los años ya le pesa-ban.Sin embargo, los jóvenes seguían cercasuyo, y lo escuchaban. Recordé a aquel filósofo, maestro de Platón, en esa maravillosa Grecia anterior al Cristo, cuyo fin era ponerlo todo en duda. Leí algunos de los obituarios de sus discípulos, colegas y amigos. Emociona encontrar tanto afecto y admiración a su alrededor;tanto como cuando vivíay los jóvenes lo rodeaban. Al lado de las expresiones de esa gente, que sin duda lo conoció mucho más que yo, solo puedo decirle: gracias, Maestro.

Dr. José Luis GómezMédico dermatólogo y leprólogo

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