Sindroamele mieloproliferative cronice

Definitie: un grup de afectiuni ale celulei stem pluripotente, cu maturatie si diferentiere pastrate. Grupul cuprinde afectiuni cronice, care, dupa o perioada de evolutie, se pot transforma la un moment dat in leucemii acute.

Leucemia granulocitara cronica ( mieloida cronica); Policitemia vera (PV); Trombocitemia esentiala (TE); Metaplazia mieloida cu mielofibroza (MMM);

Caractere generale:1.sunt boli in care predomina elementul proliferativ de la nivelul celulei stem, cu predominanta pe una din liniile hematopoietice mieloide, respectiv seria granulocitara- LGC, eritrocitara-PV, trombocitara-TE, sau megakariocitara, cu MK displazice ce secreta si determina o fibroza reactiva, extensiva, cu distrugerea arhitecturii medulare, motiv pentru care poate sa apara compensator hematopoieza extramedulara- MMM; aceasta proliferare are loc in maduva osoasa in principal si se traduce prin modificari importante ale HLG, toate fiind afectiuni in care aceasta nu e doar modificata ci diagnostica!2.proliferarea din MO se poate asocia cu grade diferite de hematopoieza extramedulara, de aceea toate aceste boli au in tabloul lor o HSM si pot dezvolta si adenopatii, iar in anumite perioade de evolutie pot dezvolta si tumori extramedulare.3.se mai numesc si pan-mieloze, chiar daca exista un grad de diferentiere pe una dintre linii, afectarea pe serii mieloide se traduce nu doar prin modificari de numar ci si morfo-functionale.4.se pot transforma in LA, cu rate variabile: LGC pana la 70-80%, PV 15-20%, MMM 30%, TE 5-10%. LA ce apar in evolutia bolilor mieloproliferative cronice sunt mai agresive si nu raspund la tratament, pentru ca acumuleaza anomalii citogenetice multiple si apare epuizarea de organ.5.se asociaza cu semne de hipermetabolism, ↑ acid uric si LDH, transpiratii, scadere ponderala; acidul uric in cantitate crescuta poate da uneori complicatii renale ( nefrolitiaza, IR), artrita sau nefropatie gutoasa.6.cateodata tablourile clinic si hematologic se pot suprapune, existand forme de granita si putandu-se interconverti ( PV in MMM cel mai adesea).7.fiind boli de celula stem au, de regula, patogenie moleculara, existand defecte clonale genetice ce se traduc prin modificari citogenetice; astfel, afectiunile se preteaza diagnosticului citologic molecular ( clasic pentru LGC, actual pentru toate).

1. LEUCEMIA GRANULOCITARA CRONICA

Epidemiologie: 20% din leucemiile adultului, raport b/f- 2/1, cca 1-2 cazuri noi/an/100.000 locuitori, debut de regula > 45 ani; posibila asociere statistica cu radiatiile

A fost prima descoperita dintre leucemii, de catre Virchow; e de asemenea prima boala la care s-a documentat existenta unei anomalii cromozomiale, cromozomul Philadelphia (Ph1)- t (9, 22) intre bratul lung al cromozomului 9 si cel scurt al cromozomului 22 ce duce la juxtapunerea genei BCL (22) pe ABL (9) cu formarea unei gene de fuziune ce va fi apoi transcrisa si tradusa si formarea unei oncoproteine, cu rol-cheie in metabolismul celular ( rol de tirozinkinaza intrinseca, intervine in proliferarea celulara, in aderenta si in apoptoza). Descoperirea oncogenei BCR-ABL si a transcriptului ei a facut ca LGC sa fie primul model de boala genetica cu patogeneza elucidata, fiind astfel si prima boala la care s-a gasit medicatia cu tinta moleculara, prin descoperirea clasei de inhibitori de TK, ce realizeaza o inhibitie de tip competitiv ( IMATINIB, cel mai vechi, cap de serie pentru linia I de tratament).

LGC e o boala cu evolutie stadiala, in 3 faze: faza cronica, accelerata si faza de transformare blastica ( cu tablou clinic si hematologic de LA, fie tip limfo, fie mielo). Pacientul se poate prezenta si poate fi diagnosticat in oricare din cele 3 faze, insa trecerea din faza cronica in cea blastica nu se face neaparat prin faza accelerata.

Faza cronica: pacientul poate fi simptomatic (cu transpiratii, scadere ponderala, jena in hipocondrul stang, senzatie de satietate precoce datorita SM sau cu o complicatie legata de acidul uric sau de hipervascozitatea prin leucostaza) sau asimptomatic. La examenul clinic atrage atentia SM, fie izolata fie mai mare ca HM. Hemograma e intotdeauna modificata, cu elementul cel mai pregnant leucocitoza ( caracterizata prin neutrofilie si nesegmentate), cu deviere la

stanga a formulei leucocitare pana la promielocit- mieloblast, cu existenta formelor tinere si a tuturor formelor de maturatie. Caracteristici HLG:

o Leucocitoza;o mieloblasti/promielocite <5%; o eozinofilie/bazofilie 5-6%; o Hb variabila cu un Ht ↑;o Fara anomalii de frotiu pe seria eritrocitara ( maxim 1-2 Ebl);o Trombocite n/ ↑

In completarea HLG e necesar un examen de maduva printr-o punctie sternala si o biopsie medulara. Alte criterii obligatorii sunt examenul citogenetic din aspirat medular, pentru evidentierea crmz Ph1 si examenul molecular pentru evidentierea anomaliei moleculare, respectiv oncogena BCR-ABL, prin PCR calitativ si cantitativ. De regula, cromozomul Ph1 se gaseste in 90% din cazuri; cele 10% fara au obligatoriu existenta unei alte anomalii moleculare; daca nu exista aceasta anomalie, nu e LGC ci o leucemie granulocitara atipica.Exista si o tehnica citochimica, fosfataza alcalina leucocitara (FAL); FAL e o coloratie speciala pentru granulocite, cu valori normale intre 50-80; in LGC faza cronica FAL este ZERO, ceea ce arata ca granulele din celule nu se coloreaza. O alta utilitate a FAL este in diagnosticul diferential al leucocitozelor cu cele secundare. Leucocitoze secundare apar in asa-numitele reactii leucemoide din infectii, IMA, coma cetoacidotica, arsuri, traumatisme, neoplazii, trimestrele 2-3 de sarcina, insa nu au niciodata deviere pana la blast in formula leucocitara, valoarea FAL este mult↑, nu au bazofilie sau eozinofilie, nu se insotesc de trombocitoza decat rar si au de cele mai multe ori un context clinic revelator. Alt context in care apar leucocitoze secundare sunt reactiile leuco-eritroblastice, ce asociaza leucocitoza cu eritroblasti si devierea la stanga, atunci cand exista leziuni ce dizloca MO: cancere cu metastaze medulare, granulomatoze diverse cu determinari medulare sau post-splenectomie. Prin biologie moleculara se pot identifica mai multe transcripturi, insa in LGC de regula e p210. Cromozomul Ph1 si transcriptul BCR-ABL pot sa apara si in alte boli, de exemplu LAL, cu prognostic prost, dar de regula aceste alte afectiuni sunt insotite de transcript minor, fie p190 fie p230 si reprezinta una din indicatiile utilizarii inhibitorilor de TK si in alte boli decat LGC.

Faza accelerata: SM ↑, posibil dureroasa, posibil febra, anemie moderat-severa, trombocitoza/ trombopenie. FAL intre 20-30. HLG:

o mieloblasti/promielocite <20%;o bazofile 8-10%;o leucocitoza;

La examenul de maduva se remarca o ↑ a procentului de celule tinere si dezvoltarea fibrozei cu aparitia posibila a elementelor de displazie. Examenul citogenetic poate evidentia anomalii cromozomiale multiple ( fie alte deletii, fie translocatii, fie un crmz Ph1 suplimentar, ce denota evolutie clonala).

Puseul blastic: evolutia se suprapune tabloului clinic al unei LA: sindrom anemic, febra, sindrom hemoragipar cutaneo-mucos, dureri osoase. FAL are valori ↑.

HLG:o mieloblasti si promielocite> 20% in sangele periferic si MO;o hiatus leucemic ( caracteristic leucemiilor acute);

Alte aspecte caracteristice: exista tumorete extramedulare alcatuite din blasti, numite cloroame; la biopsie MO puseul poate fi ori de tip mieloid ( oricare de la M0- M7), ori de tip limfoid (orice aspect).

Tratamentul vizeaza obtinerea vindecarii, ca si in LH, cu cateva scopuri de etapa: obtinerea remisiunii hematologice ( normalizarea HLG, disparitia SM si a altor semne clinice), a remisiunii citogenetice ( manifestata prin disparitia

cromozomului Ph1; evaluare la 6l ) si a celei moleculare ( evaluare la 3l). Raspunsul citogenetic dorit e cel complet, adica absenta cromozomului Ph1 din toate celulele; alte variante de raspuns sunt major, minor, minimal sau lipsa. Raspunsul molecular se estimeaza prin PCR cantitativ si e complet atunci cand transcriptul este nedetectabil sau major atunci cand raportul e <0,1.

Tratamentul fazei cronice:Au existat de-a lungul timpului mai multe solutii de tratament. Prima chimioterapie sistemica folosita a fost cu BUSULFAN si hidroxiuree, insa Busulfanul ducea la o multime de complicatii ( aplazii, hiperpigmentare cutanata), astfel incat actual se mai foloseste doar inaintea transplantului medular, in doza mare, iv. Hidroxiureea ofera remisiuni hematologice cu un tratament usor de condus, nu necesita monitorizare atat de atenta, nu are reactii adverse foarte importante si controleaza bine boala, insa are un dezavantaj major: nu incetineste rata de transformare.

Astfel incat urmatorul pas a fost reprezentat de INTERFERON, care reusea obtinerea remisiunii citogenetice in 5-10% cazuri si prelungirea fazei cronice, cu un control bun al bolii, insa erau necesare doze medii sau mari cu pretul multiplelor dezavantaje ale tratamentului cu Interferoni: depresie, reactii pseudogripale, alergii, dificultatea administrarii parenterale, contraindicatia administrarii pacientilor psihiatrici, etc… Cu toate acestea, IFN in doza medie iv + Citozar doza mica sc 10-14 zile ofera un control FOARTE BUN al fazei cronice.

In anul 2000 s-au introdus in terapia LGC inhibitorii de TK, ce au reprezentat un progres inclusiv in modul de administrare, facandu-se trecerea de la tratamentul iv la cel cu comprimate administrate oral. Primul preparat introdus a fost IMATINIB, actual considerat linia I de tratament in faza cronica in doza de 400 mg/zi ( necesita documentare genetica si moleculara si urmarire conform protocoalelor internationale); dezavantajul: e neselectiv, interfera cu functia digestiva, da edeme, e greu tolerat. A doua generatie de inhibitori a adus 2 preparate: DAZATINIB (Sprycel)- 100 mg/zi, indicat celor cu intoleranta sau rezistenta la Imatinib ( asociaza si reducerea trombocitozei, a anemiei, a leucocitozei insa mai slab ca Imatinib) si MILOTINIB, ca alternativa la acesta. Actual exista in faza de studiu si inhibitori de generatia a IIIa.

Tratamentul fazei accelerate:Inainte de existenta inhibitorilor TK se adaugau unul/ mai multe chimioterapice din pleiada celor pentru LA ( Citozar, Vincristin, etc…) sau se recurgea la transplantul medular.Actual se folosesc fie Imatinib in doza mare, 600-800 mg, fie alt inhibitor daca prin analiza moleculara se evidentiaza existenta unei mutatii non-responsive la Imatinib, fie transplantul medular heterolog. Acolo unde nu e accesibil transplantul se poate folosi chimioterapia conventionala. Tratamentul fazei blastice:In trecut era acela al unei LA, cu Citozar si antraciclina, dar pentru ca raspunsul era necorespunzator se putea apela la scheme complexe cu mai multe chimioterapice. Pentru faza blastica limfoida se foloseau schemele clasice LAL cu Vincristin, Antracicline, Asparaginaza, MTX.Actual se recomanda Imatinib in doza mare 800-1000 mg si se asteapta MAXIM 1 luna pentru a obtine un raspuns; daca nu se obtine nici unul se trece pe un alt inhibitor sau se recomanda transplantul. Se poate folosi si chimioterapia conventionala pentru LA. Transplantul medular: cel heterolog era in trecut o metoda consacrata si spera vindecarea , fiind recomandat in faza cronica precoce ( in primul an de la diagnostic) sau pentru grupele prognostice cu risc ( de electie). Insa riscul major era dat de mortalitatea mare, pana la 50%, si de complicatiile pe termen lung ale bolii grefa contra gazda. Actual optiunea de transplant nu se mai ridica din faza cronica precoce decat in situatia in care nu exista raspuns la inhibitorii de TK sau apar complicatii.

O alta masura terapeutica utila se adreseaza pacientilor care se prezinta cu leucostaza si la care e necesara ↓ nr de leucocite prin leucafereza ( indepartarea din torentul circulator) si hidroxiuree in doze importante (1g de 2-3ori/zi), hidratare si alcalinizarea urinii. In toate sindroamele mieloproliferative cronice este esentiala prevenirea sindromului de liza tumorala prin hidratarea adecvata a pacientului si asocierea de Allopurinol in doze mari.