diagnóstico molecular del carcinoma renal

Patología Molecular de los Tumores Renales

Bases Moleculares del Cáncer. Aplicación a la patología tumoralHospital Lluís Alcanyís. Xàtiva. 14 de Enero de 2009

17 años. Síndrome vertiginoso con hipoacusia derecha de 1 año evolución.

- Exploración sistema oculomotor y neurológica normales.

- Exploración laberinto posterior: Arreflexia vestibular derecha compensada.

- TAC peñascos: Lesión permeativa en porción petrosa de hueso temporal derecho.

- Sin otros antecedentes personales.

Lesión retrolaberíntica

Permeativa en TACCaptación heterogénea

¿ Glomus, Meningioma, Condrosarcoma, Papiloma de Plexo, Metástasis, Tumor de saco endolinfático?

Referenciado tumor: Cinco fragmentos hemorrágicos de tamaños entre 0.01 y 0.1 cm.

Referenciado duramadre: Un fragmento fibroso de 0.5 cm

TUMOR DEL SACO ENDOLINFÁTICO

CK +++VIM +++EMA ++

Ki 67+ <1%

Negativo frente aTIROGLOBULINACromograninaDesminaCD34

Padre, con Enf de VHL, intervenido de tumor renal

Mutación VHL en muestra del tumor.

G → A // Het. R167G

Mutación VHL constitucional.

Cáncer renalCáncer renal











Histogenie

Cáncer renalCitogenética

Histología


Dianas terapeuticas?

Molecular ?

Inmunohistoquímica

ESPORADICO vs HEREDITARIO

Muchas “Enfermedades” para una única denominación

- Células claras (Convencional): 70-75%

- Papilar: 10-15%

- Cromófobo: 5%

- Otros: 5-10%

Metástasis al diagnóstico 15%Metástasis post-nefrectomía en pacientes T1-T2: 15%Dianas terapéuticas?????

CARCINOMA RENALMuchas “Enfermedades” para una única denominación

Tratamiento Quirúgico.

Ca Cel ClarasCa Cel Claras. Ca Papilar tipo I. Ca papilar tipo IIFamilar 100% Familiar 100%

Mut. 3p25 VHLpVHL

Mut 7q31Oncogén c-METR. F. crecimiento hepatocitario

Mut 1q42FHFumarato hidrasa

Esporádico 75% Esporádico?

CARCINOMA CONVENCIONAL (RCC)

Asociado a VHL

Deleciones 60-80%

3p 12-14 3p 21

3p25

FISH

Secuenciación

VHL

Mutaciones 50-80%

DNA Metilación 20-25%

PCR

Gen VHL

Supresor tumoralLocalizado en 3p25-26

Mutado en 100% carcinomas renales familiares y en 75% esporádicos

Complejo von Hippel Lindau

β

α

Elongin B

Elongin C

CUL 2

pVHL

UbUb Ub

pHIFDestrucción de HIF

Expresión IMHQ de HIF-1 y ubiquitin en RCC con VLH mutadoHughson y cols: Cancer Genetics and cytogenetics 143 (2003):145-153

11 pacientes con RCC

- 10 tumores del 3p25, con mutación de VHL en 6 casos

- Todos los tumores con mutación VHL: HIF-1 +++ y Ubq +++- Dos tumores sólo con del 3p25: HIF-1 +++ y Ubq +++

Otros genes, además de VHL, podrían tener un papel regulador en la degradación de HIF

Perdida de VHL

Induce formación de Quistes? Progresión tumoral

Y Metástasis

Matriz de fibronectina ausente

Uniones intercelulares anómalas

Adherencia reducida al sustrato

Motilidad celular aumentada

Estabilización HIF

Permeabilidad paracelularaumentada

Factores pronósticos IMHQ de pVHL y E-cadherina nuclear? Gervais y cols: Laboratory Investigation (2007), 87:1252-1264

RCC de 22 pacientes trasplantados a ratones desnudos

VHL+ : (74%) tumores de bajo grado frente a 47% de alto grado E-cadherina nuclear +: 46% tumores de bajo grado

En conjunto, el 68% de tumores de bajo grado positivos a ambosY el 40% de tumores de alto grado, negativos a ambos.

Sugiere posible valor pronóstico

Aplicación clínica

Correlación VHL con grado, IMHQ o respuesta a QT?

Es necesario determinar VHL en los tumores esporádicos?

FISH?

Secuenciación

Inmunohistoquímica

Fármacos antiangiogénicos: Bevacizumab (Ac monoclonal anti VEGF) Sorafenib (Isoformas Raf-kinasa de VEGFR y PDGFR)

Fármacos que inhiben m-TOR: Temsirolimus (inhibidor de m-TOR)

Ensayos clínicos Fase II/III: Como primera línea o tras fracaso de INF

EL FUTURO…..

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