Discusso da:

Dott.ssa Sara Bombaci

1) Dicembre ’05: Gioele C. (Clinica Ped.) “petecchie”

2) Gennaio ’07: Salvatore I. (NPI) “artrite”

3) Marzo ’07: Valentina B. (TIN - Clinica Ped.) “esordio iperacuto”

4) Giugno ’07: Cristina L. (NPI) “difficoltà alla deambulazione”

5) Luglio ’07: Noemi V. (Genetica e Imm. Ped.) “dolori osteo-articolari diffusi”

6) Agosto ’07: Priscilla C. (Clinica Ped.) “sospetta mononucleosi”

7) Settembre ’07: Silvia S. (Genetica e Imm. Ped.) “artralgia”

8) Gennaio ’08: Paolo C. (Clinica Ped.) “mialgia”

1) Gennaio ’07 : Artrite…Salvatore 6 aaAnamnesi familiare: n.d.s.

Anamnesi patologica remota: Ritardo dello SPM pratica terapia psicomotoria e logopedica.

Anamnesi patologica prossima: Episodio febbrile della durata di meno di 24 ore un mese prima del ricovero. Quindici giorni prima del ricovero comparsa di difficoltà alla deambulazione con carattere ingravescente, sottoposto a visita ortopedica, viene prescritta terapia cortisonica ( deltacortene 0,25 mg/Kg/die) ed antibiotica. Per il persistere dei sintomi viene condotto al PSP e predisposto ricovero presso la nostra NPI

E.O. all’ingresso: Condizioni generali buone. Motilità attiva e passiva degli arti inferiori ridotta. Deambulazione con sostegno.Dolore alla mobilizzazione passiva delle caviglie.

esami ematochimici: Emocromo: GR 4.300.000, Hb 12,1 , GB 13.000 N 70%, L 25%, M 4%, E 1%, B 0%, PLT 481.000; VES 56Negativi o nella norma: PCR, indici di funzionalità renale ed epatica, elettroliti siericiTC encefalo, VCM e VCS : nella normaEcografia articolare: Anche dx e sn: discreta quantità di versamento corpuscolato...Caviglia dx e sn modesta quantità di versamento intrarticolare…Consulenza reumatologica: Caviglie pastose, impossibile la valutazione degli arti inferiori per la reazione del piccolo. Presa visione del reperto ecografico si prescrivono i seguenti esami ematochimici: TAS, ANA, nDNA, FR, Ab anti borrelia, anti Micoplasma e anti Clamidia P (tutti negativi) . Si consiglia terapia con flurbiprofene ( 7 mlx3vv/die) da praticare fino al controllo ad 1 mese. Diagnosi probabile: artrite reattiva.

Diagnosi di dimissione: Artrite reattiva in soggetto affetto da ritardo cognitivo Per il persistere della sintomatologia i genitori decidono di proseguire le indagini presso altro nosocomio.Diagnosi: leucemia linfoblastica acuta di tipo pre-B

2) Marzo ’07 : addome acuto…meningo-encefalite…Kawasaki...

Valentina, 6 mesiAnamensi familiare e patologica remota:n.d.s.

Anamnesi patologica prossima: Quattordici giorni prima del ricovero comparsa di temperatura febbrile (picco max 38°C), regredita in 3 giorni. Dopo 2 giorni di benessere ricomparsa di febbre ( picco max 40°C), senza apparente focolaio, parzialmente responsiva al paracetamolo, trattata per 5 gg con ceftriaxone per via i.m. senza beneficio.

I° RICOVERO (presso altro nosocomio):segni clinici: febbre, irritabilità, pianto lamentoso, addome dolente alla palpazione esami ematochimici:Emocromo: GR 2.390.000, Hb 6,3 , Hct% 18,6%, GB 4.500, N 2%, L 95%, M 2%, E 0%, B 0%, PLT 333.000; PCR 6,5RX addome : …livelli idraerei…

TRASFERIMENTO PRESSO L’U.O. DI TIP DELLA NOSTRA A.O.U.

II°RICOVERO E.O.all’ingresso:Febbre ( 39°C). Condizioni generali mediocri, cute roseo-pallida, presenza di angiomi cutanei lievemente rilevati sulla guancia destra e in regione frontale sn. Mesoadenia latero-cervicale. Addome globoso dolente alla palpazione profonda (contrattura di difesa). Modica irritabilità, lieve rigidità nucale, lieve riduzione della motilità a carico dell’arto inferiore di sn, Babinsky positivo bilateralmente.

esami ematochimici: Emocromo: GR 2.470.000, Hb 6,3 , Hct% 18%, GB 7.100 N 10%, L 85%, M 4%, E 1%, B 0%, PLT 443.000PCR 6,53Negativi o nella norma: indici di funzionalità renale ed epatica, emogasanalisi, elettroliti sierici, proteine tot, test di Coombs

esami strumentali:Per escludere occlusione intestinale: RX addome, eco addome, TC addome, pasto opaco con gastrografin

Per escludere di meningo-encefalite: puntura lombare (liquor limpido a pressione normale), TC encefalo( …non alterazioni compatibili con meningo-encefalite…utile apprfondimento RMN), fundus oculi, EEG

Terapia: - trasfusione di emazie concentrate - antibioticoterapia e.v. - betamentasone 0,2 mg/kg (per 2 gg)

scomparsa febbre ma incremento indici di infiammazione (PCR : 9,6) con persistenza di neutropenia 7.700 GB, N 15%( 1.150mmc), L 79%Per la stabilità delle condizioni generali, per il proseguimento delle indagini TRASFERIMENTO PRESSO L’U.O. DI CLINICA PEDIATRICA

III°RICOVERODiagnosi di ingresso: “anemia, leucopenia, sospetta meningo-encefalite”

E.O.all’ingresso:TC 37,9°. Aspetto sofferente, pianto lamentoso difficilmente consolabile, lieve succulenza a mani e piedi con presenza di eritema palmo-plantare

esami ematochimici: Emocromo: GR 3.530.000, Hb 9,7 , GB 6.500, N 14%, L 79%, M 6%, E 1%, B 0%, PLT 315.000; PCR 9,28; VES 115; LDH 801; trigliceridi 456Negativi o nella norma: uricemia, proteine, colesterolo, immunoglobuline, transaminasi, esame urine

Persistono temperatura febbrile ( picco max 39,9°) e aspetto sofferente.

Nel sospetto di Malattia di Kawasaki si esegueEcocardiogramma: nella norma

Alla luce dell’anemia e della neutropenia si eseguono Striscio periferico: L 98%, M 2%. Presenza di qualche elemento dubbio. Utile ulteriore approfondimento (mieloaspirato)Tipizzazione linfocitaria: nei limiti di norma

TRASFERIMENTO PRESSO LA DIVISIONE DI ONCOEMATOLOGIA DI PALERMO

Diagnosi: leucemia monocitica acuta (M5)

Decorso: dopo aver superato la fase di induzione e di consolidamento, Valentina èstata sottopaosta a trapianto di midollo da cordone di donatore. In atto sta bene, nonostante l’aspetto cushingoide.

3) Gennaio ’08 : mialgia…

Paolo 8 anni e 6/12

Anamensi familiare e patologica remota: n.d.s.Anamensi patologica prossima: Due mesi prima del ricovero episodio caratterizzato da febbre e diarrea seguito dalla comparsa di dolori alle cosce e difficoltà alla deambulazione. Per tale motivo viene sottoposto ad esami ematochimici che documentano: Hb 10,4, GB 3.080 N 20%, L 77%; VES 120; nella norma : transaminasi, CPK, LDH. Ricoverato presso altro nosocomio si assiste alla risoluzione spontanea della sintomatologia algica, esegue EMG risultata nella norma. Viene dimesso con diagnosi di “anemia ”. Ad un prelievo di controllo eseguito eseguito 20 giorni dopo: Hb 11,3%, GB 4.800, N 27%, L 69%, VES 60. Due settimane prima del ricovero ricomparsa del dolore diffusi agli arti inferiori e difficoltà alla deambulazione.

E.O. all’ingresso: Condizioni generali discrete. Cute pallida. Occhi alonati. Dolenzia moderata alla digito-pressione alla coscia dx

Nel corso della degenza accentuazione del dolore alla coscia, con comparsa di difficoltà alla deambulazione e rialzo termico ( 38,5°C). In seguito regressione spontanea del dolore e della febbre, con benessere clinico.

esami ematochimici: Emocromo: GR 3.270.000, Hb 9,5 , Hct% 28%, GB 4.900 N 20%, L 74%, M 5%, E 1%, B 0%, PLT 231.000VES 116, Negativi o nella norma: uricemia, LDH, PCR, indici di funzionalità renale ed epatica, elettroliti sierici, CPK, CK-MB, trigliceridi , autoimmunità

Striscio periferico: neutropenia senza alterazioni morfologiche significative. Esame immunofenotipico nei limiti della norma.

Elettromiografia nella norma

Per la persistente neutropenia associata ad anemia

TRASFERIMENTO PRESSO LA DIVISIONE DI ONCOEMATOLOGIA DI PALERMO

Diagnosi: leucemia linfoblastica acuta di tipo pre-BDecorso: in atto è in fase di consolidamento e sta bene.

CLASSIFICAZIONE IMMUNOFENOTIPICALinea B (87%) Pro B (3%): CD34+/CD19+ Common (63%): CD34+/-, CD19+/CD10+ Pre B (20%): CD34-/CD19+/CD20+/CD22 B (1%): CD10+/-CD19+, Tdt-

Linea T (13%) pro-T: CD3+/CD7+ pre-T: CD2+/CD5+//CD8+ common T: CD2+/CD5+/8+ late T: TCR alfa/beta+, gamma/delta+

LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHELEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHECLASSIFICAZIONE MORFOLOGICA (FAB) L1L1 L2L2 L3 L3

. Grandezza cellulare

. Cromatina nucleare

. Membrana nucleare

. Nucleoli

. Quantità di citoplsma

. Basofilia del citoplasma

. Vacuoli citoplasmatici

CLASSIFICAZIONE MORFOLOGICA (FAB)

M0 Leucemia Acuta Indifferenziata <3%

M1 Leucemia Mieloblastica Acuta Senza Maturazione 20%

M2 Leucemia Mieloblastica Acuta Con Maturazione 30%

M3 (v) Leucemia Promielocitica Acuta 5-10%

M4 (Eo) Leucemia Mielomonocitica Acuta 25-30%(> in <2aa)

M5 (a,b) Leucemia Monocitica Acuta 15% (50% in <2aa)

M6 Eritroleucemia <5%

M7 Leucemia Acuta Megacarioblastica 5-10%

LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI

Incidenza:In Italia circa 40-45 bambini per milione (da 0 a 14 anni) ogni anno; sono diagnosticati annualmente circa 450 casi.LLA : 75%LMA : 15-20% ( in bb<2aa 80%)LMC e mielodisplasie: 5-10%Età di esordio:LLA picco incidenza 2-5 aaLMA picco incidenza nei neonati ( M4M5 sono più frequenti in <1a) frequenza resta stabile fino ai 10 anni lieve incremento nell’adolescenzaSesso: LLA > nei maschi ( soprattutto in pubertà) LMA non significative differenzeGuarigione : LLA > 80% LMA 50-60%

Il 30% dei bb che decedono per leucemia sono affetti da LMA

LEUCEMIA: EPIDEMIOLOGIA

le leucemie costituiscono il 30-35% di tutte le neoplasie dell’infanzia

…NEL NOSTRO DIPARTIMENTO Negli ultimi 2 anni: 8 nuove diagnosi di leucemia Nell’ultimo anno ( Gennaio ’07- Gennaio ’08): 7 nuove diagnosi di leucemia

Fenotipo: 3 LMA ( 2 M3, 1 M5 ) 5 LLA ( 4 pre-B ; 1 T ) Età all’esordio: tra 6 mesi e 13 aa e ½ - LMA: tra 6 mesi e 13 aa ( 6mesi: M5, 10 aa: M3, 13 aa e ½: M3 ) - LLA: tra 2 aa ½ e 8 aa e ½

Rapporto M/F : 3/5 - LMA 1/2 - LLA 2/3

Decessi: 3 pazienti su 8 - 2 LMA ( M3) - 1 LLA ( pre-B)

LEUCEMIA: QUADRO CLINICO

INSUFFICIENZA MIDOLLARE: Pallore , astenia e o altri segni di anemia severa Emorragie cutanee( petecchie/ecchimosi) , mucose o parenchimali Infezioni/febbre

DIFFUSIONE EXTRAMIDOLLARE: EpatosplenomegaliaLinfoadenomegaliaDolori ossei, artralgie, zoppia o rifiuto alla deambulazioneAltri sitomi legati a infiltrazione d’organo (SNC, rene, mediastino,testicolo, occhio intestino, cute, polmone, parotide, cuore)

LIBERAZIONE DI SOSTANZE ATTIVE DA PARTE DEI BLASTIFebbreCID

LEUCOSTASI (iperleucocitarie GB >200.000) Distress respiratorio Alterazioni SNC

SINTOMO CLINICO LLA frequenza % LMA frequenza %

Febbre 61 34

Perdita di peso 13 22

Stanchezza 50 19

Anoressia 33 22

Pallore 55 25

Diatesi emorragica

48 18

Dolori osteoartic. 23 20

Epatomegalia 65 50

Splenomegalia 65 50

Adenopatie 50 15

Infiltrazione SNC 3 2

SINTOMI D’ESORDIO

Patologie non neoplasticheArtrite idiopatica giovanileMononucleosi infettiva Piastrinopenia ad esordio acutoReazioni leucemoidi secondarie ad infezioni Patologie autoimmuniAnemia aplastica Patologie neoplasticheSindromi mielodisplastiche Linfomi non-Hodgkin Metastasi midollari da tumori solidi

LEUCEMIA:DIAGNOSI DIFFERENZIALE

- 2 casi di artrite ( pre-B) - 1 caso di dolori osteoarticolari diffusi ( M3) - 1 caso di difficoltà alla deambulazione (pre-B) - 1 caso di mialgia (pre-B) - 1 caso di sindrome mononucleosica ( linfo T)

- 1 caso di petecchie ( M3)

- 1 esordio iperacuto (meningo-encef, addome acuto, Kawasaki?)(M5)

…NEL NOSTRO DIPARTIMENTO

Dolori prevalentemente notturni che possono causare il risveglio Intensità del dolore o sintomi sistemici sproporzionati rispetto alla

severità dell’artrite Dolore osseo non articolare Dolore che richiede trattamento con oppiacei Miglioramento clinico dopo l’avvio del trattamento con steroidi o

farmaci citotossici, seguito da un rapido peggioramento Quadro pauciarticolare asimmentrico in presenza di altre

caratteristiche atipiche

CLINICHE

LABORATORISTICHE• Anemia severa• Numero di leucociti e neutrofili normale o ridotto con linfocitosi relativa• Trombocitopenia• Incremento sierico dell’LDH• Risposta di fase acuta sproporzionata alla severità dell’artrite Childhood leukaemia masquerading as juvenileM J Murray, T Tang, C Ryder, D Mabin and J C Nicholson; BMJ 2004;329;959-961

A Multicenter Case-Control Study on Predictive Factors Distinguishing Childhood Leukemia From Juvenile Rheumatoid ArthritisOlcay Y. Jones, Charles H. Spencer, Suzanne L. Bowyer, Peter B. Dent, Beth S. Pediatrics 2006;117;e840-e844

LEUCEMIA: emocromo

- Leucocitosi LMA: media di 24.000con >100.000 mmc in 20% casi LLA: >10.000 in >50% casi, >50.000 in 20% dei casi- Leucopenia- Neutropenia - Presenza di blasti- Anemia normocitica normocromica - Piastrinopenia ( <100.000 in 75% casi)

Più raramente: - pancitopenia- conta dei bianchi normale con assenza di blasti circolanti

20% blasti

Linfo-monocitiBlasti36%

Non alteraz. morfologiche degne di nota

NumerosiElementiimmaturi

231.00041.00050.000110.000250.000330.00042.000PLT

9,510,89,07,411,76,311,3Hb

3.270.0003.960.000

3.410.0002.460.000

4.480.000

2.390.000

3.650.000GR

0000000B%

1201400E%

54153220M%

7470808634950L%

20245106020N%

4.9006.60050.9001.6006.0004.50019.400GB

Mialgia(pre-B)

Artralgia( pre-B)

Mononucleosi(linf. T)

Dolori diffusi(M3)

Difficoltà deambulaz(pre-B)

Addome acuto…(M5)

Petecchie(M3)

481.000

12,1

4.300.000

0

1

4

25

70

13.000

Artrite(pre-B)

Sindrome da lisi tumorale - Iperuricemia- LDH aumentato- Iperfosfatemia - Ipocalcemia (secondaria all’iperfosforemia)- Ipercalcemia (per riassorbimento osseo o sintesi di PTH-like) - Iperpotassiemia

Segni di CID - PT e PTT allungati - fibrinogeno ridotto

Possibile altrazione indici di funzionalità renale ed epatica

LEUCEMIA: altri parametri di laboratorio

Petecchie(M3)

Artrite(pre-B)

Addome acuto…(M5)

Difficoltà deambulaz(pre-B)

Dolori diffusi(M3)

Mononucleosi(linf. T)

Artralgia( pre-B)

Mialgia(pre-B)

LDH

v.n. 150-460879 // 801 N 553 673 938 N

uricemiav.n. 2,5-7,2

N N N N N N N N

elettroliti N N N N N N N N

VES // 56 115 N 65 N N 116

trigliceridi // // 456 // // 281 207 N

…NEL NOSTRO DIPARTIMENTO

Blood Lipid Profiles in Children with Acute Lymphoblastic LeukemiaJacqueline M. Halton, et coll. CANCER July 15, 1998 / Volume 83 / Number 2

Serum lipid alterations in acute lymphoblastic leukemia of childhood.Mosachovi M, Trimis G, Apostolkou F et coll.J Pediatr Hematol Oncol. 2004 May;26(5):289-93

In un reparto di Pediatria i casi di leucemia non sono poi così infrequenti!

Lo spettro di sintomi d’ esordio è estremamente ampio

Uno dei sintomi più frequenti e più subdoli di esordio è il dolore osteo-articolare

L’emocromo e lo striscio periferico sono validi mezzi a nostra disposizione ma…

Esistono marcatori clinici e laboratoristici che possono orientarci nella diagnosi, ma sono troppo aspecifici Nei casi sospetti “evitare” l’esecuzione di un mieloaspirato può non essere il bene del bambino