Aus dem Physiologisehen Institut der Universitht Berlin.

Der Einflu6 der Narkose auf die Gefiifiwirkung des Histamins beim Kaninehen.

Von

Dr. K. t tosoya (Tokyo, Japan}.

(Eingegangen am 3. XI. 1930.)

Ill dieser Arbeit babe ieh untersucht, ob die I~arkose die Gefhl~- wirkung des Histamins beim Kaninchen beeinflu~t. Das Histamin wurde dureh Jontophorese an die Ohrgef~l~e gebraeht.

Die Untersuehungen gingen davon aus, dal~ Art und Tiefe der Narkose die Blutdruckwirkung des Histamins beim Kaninchen ver- /~ndert. In tiefer ~thernarkose wird der Blutdruck dutch ttistamin erhSht (Dale und L a i d l a w 1, F e t d b e r g 2, Ba l ly 3); am nieht narko- tisierten Tier sowie am Kaninehen in Chloralosenarkose dagegen h/iufig gesenkt (2). W/~hrend die BlutdruckerhShung auf Gef/il~verengerung im grol~en I~eislauf zuriickgefiihrt wird, nimmt F e l d b e r g an, dal] die Blutdrucksenkung wenigstens teilweise anf Gef~l]erweiterung beruht. Falls diese Annahme richtig ist, mfil~te sich der Einflu6 der Narkose auch direkt an den Gef/il~en naehweisen lassen. Um das festzustellen, habe ieh die Wirkung des Histamins an den Ohrgef/il~en von nicht narkotisierten Kaninehen untersueht, bei denen Histamin den Blut- druck meist senkt und an Kaninehen in tiefer Athernarkose, wenn es den Blutdruck erhSht. Um zu verhindern, dal~ die Gef/il]weite dureh die Blutdruck/inderungen indirekt beeinflufit wird, babe ich das Hista- rain nicht intravenSs injiziert, sondern dutch Jontophorese auf einen lokalen Bezirk des Kaninehenohres einwirken ]assen. Gleichzeitig habe ich mit dieser Methode einige Versuche mit Adrenalin angestellt.

L i te ra tur : Die bisherige Literatur tiber die B l u t d r u e k w i r k u n g des His tamins am Kaninchen und deren Beeinflussung durch die Narkose, sowie fiber die Theorion, welehen Anteil Lungengef~l]verengerung, Broncho-

42 K. HosorA,

konstrikfion und Gefa~weitenverengerung im groBen Kreislauf an den Biut- druckwirkungen haben, wurde yon Fe ldbe rg und Schi l f (4) ktirzlieh zu- sammengestellt. Es sei hierauf vervdesen.

Uber die Wirkungen des His tamins auf die Gefi~l~e des Kanin- cherts l~l]t sieh aus der bisherigen Literatur folgendes entnehmen. Werden die 0hr- oder Extremit~tengefiil3e des Kaninchens durchstr0mt, so bewirkt Histamin stets eine Abnahme des Abflusses, selbst bei DurchstrSmungen mit arteigenem Blut oder unter natih'liehen Kreislaufverh~ltnissen (Rabe 5, Pissemski 6, Rd th l in 7, Kondo 8, F la tow 9). l~ach Gurewi t sch (10) bewirkt abet Histamin ira Vergleich zum Adrenalin am isolierten und kiinstlich durehstr~mten Kaninehenohr eine st~rkere Abnahme des Abflusses als des Ge- wiohtes, was auf einer kapillarerweiternden Wirkung des Histamins beruhen sell. Bei vollsti~ndig erhaltenem KreisIauf beobaehtete F l a tow (9) eine Verengerung der Otn'gefi~$e, wenn er das I-Iistamin in die Cazotis dersdben Seite injizierte. B ally (3) beobaehtete die Ohrgefii~e des Kaninehens in ~thernarkose unter dem ~ikroskop und land naeh intraven0sen Histamininjektionen Verengerung tier Arteriolen und Kapillaren. !~ur bei zwei Tieren lie!~en sieh Zeichen einer Erweiterung feststellen. Er zeigte welter, da$ aueh das Extremiti~tenvolumen in den meisten Fi~llen abnahm oder unver~ndert blieb.

An den Ohrgef~$en des nieht narkotisierten Tieres konnte Fe ldberg (2) dagegen naeh kleinen intravenSsen ttistamininjektionen eine Erweiterung tier kleinen Gefi~$e feststellen, wi~hrend sieh die Zentralarterie verengte. Das hat F la tow (9) bestatigt und gezeigt, da$ bei einigen Kaninehen nur eine Er- weiterung zu beobaehten war. Lewis und Marvin (11) erhielten nach intra- kutaner Histaminpunkti0n ins Ohr sowie nach Einbringen yon Histamin in den Konjunktivalsaek lokale GefiiSerweiterungen. Die Versuche an der Kon- junktiva wurden yon Gran t und We o d (12) besti~tigt. Aueh die Beobaehtung yon Rolandi Rieei(13) am nieht narkotisierten Kaninchen kann als eine gefi~l]erweiternde Wirkung des lqistamins gedeutet werden. Er land, dai] die Gef~I]e der post mortem histologiseh untersuchten Magenwand naeh sub- kutanen Injektionen yon 1 mg Histamin sehr erweitert und die Mukosa und Submukosa st~rk mit Blut infiltriert waren.

Dutch J o n t o p h o r e s e wurde die tIistaminwirkung bisher nur yon Ebbeke (14) an der menschlichen Haut untersuoht. Er erhielt ebenso wie bei andersartiger Einffihrung yon Histalnin in die menschliehe ttaut Quaddeln mit umgebenden rotem Hof.

Methode.

Als Elektroden verwendete ich zwei 2 turn dicke, 1 om breite und 2,5 om lange Zinkplatten, die auf kleinen Korkplatten befestigt wurden. Zinkplatte und Korkstiiekehen wurden mit einer dtinnen Gummimembran iiberzogen. In die Mitre des Gummis wurde ein viereekiges, etwa 1 em grol3es Loeh ein- gesehnitten, so da$ die Zinkfl~ehe in diesem Bezirk frei lag. Die Elektrode wurde dann nfit einem kleinen Gazetupfer bedeekt, welcher mit der jeweils untersuchten LSsung befeuehtet wurde. An jedem Ohr wurde eine Elektrode mit einer isolierten Meta]lklammer so befestigt, da$ diese nur einen geringen Druck auf das Ohr ausiibte und dal3 ein Sttick yon der Zentralarterie mit yon der Elektrode bedeekt wurde.

Der Einflul~ der Narkose auf die Gefal3wirktmg usw. 43

Die Stromquelte bestand aus ft'mf parallel gesehalteten Akkumulatoren yon je 2 Volt Spannung. Zwisehen diesen und der als Anode dienenden Elek- trode war ein Widerstand und ein Amperemeter eingesehaltet. Mit ttilfe des Widerstandes wurde die Stromstgrke reguliert. Wenn es nicht anders an- gegeben ist, wurden 0,5 ~Iilliamp. verwendet.

Die Untersuchungen wurden an weil~en Albinokaninchen ausgeftihrt, an denen man die GefaSver~nderungen gut beobaehten kann. In den Fallen, in denen der Blutdruck gemessen wurde, wurde er mit einem Hg-Manometer yon der linken Carotis aus gemessen. In diesen Fgllen wurde die Kathode an dem Ohr derselben Seite angelegt.

Als Adrenalinprgparat kam das Suprarenin hydrochl, synth, yon i~eister Lucius und Briinig, als Histaminprgparat das I-Iistaminehlorhydrat 1:1000 in Ampullen der Firma I. G. Farben zur Anwendung.

Versuehsergebnisse.

In einigen Vorversuehen an Nensehen konnte ieh die Beobachtungen yon U. E b b e c k e best~tigen; an der Anode entsteht eine Quaddel und ein umgebender refer tIof, wenn man die Elektroden mit einer Histamin- 10sung 1:2000 befeuehtet nnd 10 Minuten lang einen Gleichstrom yon 0,6 Nilliamp. durch dig mensehliehe Haut sehiekt; an der Kathode treten keine Veranderungen auf.

Versuche am Kaninchenohr.

B e l ~ t man die Elektroden 5--10 ~s an den Kaninchen- ohren ohne einen Strom hindurchzuschicken, so kommt es an der Stelle, we die Elektroden gelegen haben, infolge des Druckes zu einer kurz- dauernden Angmie, die yon einer leiehten Hypergmie gefolgt wird. Dabei ist es gleichgiiltig, ob die Elektroden nut mit dem troekenen Tupfer bedeekt, oder ob diese mit Histamin oder AdrenalinlSsung be- feuehtet sind.

Werden beide Elektroden mit Ringerscher LSsung bef~uchtet und 5 Minuten lang Bin Gleiehstrom yon 0,5 Milliamp. hindurchgesehickt, so tritt unter beiden Elektroden eine leiehte einige ~inuten anhaltende Hyper~mie auf. Diese ist unter der Kathode noeh geringer als unter der Anode. Nach st~rkeren und l~nger einwirkenden Str5men kann man gelegentlich an der Kathode kleine, zirkumskripte Gewebszer- stSrungen beobachten, die noeh nach mehreren Tagen siehtbar sind. Die gleichen Ver~nderungen beobachtet man an der Kathode, wenn die Elektrode statt mit Ringerseher LSsung mit Adrenalin- oder Hist- aminlfsungen befeuehtet werden und ein Gleichstrom hindurehgeschickt wird. Unter der Anode treten dagegen spezifisehe Veranderungen auf, die wir im folgenden gesondert beschreiben.

44 K. Hoso*a.

Adrenal in .

Adrenalin bewirkt an tier Anode eine Gef~l~verengerung. Die yon der Anode bedeekt gewesene Stelle wird blal3 und die Zentralarterie verengt sieh in diesem Gebiet. Bei Adrenalinkonzentrationen yon 1:1000 kann die Zentralarterie so eng werden, dag sie fiir das bloge Auge un- siehtbar wird. Die verengernde Wirkung l~l~t sieh noeh bei Konzen- trationen von 1:100000 Adrenalin erhalten; Konzentrationen yon 1:1000000 sind dagegen unwirksam.

I t i s t a m i n am n ich t n a r k o t i s i e r t e n Kaninchen .

Histamin bewirkt an der Anode eine Verengerung tier Zentral- arterie und eine Erweiterung der kleinen Gefg~e. Die Verengerung kann bei starken Histaminkonzentrationen (1:1000) ein vollst~ndiges Ver- schwinden der Zentralarterie bedingen. Doeh lh~t die Verengerung bereits nach einigen hIinuten etwas nach, und die Zentralarterie wird wieder sichtbar. Sie bleibt abet noch etwa w~hrend 1 Stunde deutlich verengt. Die Hyper~mie h~lt bei einer Hi~taminkonzentration yon 1:1000 sogar fiber 3 Stnnden an. Bei Konzentrationen yon 1:10000 bis 100000 k]ingt die erweiternde nnd verengernde Wirkung ungef~hr im Laufe 1 Stunde ab. Die Zentralarterie ist im Beginn oft perlschnur- artig eingeschniirt. Nach Histaminkonzentrationen yon :[:1000000 tritt unter der Anode nut eine leichte kurzdauernde Hyperamie auf, die sieh nieht yon der Gef~t]erweiterung unterscheidet, die dutch einfache Ringer-LSsnng hervorgerufen wird (s. vorher).

H i s t a m i n am mit ~ t h e r oder U r e t h a n n a r k o t i s i e r t e n Kan inchen .

Die Kaninchen, die nur leicht mit Xther narkotisiert waren, oder bei denen das Urethan erst kurze Zeit eingewirkt hatte, zeigten das- selbe Verhalten der Ohrgef~]e auf das jontophoretisch eingeffhrte ttistamin wie die nicht narkotisierten Tiere.

Wurde bei den Tieren gleichzeitig der Blutdruck gemessen, so trat nie- 1rials eine reine Blutdruckerh0hung auf; das Histamin wirkte vielmehr ent- weder blutdrucksenkend oder bewirkte eine BlutdruckerhShung, der eine Senkung vorausging oder folgte. Wurde die Xthernarkose vertieft, so lie~ sich nach kurzer Zeit in beinahe allen Fhllen eine Blutdruckerh6hung hervor- rufen. Dasselbe war bei einigen Kaninchen nach ]~nger dauernder Urethan- narkose der Fall; doch war es meistens notwendig, auch diesen Tieren noch Xther zu geben, um die aussehlie~lieh blutdruekerhShende ttistaminwirkmlg

Der Einflul3 der Narkose auf die Gef'gBwirkung usw. 4 5

zu erzielen. Diese Abhi~ngigkeit der Histaminwirkung yon der Narkose ist bereits mehrfaeh besehrieben worden (1, 2, 4).

Wird Hista.min (1:1000) in dem Zustaand, in welehem es bei intra- venSser Injektion aausschlie~lieh blutdruckerh6hend wirkt, jonthophore- tiseh an die Ohrgefi~i~e gebraaeht, so tritt an der Anode eine Verengerung aauf, die nieht nut die Zentralaarterie, sondern aaueh die kleinen Gef~l~e betrifft. Die am nieht narkotisierten Kaaninehen beobaehtete Hyper~mie bleibt aus. Die Verengerung der kleinen Gefi~13e und die daadurch bedingte Bli~sse des yon der Anode bedeekt gewesenen Bezirl~es ist nieht so aus- gepr~gt wie naach Adrenalin.

Bespreehun~ der Versuchsergebnisse.

Aus meinen Versuchen geht hervor, dag die Gefi~gwirknng des I{istamins dutch die Narkose beeinflugt ~Jrd. Wiihrend das nicht narkotisierte Kaninehen deutlich eine gefi~6erweiternde und eine gefag- verengernde Histaminwirkung aufweist, wirkt Histamin in tiefer 5ther- bzw. Urethannarkose nur gefi~itverengernd.

Da die blutdrucksenkende Wirkung des tIistamins sich unter den- selben Bedingungen in eine Blutdrucksteigerung verwandelt~ unter denen der gef~l~erweiternde Effekt verschwindet und einer reinen Verengerung Platz macht, stellen meine Versuche eine experimentelle Stiitze fiir die Annahme yon F e l d b e r g (2) dar, dal~ die blutdrucksenkende tiistamin- wirkung am Kaninchen auf Gefal~erweiterung im gro~ien Kreislauf beruht. Damit ~st abet nicht gesagt, dug andere Faktoren, die in ~hnlieher Weise dutch die Narkose beeinflul~t werden kSnnen, nicht ebenfalls an der Blutdrucksenkung beim Kaninchen teilnehmen. Es ist dabei vor allem an die lungengefi~l~verengernde Wirkung des Histamins zu denken, die durch die Narkose abgeschwi~cht wird, und die beim Kaninchen als Ursaehe ftir die blutdrucksenkende Wirkung, vor allem grSl~erer Histamindosen, in Betracht zu ziehen ist.

~eine Versuche zeigen weiter, dal~ das jontophoretisch an die Ohr- gefi~e gebraehte Kistamin ebenso auf die Gefi~e wirkt, wie intravenSse Injektionen yon Histaamin, und dal~ es sieh bei letzteren darum usa direkte Gefi~l~wirkungen des Histaanfins handelt und nieht um Verhnderungen, die durch den Bhtdruck bedingt sin& Der Widersprueh zwischen der Beobachtung von F e ldberg , der na.ch intraavenSsen Histamininjek- tionen einen erweiternden und verengernden Effekt feststellte und der Angaabe von Bal ly , der meist nut eine Verengerung erhielt, wird dadurch erkl~rt, da~ F eldb e r g seine Versuche an nieht narkotisierten Kaninchen, Ba l ly die seinen an Tieren in ~thernarkose ausgeftihrt hat.

46 K. [-Iosov~. Der EinfluI3 tier Narkose aaf die Gei~tl]wirkung usw.

Z u s a m m e n f a s s u n g .

Adrenalin und His tamin werden auf elektrischem Wege dutch

Jontophorese an die Ohrgefii~e des Kaninchens gebracht. W~hrend

Adrenalin eine Gef~i~verengerung hervorruft , t r i t t naeh His tamiu am nicht narkotisierten Tier eine Erwei terung der kleinen Gefii~e mit gleich-

zeitiger Verengerung der Zentralarterie auf. In tiefer ~ thernarkose

verschwindet der erweiternde Histamineffekt , und die kleinen Gefal~e

werden ebenfalls verengt. Dieser Einflul] der Narkose auf die Histamin-

wirkung an den Gef/iBen wird als eine der Ursaehen angesehen, dab I~istamin den Blutdruek des Kaninchens je nach Art und Tiefe der

Narkose senkt oder erhtiht.

Ftir die Zuweisung des Themas und die freundliche Unterst i i tzung

beim Ausftihren der h rbe i t danke ieh Herrn Professor E. S e h i l f und

t Ier rn Pr ivatdozenten Dr. W. F e l d b e r g .

L i t e ra tu r .

1. Dale und P. P. La id law, Journ. of physiol. 1911, Bd. 41, S. 318. - - 2. W. Feldberg~ Ebenda 1927, Bd. 63, S. 211. - - 3. L. H. Bally~ Journ. of immunoL 1929, Bd. 17, S. 191. -- 4. W. F e l d b e r g uad E. Schi l f , Histamin, seine Pharmakologie und Bedeu~ung fiir die Humoralphysiologie. Springer 1930. - - 5. F. Rabe , Zeitschr. f. exp. Pathol. u. Therap. 1912, Bd. 11, S. 175. - - 6. P is- semski , Journ. of the Americ. reed. assoc. 1915, Bd. 65, S. 2128. - - 7. E. Ro th l in , Biochem. Zeitschr. 1920, Bd. 111, S. 299. - - 8. Kondo , Acta scholae reed. Kioto 1919, Bd. 3, S. 1. - - 9. E. F l a t o w , Klin. Wochenschr. 1929, Bd. 8, S. 569. Arch. f. exp. Pathol. 1929, Bd. 14l, S. 161. -- 10. N. A. G u r e w i t s c h , Arch. f. klin. Chit. 1929, Bd. 154, S. 584. - - 11. Th. Lewis und H. M. Marvin, Journ. of physiol. Proc. 1926, Bd. 62, S. 19. Heart. 1927, Bd. 14, S. 27. -- 12. R. T. Gran t und I. E. Wood , Journ. of Pathol. 1928, Bd. 31, S. 1. - - 13. R. P. Riec i , Rinasc. med. 1919, Bd. 6, S. 76. - - 14. A. Ebbeeke~ Pfltigers Arch. fi d. ges. Physiol. 1922, Bd. 195, S. 300.