DIABETE MELLITO IN ETA’

PEDIATRICA

Sintomi di diabete e/o glucosio plasmatico >200mg/dl

glicemia a digiuno > 126 mg/dl

glicemia 2 h >200 mg/dl durante OGTT

Questi criteri dovrebbero essere Questi criteri dovrebbero essere confermati ripetendo i tests in giorni confermati ripetendo i tests in giorni

diversidiversi

ADA Consensus Statements, Diabetes Care, 2000

Criteri di diagnosiCriteri di diagnosi

• Diabete Tipo I• Diabete Tipo II• Mody • Diabete neonatale• Diabete Mitocondriale• Sindromi genetiche• Diabete secondario

IL DIABETE GIOVANILE

Frequenza Ereditarietà Clinica

Diabetetipo 1

95% Poligenica Insulino-dipendentePiù comune malattiacronica dell’ infanziaEziologia autoimmune

Diabetetipo 2

Poligenica Difetto nell’ azione eincrezione d’ insulinaAssociato a obesità

MODY <1% Monogenica Diabete tipo adulto ainsorgenza giovanile

• DIABETE MELLITO NEONATALE

iperglicemia entro il 1° mese di vita (mediana 3 gg), in bambini a termine; richiede trattamento insulinico.

• Incidenza 1:400000/1:500000 nati vivi

• Diabete neonatale transitorio• Diabete neonatale permanente• Diabete mellito tipo1 ad insorgenza

precoce

• Difficilmente differenziabili clinicamente: - basso peso alla nascita, - assenza di segni di immunità anti betacellula - HLA non particolare - assenza o minima presenza di acetone - necessità di terapia insulinica

• Pochissime segnalazioni di complicanze microangiopatiche

Diabete neonatale permanente

• 34-50%: Mutazione gene KCNJ11 codificante Kir6.2 (subunità del canale del potassio ATP-sensibile)

• Mutazione gene FOXP3 (IPEX)

• Delezione gene IPF1 (agenesia pancreas)

• Mutazione gene EIF2AK3 (Wolkott-Rallison)

• Omozigosi mutazione Glucokinasi

• Altre sindromi senza definizione genetica

(ipereattività fosforibosil-ATP-fosfatasi X linked, associato a ipoplasia cerebellare)

La presenza di determiate mutazioni riducono la capacità della beta cellula di secenere insulina predisponendo il soggetto a sviluppare diabete mellito neonatale permanente e transitorio.Mutazioni attivanti nel gene codificante la regione Kir6.2 sono state associate anche a disordini neurologici come epilessia, debolezza musco-lare e ritardo dello sviluppo

La mutazione attivante Kir6.2 aumenta la probabilità del canale di rimanere nella configuraizone aperta; questo inibisce la secrezione insulinica dalle betacellule.

La somministrazione della tolbutamide aumenta la probabilità di chiusura del canale favorendo quindi la secrezione insulinica dalle betacellule.

Ruolo delle sulfanilureeimmunodysregulation,

polyendocrinopathy, enteropathy, X linked

Diabete tipo 2

Numerosi studi epidemiologici confermano che

il diabete di tipo 2 sta assumendo i connotati

di un’emergenza sanitaria mondiale,

rivelandosi negli ultimi anni sempre piu’

frequente anche nella popolazione pediatrica.

• -0,7/100.000 1982• -7,2/100.000 1994

J.Pediatrics,1996

Giapponeincidenza annuale con screening urinario del glucosio:

USAincidenza annuale nell’area di Cincinnati

• -7,3/100.000 1976-1980

• -12,1/100.000 1981-1985• -13,9/100.000 1991-1995

Clinical Pediatrics,1998

NEJM, 2002

• BMI > 95° pleBMI > 95° ple OGTT: 25% dei bambini e 21% degli

adolescenti• DIABETE TIPO 2: 4% degli adolescenti

• FATTORI DI RISCHIO:

insulino-resistenza

iperinsulinemia

iperproinsulinemia s. ovaio policistico

•710 bambini obesi italiani

•

Range età: 6-18 anni

•

BMI: 35+/- 6

•

61% familiarità per obesità e 50% per diabete

OGTT: 4,5 %

Diabetes Care 2003

•

Incidenza del diabete di tipo 1

0

10

20

30

40

50

1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31

1990- 97

1980- 89

1970- 79

1960- 69

1950- 59

Età alla diagnosi

Inci

denza

per

100000

nati

viv

i

Diabetologia 2002

Mass

a b-c

ellu

lare

Disregolazione

immunitaria

Fattori ambiental

iIAA

Interazione

tra suscettibili

tà genetica

e resistenza

Insulitee sensibilità

delle beta-celluleal danno

Intolleranza glucidica Assenza

di peptide-C

Diabeteclinico

Tempo

GADA ICAPerdita 1° fase

risposta insulinica(IVGTT)

Prediabete

Lancet, 2001

Fattori ambientali di rischio

• Latte vaccino e altre proteine Nei neonati allattati al seno per meno di 3-4 mesi il rischio per DMT1 è di 1,5 volte superiore a quello dei neonati allattati al seno più a lungo

• Assunzione di nitrati/nitriti I composti nitrosaminici sono tossici per le beta-cellule

• Deficit di vitamina D Per alcuni studi la supplementazione di vit.D nel lattante porterebbe ad una diminuzione significativa del rischio di DMT1

• Infezioni virali I virus potenziali promotori del danno beta-cellulare attraverso l’attivazione di fenomeni autoimmunitari sono: virus della rosolia ed enterovirus (polio, echo, coxackie A e B)

RISCHIO FAMILIARE

• Popolazione generale 0.1%

• Gemelli identici 35%

• Fratelli HLA identici 15%

• Fratelli HLA aploidentici 5%

• Fratelli HLA non identici 1%

• Genitori 3%

• Figlio di padre IDDM 6%

• Figlio di madre IDDM 2%

Manifestazioni clinicheall’esordio

CLASSICO

• poliuria con nicturia

• polidipsia

• disidratazione

• calo ponderale

• polifagia

• astenia

CHETOACIDOSI

• respiro di Kussmaul

• alito acetonemico

• tachicardia

• ipotensione

• cute sollevabile in pliche

Chetoacidosi diabeticaChetoacidosi diabeticaSintomiSintomi

• Poliuria, polidipsia, enuresi, disidratazionePoliuria, polidipsia, enuresi, disidratazione

• Polifagia, calo ponderale, asteniaPolifagia, calo ponderale, astenia

• Vulvovaginite da Candida, dolori Vulvovaginite da Candida, dolori addominaliaddominali

• Respiro di Kussmaul, letargia, comaRespiro di Kussmaul, letargia, coma

Chetoacidosi diabeticaChetoacidosi diabetica più frequenti ‘diagnosi’ di accettazionepiù frequenti ‘diagnosi’ di accettazione

• AsmaAsma

• AppendiciteAppendicite

• Vomito acetonemicoVomito acetonemico

• Infezione delle vie urinarieInfezione delle vie urinarie

Chetoacidosi diabeticaChetoacidosi diabetica Scopi della terapiaScopi della terapia

• Espansione volume intravascolare (fluidi)Espansione volume intravascolare (fluidi)• Correzione elettroliti depleti (potassio, Correzione elettroliti depleti (potassio,

fosfati, sodio)fosfati, sodio)• Arresto dello scompenso metabolico Arresto dello scompenso metabolico

(insulina)(insulina)

Chetoacidosi diabeticaChetoacidosi diabetica ComplicanzeComplicanze

• IpoglicemiaIpoglicemia• IpopotassiemiaIpopotassiemia• IpocalcemiaIpocalcemia• Edema cerebraleEdema cerebrale

Chetoacidosi diabeticaChetoacidosi diabetica Edema cerebraleEdema cerebrale

• Esordio: Esordio: in corso di reidratazionein corso di reidratazione• Evoluzione: Evoluzione: danni permanenti o exitus danni permanenti o exitus

(50%)(50%)• Fattori di rischio: Fattori di rischio: età<5 anni; grave età<5 anni; grave

acidosi; pOsm> 320 mOsm/L; decremento acidosi; pOsm> 320 mOsm/L; decremento sodio durante reidratazione; velocità sodio durante reidratazione; velocità infusione liquidi > 4 L/mq/dieinfusione liquidi > 4 L/mq/die

Onset 1 2 3 4 5 682

84

86

88

90

92

94

96

98

100P

atie

nts

fre

e fr

om e

ven

ts (

%)

Pat

ien

ts f

ree

from

eve

nts

(%

)

Follow-up (years)Follow-up (years)

96.796.795.895.8

94.794.79393

91.791.794.594.592.892.8

91.191.1

88.888.8

86.286.2

Celiac DiseaseCeliac Disease

Endomysium AntibodiesEndomysium Antibodies

Life TableLife Table

Diabete mellito insulino- dipendente in età pediatrica

TERAPIATERAPIA

OBIETTIVI

Glicemie preprandiali Glicemie preprandiali 80 - 120 mg/dl80 - 120 mg/dl

Glicemie postprandiali Glicemie postprandiali < 180 mg/dl< 180 mg/dl

Emoglobina glicosilata Emoglobina glicosilata < 8 % (vn < 6%)< 8 % (vn < 6%)

Prevenzione complicanze acute e cronichePrevenzione complicanze acute e croniche

Garantire normale qualita’ di vitaGarantire normale qualita’ di vita

Supporto di un Team diabetologico

• Centro diabetologico, infermiera specializzata, dietista, psicologo

• Visita di controllo periodica• Possibilità di consulto telefonico o

telematico • Programmi di educazione continua (ex.

campi scuola, incontro con associazioni)

Alimentazione

• Incoraggiare stili di vita salutari• Regolarita’ nell’assunzione del cibo• Dieta normocalorica per l’età• 40-60% carboidrati, 30-35% grassi,

10-15% proteine• Limitazione degli zuccheri semplici

Esercizio Fisico

• Una regolare attivita’ fisico-sportiva permette di conservare una buona funzionalita’ cardio-circolatoria e respiratoria, aumentare la forza muscolare, diminuire il fabbisogno insulinico giornaliero

TERAPIA INSULINICA

• Dalla scoperta dell’insulina nel 1922 sono stati fatti numerosi progressi dapprima nell’estrazione dal pancreas di animale e successivamente nella produzione sintetica in laboratorio

• Attualmente in commercio insulina umana ottenuta con la biologia molecolare (concentrazione 100U/ml)

• Diversi tipi: ultrarapida, pronta o rapida, lenta, analogo lenta, ultralenta, premiscelata

• Diverse modalita’ di iniezione (siringhe, penne, microinfusori)

Novità in terapia

• Utilizzo analoghi rapidi e analoghi ritardati

• Utilizzo domiciliare del microinfusore• Nuove vie di somministrazione

insulinica• Sviluppo tecnologico nella gestione

del monitoraggio glicemico

TERAPIA INSULINICAInsulina rapida

• Inizio attività

1/2ora dall’iniezione

• Picco d’azione

dopo 2-3 ore

• Durata totale

5-6 ore0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1/2 2 6 ore

TERAPIA INSULINICAInsulina ultrarapida - Analogo

• Inizio attività

5-10 min.dall’iniezione

• Picco d’azione

dopo 1 ora

• Durata totale

3-4 ore0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

5’ 1 4 ore

Vantaggi clinici analogo rapido

• Riduzione dell’iperglicemia postprandiale

• Eliminazione del tempo di attesa dal pasto

• Maggiore flessibilità e possibilità di rapida

correzione iperglicemia

• Migliore risposta all’esercizio fisico

• Maggiore compliance

Svantaggi

•Breve durata di azione che determina una iperglicemia dopo 4 ore dal pasto

•Necessità di associare lenta NPH ( rapporto 2:1) oppure di aumentare il numero di iniezioni giornaliere

•Non riportato miglioramento significativo del controllo metabolico (HbA1c)

TERAPIA INSULINICAInsulina lenta

• Inizio attività

1-2 ore dall’iniezione

• Picco d’azione

dopo 5-6 ore

• Durata totale

10-12 ore0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2 6 12 ore

Analogo lento glargina• Insulina lenta ottenuta con l’aggiunta

di due arginine C terminali e la sostituzione di asparagina con glicina alla posizione 21

• Questo modifica le caratteristiche isoelettriche dell’insulina che precipita nei tessuti e viene lentamente riassorbita

• Ottenuta con biologia molecolare da E. coli

• Azione dopo 2- 4h, e a plateau senza picco per 12 h

• Determina una migliore glicemia a digiuno, unariduzione dell’HbA1c del 0.14% e una significativa riduzione ipoglicemie notturne (33 vs 55%)

RISULTATI

TERAPIA INSULINICASchemi insulinici

• Prima di colazione

ultrarapida (15 %) +

lenta (35) %

• Prima di pranzoultrarapida (15 %)

• Prima di cenaultrarapida (20 %) +

lenta (15) %0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

colazione pranzo cena

TERAPIA INSULINICASchemi insulinici

• Prima di colazione

rapida (15 %) +

lenta (35 %)

• Prima di pranzorapida (15 %)

• Prima di cenarapida (20 %)

• Prima di coricarsi

lenta (15 %)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

colazione pranzo cena

TERAPIA INSULINICASchemi insulinici

• Prima di colazioneultrarapida (15 %) +

lenta (15) %

• Prima di pranzoultrarapida (15 %) +

lenta (20) %

• Prima di cenaultrarapida (20 %) +

lenta (15) % 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

colazione pranzo cena

Utilizzo del microinfusore (CSII) nell’infanzia e nell’adolescenza

• Dispositivo programmabile per la somministrazione in modo continuo di un flusso basale di insulina e di boli preprandiali

• Anno 2000: Disponibilità infusori compatti, affidabili, con ritmi variabili ed allarmi. Possibilità utilizzo analogo insulina rapida