DIAGNÓSTICO DE LOS ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

Mercedes Serrano

Unidad de Enfermedades Metabólicas Hereditarias

U-703 CIBERER

Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona

Previo

• La información, las imágenes y vídeos sobre pacientes descritos en la charla proceden de la Unidad de Enfermedades Metabólicas Hereditarias del Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona y de la web www.guiametabolica.org

• Los vídeos han sido grabados y reproducidos con el consentimiento informado y aceptación de los padres

• La charla estará disponible en http://es.slideshare.net/serranogimare

• La ponente declara no conflictos de interés

Errores Congénitos del Metabolismo

Extraordinariamente heterogéneo

Más de 600 enfermedades

Pasado y presente• De un grupo limitado de enfermedades raras, intratables y fatales.• A un grupo creciente con cada vez mayor posibilidad de tratamiento.• Qué no ha cambiado: naturaleza huérfana, diagnóstico complicado, inespecificidad de los

síntomas

Genética

Bioquímica

Metabolismo

Clínica

Calidad de vida

Cuál es la mejor forma de aproximarse al diagnóstico

• Sigue siendo…

• Historia clínica cuidadosa

• Antecedentes personales y familiares

• Exploraciones físicas repetidas y adecuado

seguimiento

• Utilizar el laboratorio de rutina y la evaluación

de órganos y sistemas

Clasificación• Metabolismo intermediario

• AA, AO, carbohidratos, otros…

• Metabolismo de moléculas complejas

• Lisosomales, peroxisomales

• Metabolismo energético

• Piruvato, cadena respiratoria, beta-oxidación

• Metabolismo de los neurotransmisores

• Dopamina, serotonina, GABA, glicina

• Otros

¿Cuál es la urgencia?

• Los ECM que son tratables

• Es imperativo excluir enfermedades en las que se puede

aplicar un tratamiento curativo o que detenga la evolución

de la enfermedad.

• En enfermedades lentamente progresivas y con frecuencia

incurables, hay que marcar procedimientos paso a paso.

¿Cuándo sospechar un ECM?

• Cuadros clínicos inesperados, evoluciones inesperadas, hallazgos de laboratorio inesperados

• Implicación de diferentes órganos y presencia de múltiples síntomas: no buscar coincidencias inverosímiles

• Consanguinidad familiar u origen étnico y geográfico

• Importancia de trabajar/consultar con otros especialistas:• Por la dificultad: síntomas a priori no relacionados• Por la rareza, ausencia de experiencia personal• Por la multidisciplinariedad

No ECM ECMUn órgano Multisistémicas

Estáticas Progresivas, en brotes

Típicas Atípicas

• Intoxicación • Aminoacidopatías, AO, UCD, galactosemia, IHF

• Tolerancia reducida al ayuno• Oxidación de AG, cetogénesis, depósito de glucógeno,

gluconeogénesis

• Alteración generación de energía• Mitocondriales, metabolismo de AG cadena larga

• Metabolismo moléculas complejas• Lisosomales, peroxisomales

• Neurotransmisión• NKH, MOCOD, GABA transaminasa, epilepsia B6/PLP

Edad: RN 1semana 1mes 1año

Edad de presentación y factores precipitantes

Enfermedades camaleónicas

• Enfermedades mitocondriales

• Enfermedades por defectos congénitos en la glicosilación de proteínas

• Puede haber formas atípicas o sutiles de muchos ECM: UCD de debut tardío

Exploración física

• Inspección:• Rasgos dismórficos

• Enfermedades por depósito, SLO, CDG, PKU materna…

• Lipodistrofias, piel, … • Color de muestras

• Orina oscura en la alkaptonuria, rojizo en porfiria, verde-azulado en malabsorción de triptófano.

• Palpación: • Hepatomegalia, hiperlaxitud, masas musculares, tacto del pelo,

…

• Olfato:• Con frecuencia poco utilizado• Leucinosis (jarabe de arce), PKU (moho), Tirosinemia

(mantequilla rancia), 3MCG (orina de gato), IVA (pies sudados), TMA (pescado pasado), MMA (ácido)

• Un olor típico puede estar auente en un niño muy afectado alimentado con fluidos parenterales

Signos Guía y EECC

• Signos guía

• Retraso Mental• Trastornos motores: ataxia, distonía, neuropatía, debilidad• Epilepsia• Autismo

• Estudios complementarios

• Screening metabólico S/O• Estudio LCR• RM• Genética, biopsia…

• Casos clínicos

SIGNOS GUÍA

• Algunos ECM como causas tratables de RM:

• Trastornos del ciclo de la urea, acidurias orgánicas, homocistinuria clásica…

Signo guía: Retraso mental (RM) JIMD 2009 ;32:597

Etiología ECM 5%

PKU Screening ampliado

Prevalencia de RM en la población general 3%

• Pocos ECM causan RM estable y aislado. • Para sospechar ECM…

• Implicación multisistémica y neurológica múltiple:• 1. Déficit sensorial: Oído, visión, …• 2. Otros órganos: Hígado, riñón, piel, esqueleto, crecimiento, desarrollo físico…• 3. Diferentes áreas cerebrales, sólo RM es infrecuente

• Signos comunes asociados:• Alteraciones de conducta o psiquiátricas: UCD, Hcy, Hartnup, depósito y ADLX• Alteraciones cerebelosas• TEA y Problemas de lenguaje: Creatina, 4OH butírica, purinas/pirimidinas, galactosemia• Epilepsia: Creatina, 4OHbutírica, Hcy, • TDAH: UCD, Galactosemia• Hiperlaxitud: OHS y Menkes, Hcy, CDG

• Progresión o estabilidad• Las hay regresivas (San Filippo B y A), las hay en brotes (metabolismo intermediario) y las hay estables (Hcy).

• Ligadas al X• Transportador de creatina, OHS, MCT8…

Signo guía: Retraso mental (RM)

JIMD 2009;32:597

Signo guía: Retraso mental

Estudios de laboratorio en RM inespecífico sin rasgos

dismórficos:1.Genética Cariotipo, X frágil, MLPA

2. Laboratorio básico

Hemograma, glucosa, lactato, amonio, AA, gasometrías, función hepática y renal, CK, Ác. Úrico

3. Tiroides con T3

4. OrinaCreatina/GAA, GAGS, valorar purinas-pirimidinas, AO

5. Considerar Phe materna

Estudios adicionales si además de RM hay otras

alteraciones neurológicas

1. Genética específica

2. Biotinidasa

3. Orina: AO, oligosacáridos, ácido siálico, purinas-

pirimidinas, test simples

Estudios adicionales si además de RM hay otras

rasgos dismórficos

1. Phe materna

2. Estudio de esteroles, AGCML, ácido fitánico, plasmalógenos,

GAGs

3. Patrón de transferrina para CDG

JIMD 2009;32:597

Signos guía: Trastornos del movimiento

• ECM que afectan en cualquier nivel de:• corteza cerebral, ganglios basales, cerebelo,

músculo, unión neuromuscular, mielinización o función axonal puede causar alteraciones motrices.

• Trastornos del movimiento, de tono, espasticidad, neuropatía periférica y miopatías son frecuentes en los ECM y habitualmente más de uno.

JIMD 2009;32:618

Signos guía: Ataxia

• Vulnerabilidad del cerebelo: ataxia, dismetría, temblor de intención, nistagmus

• Formas de presentación• 1. Congénita:

• CDG

• 2. Intermitente o episódica: • Metabolismo intermediario, descompensaciones aguda o subagudas• Metabolismo energético: PDH, Deficiencia de biotinidasa, NARP• GLUT1• Valorar canalopatías.

• 3. Afectación espinocerebelosa• Deficiencia de vitamina E, abeta o hipobetalipoproteinemia, CTX…

• 4. Con deterioro neurológico asociado• Deficiencia de coenzima Q

• 5. Con epilepsia mioclónica:• MERRF, Lafora, NCL

JIMD 2009;32:618

Signos guía: Distonía JIMD 2009 ;32:618

• Distonía: • Muchísimos ECM neurometabólicos causan distonía

en algún momento de su evolución.

• Focal: GTPCH-1 (Segawa)

• Progresiva: Aciduria Glutárica, PKAN, Lesch-Nyhan

• Episódica o en brotes: ThTR2

• Inducida por ejercicio: Glut1

JIMD 2009;32:618; Mov Dis 2008;23:1297

Signos guía: Espasticidad

• Muy frecuente. Daño en la primera motoneurona o haces corticoespinales. • Probablemente: signo motor más frecuente. También el más inespecífico.• Sospechar ECM en aquellos niños con espasticidad incluso dx de PCI pero poco congruente con la

historia perinatal y la neuroimagen.

• Estudios complementarios:

• Exploración física, • Neuroimagen (ADLX, leucodistrofias, ENACH, Canavan disease…)

• Estudios periféricos…

• Algunos ECM pueden comenzar con espasticidad aislada: • ADLX, defectos de la remetilación de la Hcy, síndrome HHH y arginasa.

• ECM tratables con espasticidad• Def de Arginasa y síndrome HHH, biotinidasa, metabolismo de la Hcy, GTPCH-I

Signos guía: Neuropatía periférica

• Suele tratarse de polineuropatías axonales crónicas• Sd Guillain-Barré like: porfirias, tirosinemia tipo I, PDH.

• Desmielinizante en algunas lisosomales (LDM, Krabbe), peroxisomales, MNGIE, …

• Valorar enfermedades mitocondriales y peroxisomales cuando hay afectación central y periférica del SN.

• Neuropatía periférica como signo principal en algunas enfermedades mitocondriales (Mitofusin, NARP, MNGIE)

Lancet Neurol. 2013;12:1011

Signo guía: Miopatía, fatigabilidad, calambres

Miopatías metabólicas

1. Depósito de glucógeno, 2. Metabolismo de lípidos (carnitina y beta oxidación), 3. Mitocondriales4. Defectos de metab. purinas (mioadenilato deaminasa)

Edad de inicio &

características clínicas

Intolerancia al ejercicio, fatigabilidad,

calambres musculares

rabdomiolisis, afectación hepática,

renal…

Creatin cinasa (CK)

Otros hallazgos de laboratorio

Anemia hemolítica, acilcarnitinas,

lactato/piruvato, hipoglucemia no

cetósica, etilmalónico y 3-

metilglutacónico acid

Test de ejercicio y

test de isquemia

Valorar respuesta de

amonio, lactato

EMG:Descargas miotónicas en Pompe.VCN

• Los ECM no son una causa frecuente de epilepsia.

• Pero la epilepsia sí es una complicación relativamente frecuente en ECM.

• La edad de aparición de la epilepsia es muy característico.

• En recién nacidos y lactantes la epilepsia suele ser el signo predominante. Puede ser tan deletérea que se llegue a denominar encefalopatía

epiléptica

• Tratamiento: • En algunos ECM la epilepsia puede tener muy buena respuesta a tratamientos dietéticas o bien a cofactores específicos.

• En general, la epilepsia de los ECM no responde tan bien a los FAEs en general como los síndromes epilépticos.

• Cuidado cuando empeora la epilepsia o el estado general con VPA

• Una epilepsia aislada sin otros signos neurológicos y que encaja en un síndrome epiléptico bien definido no sugiere un ECM.

Signos guía: Epilepsia

JIMD 2009;32:609

Signos guía: Epilepsia

Los mecanismos por los que los diferentes ECM pueden producir crisis epilépticas son varios:

• (1) Metabolismo de sustratos para el normal funcionamiento de las neuronas,

• Mecanismos de obtención de energía: metabolismo de la creatina, transporte de glucosa a través del transportador GLUT1, enfermedades mitocondriales

• (2) pueden producir una alteración en la función necesariamente acoplada entre las neuronas y los astrocitos (homeostasis sináptica)

• (3) ECM que alteran de forma directa las vías de los neurotransmisores

• Los hallazgos EEG en ocasiones son no patognomónicos pero sí característicos:

• Brote supresión en periodo neonatal, early myoclonic encephalopathy (EME), epilepsia refractaria:

• PNPO, Antiquitina, NKH, UCD, deficiencia de serina, MTHFR…

• Epilepsia en la infancia: Epilepsia mioclónica

• Particularidades:• Evolución trifásica de la epilepsia en Menkes.• Respuesta a la glucosa en GLUT1 o ausencia atípicas• Estimulación luminosa a 1 Hz en la NCL…

• Status epilepticus: • Raro como debut, pero recordar el status focal del Alpers (POLG1)

Signos guía: Epilepsia

Signos guía: Autismo (TEA)Ghaziuddin, 2013).

• En poblaciones con endogamia hasta un 5% de TEA pueden

deberse a ECM.

• Habitualmente tienen algún rasgo peculiar, que hace que no sea

un cuadro TEA habitual, es decir, no es como aquéllos en los que

no se descubre un ECM subyacente.

• Es importante ya que, en algunos casos, los pacientes que tienen un ECM se pueden beneficiar de un tratamiento que además repercutirá en una mejoría del TEA.

• Antes del tratamiento con dieta restringida en fenilalanina, algunos de los pacientes fenilcetonúricos se catalogaron como pacientes autistas.

Signos guía: Autismo (TEA)

• Los TEA que pueden mejorar

• MSUD (leucinosis): Varias familias que presentaban un cuadro de TEA con epilepsia, mejoría clínica en ambos al

establecer un tratamiento de la enfermedad de base

• En la deficiencia de antiquitina: descrito un paciente con TEA que mejoró tras el tratamiento.

• Defecto de folato a nivel cerebral, muestran una sintomatología propia de un TEA y que con frecuencia mejoran con

ácido folínico.

• En el Síndrome Smith-Lemli-Opitz (SLO) el autismo hasta en un 70%. Se ha descrito una mejoría en pacientes con TEA

y SLO que realizan una adecuado tratamiento con dieta suplementada en colesterol.

• Defectos en el ciclo de la urea: mejoría de la después de tratamiento.

• Deficiencia creatina cerebral, TEA desde las primeras descripciones, dependiendo del defecto es posible una respuesta

al tratamiento con suplementación de carnitina y restricción de arginina con cierta mejoría clínica.

• Los TEA que no parecen mejoran

• Acidemia propiónica, un déficit de 3-metil-crotonil-CoA-carboxilasa o un defecto en el metabolismo de las purinas y

pirimidinas (def de adenosindeaminasa, ADSL y deficiencias de dihidropirimidina deshidrogenasa y dihidropirimidinasa).

• En la aciduria 4-hidroxibutírica: frecuente retraso psicomotor, la epilepsia y el TEA. 

• En el Síndrome de Sanfilippo (MPS tipo III), también es posible encontrar signos propios de un TEA y alteraciones de la

conducta.

• Las enfermedades mitocondriales cada vez se relacionan más con el TEA.

• Por un lado, mayor prevalencia de alteraciones mitocondriales (utilizando biomarcadores mitocondriales) en pacientes que

padecen un TEA.

• Por otro lado, varios pacientes en la literatura en los que predomina un TEA y presentan una enfermedad mitocondrial y/o

enfermedades relacionadas con la mitocondria como el defecto de Coenzima Q10 o alteraciones en la biosíntesis de

Carnitina.

MEJORANLeucinosis, antiquitina, Folato, SLO, UCD, creatina

NO MEJORAN

PA, Purina/pirimidinas, 4OHBut, MPS III

MITOCONDRIALES

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

Laboratorio

• Hemograma completo, coagulación, equilibrio ácido-base, glucosa, calcio, fosfatos, magnesio, transaminasas, colesterol y triglicéridos, urato, amonio, lactato y piruvato, cuerpos cetónicos.

• Aminoácidos, AG libres, carnitina total y libre, acilcarnitinas, Hcy, folato, AGCML, patrón sialotransferrina, esteroles, otros

• Glucosa, cuerpos reductores, cetoácidos, sulfitest.

• Aminoácidos, AO, orótico, tiosulfato, Hcy, mono, di y oligosacáridos, GAGs, purinas/pirimidinas, Crea/GAA, Pterinas,

Sangre

Análisis

básicos

Análisis

específicos

Orina

Análisis

básicos

Análisis

específicos

• Es recomendable realizar una aproximación de screening• Para interpretar el resultado valorar la situación del paciente y las

limitaciones de cada pruebas.• En descompensación, en estado basal, pruebas de sobrecarga

(pueden resultar peligrosas)

mV

0.00

200.00

400.00

600.00

800.00

Minutes

2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00

Punción lumbar

• Situaciones clínicas: • PCI discinética sin filiación, Trastornos distónicos o síndrome rígido-

acinéticos aislados inexplicados, discinesias inducidas por el ejercicio, paraparesias espásticas no filiadas.

• Enfermedades de pterinas y neurotransmisores:• Metabolismo dopamina, serotonina, GABA, glicina…

• Deficiencia de folato cerebral• FOLR1, PCFT,…

• Deficiencia de transportador de glucosa • GLUT1

• Deficiencia de transportador de tiamina• ThTR2

• Metabolismo de la piridoxina (Vit B6) • PLP, PNPO…

• Déficit de serina, NKH…

mV

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800.00

Minutes

2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00

5-HIAA HVA

Paciente

Control5-HIAA HVA

Resonancia Magnética

• Qué buscamos• Lesiones congénitas y malformaciones: hipoplasia cerebelosa, quistes de

germinolisis, trastornos de la migración…

• Lesiones adquiridas: hemorragia (CDG), stroke-like (CDG y MELAS), desmielinación, lesión ganglios basales (observar bien el patrón)

• Espectroscopia: Presencia de lactato, pico elevado de NAA, pico ausente de creatina, pico de inositol…

Biopsia

• En los ECM en los que hay afectación de ciertas organelas los estudios en biopsia o cultivo pueden ser útiles (lisosomales, peroxisomales, mitocondriales…)

• En la biopsia el análisis morfológico y funcional puede dar mucha información

• Los tejidos que se pueden estudiar son los linfocitos, piel, conjuntiva, músculo esquelético, intestino (apéndice, recto) e hígado

• En general no se utiliza nervio periférico ni cerebro, por la posibilidad de encontrar alteraciones en otros tejidos más accesibles

Genética• Los estudios de genética son esenciales en el diagnóstico de confirmación de los ECM.

• Pero su significado debe ser evaluado junto con los datos fenotípicos tanto bioquímicos como clínicos.• Nuevas variantes genéticas• Formas bioquímicas leves• Formas clínicas oligosintomáticas y tardías

• Las nuevas técnicas que se utilizan en el momento actual (paneles, arrays, exoma) tienen también limitaciones, así como nuestra capacidad de interpretación de la cantidad de información que ofrecen debe ser adecuadamente valorada.

• La posibilidad de un estudio genético permite:

• confirmar la enfermedad, • informar sobre correlaciones genotipo-fenotipo, si es que han sido previamente establecidas, • realizar un consejo genético y estudio preimplantacional/prenatal• estudiar a otros miembros de la familia • y, en algunos casos, orientar hacia posibles terapias según el tipo de mutación dada (chaperonas, terapia génica…)

Conclusiones• Los ECM suponen un reto diagnóstico. Con frecuencia se presentan con signos poco

específicos y comunes en general como RM, epilepsia, ataxia, alteraciones de la conducta…

• A menudo debemos pensar en ellos cuando la evolución de una enfermedad es inusual, progresiva y se suman otros signos no esperables.

• Una combinación de diferentes signos clínicos que no se pueden explicar por una sola aproximación neuroanatómica o funcional puede ser una pista.

• Pero siempre, siempre, hay que intentar descartar, por poco probable que parezcan, ECM tratables.

CASOS CLÍNICOS

Paciente 1 • Varón, tercer hijo de una familia no consanguínea sin ATCD de interés. Embarazo y parto normales.

A los 8 años: presenta 2 episodios de sensación extraña, con pérdida de tono muscular caída al suelo y pérdida de consciencia. Con el tiempo los episodios aumentan de frecuencia y se siguen de debilidad e hipotonía. EEG: Foco irritativo temporal y MRI: Cisterna magna amplia con un quiste retrocerebeloso. Comienza tratamiento con CBZ orientado como una epilepsia focal con lenta pero buena respuesta inicial.

• En pocos meses se añaden crisis compatibles con ausencias, por lo que se decide cambiar CBZ por VPA. Con el inicio de VPA presenta episodios de vómitos, irritabilidad,…

• De forma concomitante el paciente es enviado a un psiquiatra por un cambio en la conducta siendo diagnosticado y tratado como un TDAH que pronto evoluciona con gran impulsividad y ansiedad, requiriendo tratamiento con ISRS y clonacepam, con aparente buena respuesta. DX: CIT 80, TDAH, Oposicional desafiante.

• A los tres meses de las ausencias presenta comportamientos extraños con fluctuaciones del estado de consciencia entre la irritabilidad y la somnolencia. En urgencias en la exploración destaca una marcha atáxica y una dismetría del MS izquierdo. Amonio 108 (11-51µmol/L) , Glutamina 977 (330-632 µmol/L) Los resultados de laboratorio orientaron hacia un defecto de OTC, confirmado mediante test de alopurinol.

• A los 11 años toma carnitina, citrulina y dieta restringida den proteínas. El trata miento con ISRS y clonacepam ha sido retirado y los síntomas neurológicos y psiquiátricos han mejorado con el tratamiento.

J Child Neurol. 2010;25:352

Paciente 2• Se trata de una mujer de 27 años hija de padres consanguíneos y procedente de Marruecos.

Su hermana mayor falleció tras dar a luz a su tercer hijo, se desconoce la causa. Previamente asintomática. En ese momento la paciente 2 sufrió un episodio de coma que se explicó como una depresión reactiva.

• Posteriormente asintomática, queda embarazada a los 26 años y después de un embarazo y parto normales da a luz un bebé varón sano. A los dos días del parto presenta irritabilidad, cambios de humor inexplicados, depresión de consciencia y dificultades en el habla. Se realiza TC, MRI y análisis de CSF que resultan normales.

• Con la sospecha de una encefalitis se inicia tratamiento con aciclovir de forma empírica. En la analítica llama la atención un amonio de 115 µmol/L(11-51 µmol/L). Ya bajo la sospecha de de una UCD se inició hemofiltración, arginina, benzoato y fenilbutirato.

• En la historia clínica a la familia señaló que rechaza la carne.

• Mejoró la hiperamoniemia y los signos de encefalopatía pero hubo una sobreinfección por Staphylococcus aureus que determinó una fatal evolución. JDx: Citrulinemia, A118T

J Child Neurol. 2010;25:352

Paciente 3

• Se trata del primer hijo de unos padres sanos y no consanguíneos. Embarazo y parto normales. A la edad de 3 años presenta una regresión en el lenguaje, EEG y MRI normales.

Se envía para segunda opinión a nuestro hospital a la edad de 4,5 años con los diagnósticos de TEA y trastorno por tics.

• Se realiza estudios básicos de screening metabólico en sangre y orina donde se objetiva amonio normal (46 µmol/L) pero glutamina elevada (967 µmol/L) Se realizó un test con sobrecarga de proteína y se confimó la existencia de una deficiencia de carbamil fosfato sintetasa.

• Inició tratamiento con arginina, citrulina y carnitina, además de la dieta restringida en proteínas. En sólo seis meses se evidencia una mejoría en las habilidades de comunicación, lenguaje e interacción social.

J Child Neurol. 2010;25:352

DIAGNÓSTICO DE LOS ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

Mercedes Serrano

Unidad de Enfermedades Metabólicas Hereditarias, U-703 CIBERER

Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona

E-mail: mserrano @hsjdbcn.org Twitter: @serranogimare

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