difetti di espressione per recettori adesivi : leukocyte adhesion deficiency syndromes (lads)...
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Difetti di espressione per recettori adesivi: Leukocyte Adhesion Deficiency Syndromes (LADs) (Leucociti) Sindrome di Bernard-Soulier (Piastrine) Tromboastenia di Glanzmann (Piastrine)
Principali famiglie di molecole adesive
b2
aL
aD
aX
aM
b1
a1
a4a6
a9
b7
aE
b4
avb5
b6b8
b3
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aIIb
LEUCOCITI
UBIQUITARIE
EPITELI
LEUCOCITIEPITELI
PIASTRINE, LEUC.ALTRE CELLS
ATTIVAZIONE DELL’ADESIVITA’ DELLE INTEGRINE MEDIANTE“INSIDE-OUT” SIGNALING
(A) Integrin architecture and schematic representation of integrin activation. Specific contacts between the ectodomains, the TM, and cytoplasmic domains keep the integrin in its bent conformation. Separation of the integrin legs, TM, and cytoplasmic domains occurs during integrin activation, resulting in an extended integrin conformation. The subunit is shown in green and the β subunit in violet. (B) A closer look at the interacting site (orange rectangle) between the TM and membrane proximal cytoplasmic domains of the and β subunits. The membrane proximal (MP) and distal (MD) NPxY/NxxY motifs within the β tail are indicated. (C and D) Schematic drawings of the integrin-activating proteins talin (C) and kindlin (D). The FERM domains are depicted as balls subdivided into three subdomains, F1 to F3. Kindlins contain a PH domain inserted into the F2 subdomain. Domain sizes are not to scale, and talin is shown as a monomer for simplicity.
In risposta ad un danno a qualsiasi tessuto, sia causato da microorganismi cherilasciano tossine citotossiche o danneggiano le cellule (virus), sia dovuto a traumi oaltre cause che inducono morte cellulare viene messa in atto una risposta stereotipatache coinvolge i sistemi polimolecolari solubili del plasma e diversi tipi di cellule:
L’infiammazione o flogosi
I sintomi più importanti della flogosi (cardinali) sono:• calor (aumento della temperatura locale dovuto all'aumentata
vascolarizzazione)• tumor (gonfiore determinato dalla formazione dell’essudato)• rubor (arrossamento legato all’ aumentato afflusso di sangue nella regione
interessata – iperemia attiva e passiva.• dolor (causato dalla stimolazione di terminazioni sensitivi da parte
dell’essudato o di mediatori che si legano a recettori specifici dei neuroni sensitivi)
• functio laesa (compromissione funzionale della zona colpita)
L’infiammazione è stata definita una “double-edged sword” (spada a doppio taglio)
Agenti patogeni
Danno tessutale
Infiammazione
Uccisione del microorganismo
GUARIGIONE
Mancata uccisione (virus epatite,Micobatteri tubercolosi e lebbra, Protozoi)
Persistenza dell’infiammazione
Danno tessutale, fibrosi,
Agenti non infettivi: i) particelle non degradabili; ii) complessi Ag-Ab; iii) sostanze tossiche
Infiammazione“sterile”
Vi sono 2 principali fasi (e forme) di infiammazione:
Angioflogosi: prevalgono i fenomeni vasculo-essudativi (modificazione del calibro dei vasi, dell’afflusso di sangue al microcircolo, della permeabilità vascolare)
Istoflogosi: accumulo di cellule di diverso tipo nell’interstizio tessutale e reazionedi tipo fibrotico
Le reazioni infiammatorie hanno come sede di sviluppo il microcircolo
Formazione dell’edema in relazione ai cambiamenti della pressione idrostatica e colloido-osmotica
Iperemia attiva:Vasodilatazione arteriolareApertura degli sfinteri pre-capillari
Aumento della permeabilità percontrazione delle cellule endoteliali
Iperemia passiva:Rallentamento del flusso nel letto capillare aperto e dilatato.Compressione della parete venulareda parte del liquido uscito nell’interstizio (essudato o edema essudatizio)
In condizioni normali la salda interazionetra cellule endoteliali non consente ilpassaggio di proteine.Nel distretto arteriolare del capillare,l’elevata pressione idrostatica spingeacqua ed elettroliti nell’interstizio
In condizioni normali la pressione Idrostatica nel distretto venulare del capillareè bassa e prevale la pressione oncotica del plasma che richiama circa il 90% del liquido all’interno del vaso. Il restante 10%del liquido interstiziale viene drenato attra-verso il sistema linfatico
Una serie di mediatori generatiNel corso di reazioni infiammatoriedeterminano importanti modifica-zioni del microcircolo
PECAM-1, JAM.1, CD99
Figura 13.22 - Interazione leucociti/endotelio a stadi successivi.
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
Figura 13.27 - Schema delle quattro famiglie delle chemiochine.
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
Figure 1. Role of heparan sulfate in leukocyte entry into sites of inflammation.In response to inflammatory stimuli, such as a bacterial infection, resident macrophages in tissues produce both chemokines (such as interleukin-8) that attract leukocytes into tissues and cytokines (such as tumor necrosis factor, TNF) that trigger the display of preformed P-selectin on the luminal surface of endothelial cells. Cytokines can also induce the expression of E-selectin by endothelial cells (not shown). Endothelial heparan sulfate is depicted as playing an important role in L-selectin binding, in chemokine presentation to chemokine receptors on neutrophils, and in the transportation of chemokines, produced by tissue macrophages (and neutrophils), across the endothelial cell barrier. ICAM, intercellular adhesion molecule; PSGL, P-selectin glycoprotein ligand-1. Parish Nature Immunol. 6:861-862, 2005
This schematic representation shows bent (a), extended (b) and ligand-bound (c) forms of an integrin protein, inserted into the plasma membrane of a cell. The conformational equilibria between each state are regulated either by the binding of cytoskeletal or signalling factors to the intracellular domains (below the membrane) or by ligand binding (blue rectangles). a, In the bent form, the head region points inwards towards the cell surface, and has low affinity for other molecules. b, In the extended form, the head region points away from the surface, allowing it to engage other molecules; the different domains that make up the head region also alter its shape (not shown), increasing the affinity of ligand binding. c, Ligand engagement stabilizes an outward swing of the -subunit (right-hand leg) and potentially allows variable leg separation.
TABLE 1. Integrins expressed by phagocytic cells Integrins Ligands 1 4/1 (CD49d/CD29; VLA-4) Fibronectin, VCAM-1 (CD106) 5/1 (CD49e/CD29; VLA-5) Fibronectin 6/1 (CD49f/CD29; VLA-6) Laminin 2 L/2 (CD11a/CD18; LFA-1) ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, JAM-1 M/2 (CD11b/CD18; CR3; Mac-1) ICAM-1, ICAM-2, C3bi, Fibrinogen, Factor X, High molecular weight kinogen, Filamentous hemagglutinin of bordetella pertussis, Lipophosphoglycan and gp63 of leishmania mexicana, Histoplasma capsulatum, Lipopolysaccharide, glucan, Heparin, Neutrophil inhibitory factor (NIF), Oligodeoxynucleotides, Elastase x/2 (CD11c/CD18; gp150/95) Fibrinogen, Lipopolysaccharide, C3bi D/2 (CD11d/CD18) ICAM-3 3 v/3 (CD51/CD61) Vitronectin, Entactin and other RGD- and KGAGDV containing ECM proteins
, Syk
LAD I
The leukocyte adhesion cascade e le LAD syndromeS
Ley K., Laudanna C. et al. Nature Rev. Immunol. 7:678, 2007
LAD II
LAD III
Difetti di interazioni adesive rappresentano la causa di “Leukocyte AdhesionDeficiency” (LAD) di cui sono conosciute 3 forme
PATOLOGIE DOVUTE AD ALTERAZIONE DELL’ESPRESSIONE DIMOLECOLE ADESIVE PIASTRINICHE
Figura 53.1 - Sequenza dell'emostasi e sistemi coinvolti.
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
a2b1
aIIb 3b
Difettiva espressione o funzioneNella Tromboastenia di Glanzmann
Difettiva espressione o funzioneNella Sindrome di Bernard-Soulier
Difettiva quantità o struttura nellaMalattia di Von Willebrand
Copyright ©2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Clemetson, K. J. Blood 2007;109:393-394
Il recettore per il fattore di von Willebrand
AGGREGOMETRO
PIASTRINENON AGGREGATE
PIASTRINE AGGREGATE
FONTE LUMINOSA
PLASMA NORMALE+RISTOCETINA
Aggregazione(“agglutinazione”)
PLASMA DI PAZIENTE CONMALATTIA DI VW O BERNARD-SOULIER +RISTOCETINA
PLASMA DI PAZIENTE CONMALATTIA DI VW +PLASMA NORMALE+RISTOCETINA
Aggregazione(“agglutinazione”)
PLASMA DI PAZIENTE CONSINDROME DI BERNARD-SOULIER +PLASMA NORMALE+ RISTOCETINA
a2b1
gpIb-IX-V
VWF
collagene
fibronectina
A1
A3
a5b1
aIIbb3
a5b1RGD
gpIb-IX-VaIIbb3
aIIbb3gpIb-IX-V aIIbb3
aIIbb3
FIBRINOGENO
FLUSSO
Fibrinogeno, fibronectina, VWF, CD40ligand
aIIbb3
PRINCIPALI MOLECOLE ADESIVE ESPRESSE DALLE PIASTRINE ED IMPLICATE NELL’ADESIONE E AGGREGAZIONE PIASTRINICA
collagene fibronectina vitronectina
a2b1 a5b1 avb3
ADESIONE
Von Willebrand factor (VWF)
gpIb-IX-V ADESIONE E AGGREGAZIONE
AGGREGAZIONE
CD36
trombospondina
g chain
GPVI
collagene
Figura 53.4 - Aggregazione piastrinica studiata all'aggregometro di Born (curva superiore) e al microscopio elettronico durante la progressione dell'aggregazione.
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
AGGREGAZIONE PRIMARIA
ADESIONE
SECREZIONE a GRANULI
AGGREGAZIONE SECONDARIA
GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTIaIIbb3
“RILASCIO” DI AGGREGANTIENDOGENI
AGGREGANTI ESOGENI
AGGREGANTI ESOGENI
AGGREGANTI ESOGENI
NO
KGD/RGD mimetic
bivalirudin
Usati in PCI: Percutaneous coronary intervention
prasugrel
L’IMPORTANZA DE
L’IMPORTANZA DELL’INTERAZIONE aIIbb3-fibrinogeno nell’aggregazione piastrinica è validata dalla individuazione di farmaci che competono conquesta interazione, inibendo fortemente l’aggregazione piastrinica
TROMBINACATECOLAMINE (a2Rs)PAF
TROMBINAPAF
GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTIaIIbb3
TROMBOXANO A2ADP
SECREZIONE a GRANULI
AGGREGAZIONE PRIMARIA
AGGREGAZIONE SECONDARIA
TROMBINACATECOLAMINE (a2Rs)PAF
COLLAGENEVWF
ADESIONE
GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTIaIIbb3
AGGREGAZIONE PRIMARIA
TROMBOXANO A2
SECREZIONE a GRANULI
AGGREGAZIONE SECONDARIA
TROMBINACATECOLAMINE (a2Rs)ADPPAF
TROMBINAPAF
TROMBINACATECOLAMINE (a2Rs)ADPPAF
-ASPIRINA
E ALTRIFANS
-
FOSFOLIPIDE
ACIDO ARACHIDONICO
(20:4)LISOFOSFOLIPIDE
PAF ENDOPEROSSIDI(PGG2/PGH2)
TROMBOXANO A2 (TXA2)
PROSTACICLINA (PGI2)
PROSTAGLANDINE (PGE2/PGD2)
FOSFOLIPASI A2
Tromboxan sintetasi
Prostaciclin sintetasi
Prostaglandin sintetasi
CICLOOSSIGENASI
Aciltransferasi
FOSFOLIPIDE
ACIDO ARACHIDONICO
(20:4)
ENDOPEROSSIDI(PGG2/PGH2)
TROMBOXANO A2 (TXA2)
PROSTACICLINA (PGI2)
Aggregante piastrinicoVasocostrittoreBroncocostrittore
Anti-aggregante piastinicoVasodilatatoreBroncodilatatore
CAUSE PRINCIPALI DI TROMBOCITOPENIE
I. DIMINUITA PRODUZIONE DI MEGACARIOCITI• INFILTRAZIONE MIDOLLARE (TUMORI, FIBROSI)• APLASIA MIDOLLARE (ANEMIA APLASTICA, FARMACI, ALCOLISMO)
II. SEQUESTRAZIONE SPLENICA NEGLI IPERSPLENISMI(ipertensione portale, disordini linfo- e mielo-proliferativi)
III. AUMENTATA DISTRUZIONE DI PIASTRINE CIRCOLANTI
CAUSE PRINCIPALI DI TROMBOCITOPATIE
I. DIFETTI DI ADESIONE:• Sindrome di Bernard-Soulier• Malattia di Von Willebrand
II. DIFETTI DI AGGREGAZIONE:Tromboastenia di GlanzmannDifetti di recettori per ADP
III. DIFETTI DI SECREZIONE:• Difettiva attività di ciclo-ossigenasi (congenita; da assunzione di aspirina e altri FANS)•Alterata biogenesi dei granuli (“storage pool defects”: sindrome di Chediack-Higashi e di Hermansky-Pudiak)
IV. DIFETTI DOVUTI A FARMACI(calcio antagonisti, anestetici, certi antibiotici)
V. ALTRI: 1) Sindrome di Wiskott-Aldrich; 2) Sindrome di Scott (difetto di trasportodi fosfatidilserina sulla superficie piastrinica con conseguente ridotta attivazione della coagulazione)