der einfluß der adipositas auf die insulinähnliche aktivität und physiologische insulinreserve...

1 90 H. D~wE~¢E et M. : Adipositas au~ die insulinghnliche Aktivitgt und physiologische Insulinreserve Klinisehe Wochenschri ft

II. Evaluation of performance. J. clin. Invest. ~9, 1499--1510 (1960). - - a, S~EYD, J. G. T.: Pancreatic and serum insulin in the New Zealand strain of obese mice. J. Endoer.. 28, 163--172 (1964). - - 40 STEI~rK~, J., R. C~1~I5/I, A. MaRBL~, and A. E. RE~O~: Elevated levels of serum insulin-like activity (ILA) as measured with adipose tissue in early untreated diabetes and prediabetes. Metabolism 10, 707--711

(1961). - - 4tV~lm*~c~-0w~, J,, E. Drachms, and P.N. CAmPbeLL: Insulin antagonism in plasma of diabetic patients and normal subjects. Lancet 19~8II, 336--338. - - a~ W I ~ - SI~L~, G.A., S.B. A~m~vs, and J. M~Y~I~: High levels of pancreatic insulin coexistent with hyperplasia and degrann- lation of beta cells in mice with the hereditary obese-hyperglycemic syndrome. Endocrinology ~6, 335--340 (1955).

Der Einilull der Adipositas auf die insulin~ihnliche Aktivifiit und physiologisehe Insulinreserve beim Altersdiabetes*

Von H. D_~Wl~K?E, H. V~lg LANDEGttE~, W. WINK]~I~MA~ u n d I. B~c~I

Aus der 2. Medizinischen Klinik und Polildinik der Medizinischen Akademie Dfisseldorf (Direktor: Prof. Dr. K. 0B~m)ISS~I)

Ffir ke ine andere F o r m des menschl ichen Diabetes sind die bisher gewonnenen Ergebnisse flit die insulin- /ihnliehe Aktivi t / i t (ILA) im Blur so sehwer zu koordi- nieren u n d zu deu ten wie ffir den sog. Altersdiabetes. Das liegt n ich t n u t an der Erfassung verschiedener Antei le der I L A bei der Verwendung versehiedener In sn l inbes t immungsme thoden , sondern auch an der Heterogeni t£ t des un te r such ten Pa t ien tenmater ia l s . Da die angelsgchsiscbe L i t e ra tu r un t e r , ,ma tur i ty onset d iabetes" jeden beim Erwaehsenen auf t re tenden Diabetes mell i tus versteht , l i nden sich in diesem Pa t i en tenmate r iM oft Diabet iker m i t einem Alter zwischen 20 u n d 30 Jahren . Oft sind aber auch die Mini- schen Angaben der un te r sueh ten Diabet iker unvol l - st/indig. Wi r vers tehen un t e r Altersdiabetes den jenseits des 40. Lebensjahres auf t re tenden, dii~tetiseh oder m i t oralen Ant id iabe t iea einstel lbaren, n ich t zur Ke~bonurie u n d Aeidose neigenden Diabetes. Die oft beobaehte te Fe t t such t m6ch ten vdr fiir die Unte r - suehungen der ILA aus der Def ini t ion des Alters- diabetes ausk lammern , well Pa t i en t en mi t kl inisch v611ig gleiehart igem Altersdiabetes normgewicht ig oder adip6s sein k6nnen u n d well sieh gezeigt hat , daft die Adiposi tas ohne St6rung der Koh lenhydra t - to]eranz zu einer E rh6hung der insulini~hnlichen Akti- vit/i,t im Blur fiithr~ (PH~.~ ~, K ~ _ ~ et al. ~°, D.~W]~K~ et a12). Da solche Be~unde aueh h/iufig beim Alters- diabetes gefunden walrden, der naeh JOSLIX et al. ~ in mehr als 50% mi t einer Adipositas vergesellschaftet ist, k 6 n n e n sie n icht als ~fir den Altersdiabetes cha- rakter is t iseh angesehen werden. Sicher erkl/iren sich manche divergierenden Be iunde der I L A - B e s t i m m u n g du tch den zun/ichst wenig beachte ten EinfluB des K6rpergewiehts der Pa t i en ten . Bei ~ehlenden klini- sehen Angaben fiir die un te r sueh ten Pa t i en t en ist deshalb die Beur te i lung der Ergebnisse vieler Unter - suehungen der I L A naehtr&glich sehr sehwierig.

Mit der Bestimmung der ILA am isolierten Diaphragma oder am Ganztier wurden iar fettsiichtige &ltere, nicht- insulinbedfifftige Diabetiker im Nfichternserum gegeniiber Normalpersonen nnvergnderte 3~, at, As, leicht erh6hte s~-a~ oder sogar signifikant emiedrigte Werte ~, ss gefunden. Alter und Gewichg der Patienten geben nur S]~n~z~g und S ~ sa an, die bei leicht fibergewiehtigen, mit Sulfonylharnstoffen einstellbaren Altersdiabetikern leicht erh6hte, bei normgewichtigen, nieht mit Sulfonylharnstoffen einstellbaren Alters- diabetikern nnver~Lnderte oder Ieieht erniedrigte ILA-Nfich-

* Mit dankenswerter Unterstfitzung des Bundesministe- riums flit wissenschaitliche ~orschung. - - Anszugsweise vor- getragen auf der 22. Tagung der Deutsehen Gesellsehaft ffir Verdauungs- nnd Steffwechselkrankheiten, Wiesbaden, April 1964, nnd aui dem 5. Kongreg der Intern. Diabetes Federation, Toronto, Juli 1964.

ternwerte angeben. Auch die Autoren, die die ILA am epididymalen Fettgewebe oder immunologisch bestimmten, fanden bei Altersdiabetikern nichtdeiiniergen Gewichts erniedrigte 33, 2a, unver~ndeI.teS, la, a~ oder erhShte Werte ~, 8, 5, 12,17, 39, 26. Die Beurteilung wird zus~tzlich dnrch die unterschiedliche Stoff- wechsellage der untersuchten Diabetiker erschwert; ein Tell der Patienten war unbehande l t ~, 5, 14, ~7, 29, 36, 44, ein Tell jedoch bereits dii~tetisch oder zns~tzlich mit Sulfonylharn- stoffen12, 3a, 24 behandelt. Dz~vse~vlv~z~ et al. 12 sahen die ILA bei mit Snlfonylharnstoffen behandelten Diabetikern weniger stark erh6ht als bei 4i~tetisch eingestellten. ~gOnSCH la und BORGI et al. 5, die normal hohe ILA-Werte fanden, berichteten fiber eine leichte Erh6hnng des immunologisch hemmbaren Anteils der ILA.

Der erste Autor, der nachdrfick]ich aui den EinfluB des K6rpergewiehts auf die tt6he der 1LA hinweist (L~Gsoa~ez), stellte bei adipSsen, im Mittel 36% fibergewichtigen Alters- diabetikern signifikant erh6hte, bei normalgewichtigen Dia- betikern jedoch normal hohe Nfichtern-ILA-Werte lest. Leider sind jedoch diese Befunde nicht beweiskriiftig, da etwa die lli~lite seiner Patienten mit Insulin behandelt wurde. So l~Bt sieh eine ErhShung der ILA durch exogenes Insulin (DAvcXK~) in diesen Versuchen nicht ausschlieBen. Auch die im Mi~tel 70% iibergewichtigen Diabetiker, bei denen P~n~I~ 26 stark erh6hte Werte feststellte, waren mit Insulin behandelte Patienten, bei denen anch ohne Vorliegen einer Adipositas eine ErhShung der Niichtern-ILA nachweisbar ist (DAw~Jcn~).

SA~AA~r nnd l~l~ASnl~ a° fanden jedoch bei im Mittel 38% fibergewichtigen Altersdiabetikern normale und bei normgewichtigen gleichartigen Diabetikern erniedrigte ILA-Werte, wohei sowohl der immunologisch hemmbare wie der nichthemmbare (die sog. typische und atypische ILA dieser Autoren) gleichermaBen betroffen waren.

Wir selbst untersuehten mit der l~ethode der Glucose- oxydation am epididymalen Fettgewebe eine Gruppe yon Altersdiabetikern, bei denen die ILA im Mittel nfichtern etwas, jedoch nicht statistisch gesichert erniedrigt war s. Dabei lieB sich kein Unterschied zwisehen rein diEtetisch eingestellten und zusgtzlich mit oralen Antidiabetica behandelten Patienten feststellen. Neun der untersuchten 20 Patienten hatten ein t~bergewieht yon mehr als 15 % (im Mittel 26 % ), doch ]leg sieh kein Untersehied der ILA-Ntichternwerte zwischen norm- mid fibergewichtigen Altersdiabetikern zeigen, ebenso wie keine Abh~ngigkeit der ILA veto Alter und der Dauer des Diabetes bei diesen Patienten bestand.

Die gleichen Schwierigkeiten der Beurteflung ergeben sich fiir die verschiedenen Befunde fiber die physiologisehe In- sl~linreserve des Altersdiabetikers. Schon V.~ImA~c~-Ow~=~ et al. ~, 40 und W~z~w a~ batten gezeigt, dab sich bei Alters- diabetikern nach Glucosebelastung ein Anstieg der ILA bei Bestimmung am Rattenzwerelffell nachweisen lieB, was bei etw~ normgewichtigen Altersdiabetikern bestEtigt.wurde an. Bei Bestimmung der ILA am epididymMen ~ettgewebe haben P~I~ar~l~ et al. ~ zuniichst keine, dalm jedoeh eine leiehte Insulinreserve bei di~tetisch einstellbaren, nicht jedoch bei mit Sulfonylhaxnsto~fen einstellbaren Altersdiabetikern ge- sehen ~, ~a, w~hrend die gleiehen Autoren (DITSe~V~EI~ et al. ~e) spi~ter bei beiden Gruppen keine ~nderung der ILA naeh Glucosebelastung ~eststellen kolmten. Andere Autoren, die ebenfMls das Gewieht ihrer Patienten nicht angeben, sahen nach Glucosebelastung ein Absinken der ILA 3, ~ L:~mso]~s ~ zum Tell insulinbedfiritige, im Mitre] 36% fiber- gewiehtige Altersdiabetiker zeigten 90 rain nuch Glucose-

5g. 43, tIeft 4 }{. DAWEKE e~ M. : Adipositas a u f d i e i n s u l i n / ~ h n l i c h e A k t i v i t / ~ t u n d physiologische Insulinreserve 191 15. Februar 1965

belastung einen signifikanten Anstieg der ILA, die normgewichtigen Altersdiabetiker der gleiehen Gruppe jedoch einen geringeren, nut in verdfinnSem Plasma naehweisbaren An- stieg. Bei den yon uns s untersuch~en Altersdiabetikem lieB sich eine statistisch gesicherte, naeh S E ~ z ~ und S~TJ~ be- rechnete Insulinreserve yon 18 % der Norm fes~stellen. Dabei landed sich keine Unterschiede zwischen diKtetisch eingestellten und mit oralen Antidiabetica eingestellten Patienten, und die neun im Mittel 26% iibergewiehtigen Patienten zeigten gegenfiber den NormMgewichtigen mit 19,3 zu 16% keinen sicheren Untersehied der Insulinreserve.

Wir vermuteten, dab in unseren bisherigen Unter- suehungen an Altersdiabetikern die Fet tsueht nieht ausgepr/~gt genug war, um den bei der Adipositas fest- gestellteu erh6henden Einflul3 auf die ILA aueh ffir den Altersdiabetes naehzuweisen. Wit haben deshalb mit der Methode der Glucose-l-~C-Oxydation zu ~CO~ am epididymMen Fettgewebe der I~atte die ILA und die physiologische Insulinreserve bei zwei Gruppen yon kliniseh g]eichartigen Altersdiabetikern untersucht, yon denen die ebae normgewichtig war, die andere jedoeh ein Ubergewieht yon im Mittel 53% aufwies. Die Ergebnisse wurden mit denen yon Normalpersonen vergliehen.

Methodik

Die Bestimmung der ILA f/ihrten wir mit der Methode der Oxydation yon Glueose-l-~aC zu ~aCO~ am epididymalen Fettgewebe der Rat te naeh iVIA~T~?¢ et al. ~ dutch. Unsere Modifikation der Methode nach D~TSCgV?C~T et al. n ist an anderer Stelle ausfiihrlich besehrieben ( D x w ~ ~, D x w ~ und Bac~s). Das radioaktive C02 wurde im vollautomatischen l~lfissig- keits-Szintillationsz/~hler* gemessen (Dxw~(E at a12). Jeder Bestimmungswert wurde als Mittelwert aus seehs Einzelwerten berechnet. Der Index der Insulinreserve wurde modifiziert nach SE~TZ~ und S~IT~I nach der

A ILA (nil u. 30 rain) berechnet. Formel ~ -

Die untersuehten Altersdiabetiker waren entweder in station/irer Behandlung oder nach st/ition/irer Be- handlung in ambulanter Behandlung der Diabetiker- beratungsstelle unserer Klinik. I n allen F/illen war so die Gew/ihr f/it eine riehtige di/~tetisehe Behandlung und in den betreffenden F/illen die Notwendigkeit eider Therapie mit oralen Antidiabetica gegeben. Das l~bergewieht der adip6sen Altersdiabetiker betrug minde- stens mehr als 25 %, im Mittel 53 %.

Allen Patienten wurde nfichtern und 30, 60 nnd 120 mid naeh oraler Belastung mit 100,0 g Glucose Blur aus der Cubitalvene entnommen, das Serum bei - -220 C im Tiefkfihlschrank aufbewahrt und vor der ILA-Best immung 12 Std vorher langsam bei 40 C auf- getaut. Die Serumverdfinurmg betrug in allen Ver- suehen 1:4. Die gleiehzeitig bei Mien Blutentnahmen durehgeffihrten Blutzuekerbestimmungen ffihr~en Mr naeh t t o ~ x ~ x ~s und G~ADY und Lx~v~a~ ~.s mit dem Autoanalyser** dutch.

E~yebnisse

In der Abbildung sind die Mittelwer~e ffir die ILA und den BluSzueker f/Jr die beiden Gruppen der Altersdiabetiker vor und w/~hrend der oralen Glucose- belastung den gleichen Werten der Normalpersonen

* Tri Carb-Liquid-Scin$illation Counthtg System. 1VIodell 314 EX, Packard Instrument Comp. Inc., Illinois, USA.

** Autoanalyser, Fa. Technikon, ~rankfur~ a.M.

gegen/ibergestellt. Die Einzelwerte der Diabetiker gehen aus Tabelle 1 und 2 hervor. Bei den norm- und fibergewichtigen Altersdiabetikern liegen die mittleren N/iehternblutzuckerwerte im gleiehen Bereich, und aueh der Verlauf der BluSzuekerkurven nach Belastung ist fast identiseh. Wie aus der Abbildung weiterhin ersichtlieh, sind jedoch die mittleren ILA-Werge trotz klinisch g]eichen Diabetes deutlieh ,untersehiedlich. Ffir beide Gruppen liegen die ILA-Nfiehternwerte unterhalb des Normalwertes (Einzelwerte der Normal- personen s. Tabelle 1 der vorstehenden Arbeit). Die ILA der normgewichtigen Altersdiabetiker liegt jedoeh

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8001 ~ All~,sdidb. Llbengew~hl 800 - -

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¢ , / / Alfersdia~. Vbergez4ch/" ,C/ Zller~diab. Normgew/cbf

.. /" #or,rn~,l 7:4 ...........

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I I I I nu. 30 ~0 90 mid 720

Abb. 1. Mittelwertkurven ffir ILA und Blutzucker bei zwei Kollektiven yon Al~ersdiabetikern mit Normgewieh~ bzw. mehr als 25 % t?bergewicht und kliniseh gleichem Diabetes im Vergleieh zu Normalpersonen withrend o_raler Glueosebelastung, (Serumverdiinnung der ILA-Best immung 1:4)

statistisch gesichert (P <0,001, Tabelle 3) weir unterhalb der Norm and ebenfalls statistiseh gesichert (P <0,01) unterhalb der Werte der adip6sen Alters- diabetiker, die sich nieht sicher yon den Werten der NormMpersonen unterscheiden. Eine AbMngigkeit der H6he der ILA yon der Dauer des Diabetes, vom Lebensalter und vo~ der Art der Einstellung (Di/~t oder Di/it und orale Antidiabetica) lie8 sieh nicht feststellen.

W/~hrend die normgewichtigen Altersdiabetiker eine Insulinreserve yon ira 3/Iittel nur 11% der Norm aufweisen, betr/igt sic bei der Gruppe der fibergewichtigen Altersdiabetiker 42% (Tabelle 1 und 2), Der ILA-Spiegel des normgewiehtigen Diabetikers ver- /indert sich nach der Glucosebelsatung im ganzen kaum. Alle Werte liegen statistiseh gesichert (Ta- belie 3) unterhalb der Werte der fcttsfichtigen Dia- betiker and der Normalwerte. Die ILA des adip6sen Altersdiabetikers steigt dagegen noch bis 120 rain nach der Gabe yon Glucose langsam an, doch/s t dieser Anstieg statistisch nicht gesichert. Die ILA-Werte der adip6sen Altersdiabetiker unterscheiden sieh auch nicht signifikant yon den Norrnalwerten (Tabelle 3).

192 H. D~WEKE et~ al. : Adipositas ~uf die insulin~ihnliche AktivitEt und physiologische Insulinreserve Klinische W o c h e n s c h r i i t

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Diskussion

Unsere Ergebnisse stimmen mit den Befunden yon S ~ und F~ASE~ 3o gut fiberein, die wie wir eine strenge Einteflung in normgewichtige und fiber- gewichtige Altersdiabetiker (38 % Ubergewicht im Mittel) vor- nahmen. So scheint es auch in Verbindung mit unseren frfiheren Befunden (D~wEKE 6) nunmehr sicher zu sein, dab der normgewichtige Altersdiabetiker eine gegenfiber der Norm erniedrigte ILA aufweist. Dabei sind nach S ~ und F~XsE~ ~0 die ,,typi- sehe" und ,,atypisehe", d.h. die immunqloglsch hemmbare und nichthemmbare ILA gleieher- maBen betroffen.

Bei. der Bestimmung der ,,freien" ILA am isolierten Zwerehfell haben SELTZE~ und S~ITH~4 ebenfalls erniedrigte Werte geiunden, w£hrend alle anderen Untersuehungen am Zwerehfell den EinfluB der Adi- positas nicht aussehlieBen lassen. Das gleiche gilt fiir alle immuno- logischen Untersuchungen. Der adip6se Altersdiabetiker, dessen Diabetes sich kliniseh nicht yon dem des normgewichtigen Alters- diabetikers unterscheidet, hat deutlieh hShere, fast normale ILA-Werte. In Beziehung zum erh6hten Blutzueker besteht bei beiden ein relativer Insulin- mangel.

Ob beim Auftreten des Alters- diabetes, also bei unbehandelten, ffisch entdeckten Altersdiabeti- kern, wie bei jugendliehen Dia- betikern (STEINKE et al aS-aT, 41, ] ) 2 ~ W E K E 7 , ] ~ E I G E L M A N und T~QUADA 3) eine ErhShung der am Fettgewebe bestimmbaren Nfichtern-ILA vorliegt, ist noch nicht bewiesen. Die Autoren, die fiber eine Erh6hung der ILA be- richten, haben s~mtlich den Ein- fluB der Adipositas unberfick- siehtigt gelassen ( B E I G E n ~ , ~/:~OESCH 14, S T E I N K E et al. s6, KUEDI e% ~l. 29, Bi~laGI et al.5). Wir konnten bisher keinen Unter- schied zwisehen ffisch entdeck- tem und l£nger bestehendem Altersdiabetes naehweisen.

So ]£8t sich aus unseren Be- funden nicht schliel]en, dal~ das im Blur kreisende Insulin fiir den Altersdiabetiker nicht ver- ffigbar sei und im Beginn des Altersdiabetes eine pathologische

Jg. 43, tieft 4 H. D~w:m~ et M. : Adipositas auf die insulinghnliohe Akgivit~t und physiologische Insulinreserve 193 15. F e b r u a r 1965

Inaktivierung des Insulins im BIu~ vorliege.

Unsere Befunde der In- suli~rceserve der untersuchten Altersdiabe~iker lassen sieh ebenfalls mit den Ergebnissen yon S ~ A A ~ und F ~ A S ~ gu~ korrelieren, die bei ffinf norm. gewichtigen Altersdiabetikern 60 rain naeh Glueosebelastung keine Xnderung der ~m Fett- gewebe best immten ILA, bei neun fibergewichtigen Alters- diabetikern d~gegen einen leichten, verz6gerten Anstieg der (typischen) ILA naeh ~

60 rain and weiter bis zu 120 rain sa, hen. Leider geben ~ 1 ~ o I et M. ~, die sowohl bei Best immung a,m Fettgewebe ~ls aueh bei gleiehzeitiger ~ immuno]ogiseher Insulinbe- s t immung bei unbehandelten Altersdiabetikern einen vet- z6gerten ILA-Anstieg, jedoch 120 rain naeh Glueosebelastung fiber die NormMwer~e rei- chende Werte maBen, d~s K6rpergewieht der Pa~ienten nicht an.

Diesen verz6gerten, naeh 120 mh~ iibernormal hohen Anstieg hat ten zuerst YaLow .~ und B ~ s o ~ - ~ mi~ der radio- immunologisehen gest im- mungsmethode bei friseh ent- 'e deekten Altersdiabetikern besehrieben, und GI~oJ)SKY et a13 s und S ~ n ~ z ~ ~ haben diesen Befund bestgtig~. Da wit nur bei excreta Ubergewiehtigen ein solches verz5gertes, wenn aueh nicht signifikantes An- steigen der am Fe~tgewebe best immten ILA sahen and andere Au~oren mi t der ira- mtmologisehen Me~hode bei Altersdiabetikern naeh vor- fibergehendem, leieht vet- ~,i zSgertem Ansteigen einen Ab- fall des Insulins besehreiben ( H A ~ s und l ~ A ~ D ~ ) , hal~en wir ftir mSglich, dab es sieh weniger nm einen f/it den Altersdiabetes, sondern eher ffir die Kombinat ion yon Adi- posi~as und Altersdiabe~es eharak~eristisehen Be fund ha,ndelt. Bei der Adiposi~as ohne Kohlenhydratstoffweeh- selst6rtmg lgBt er sieh nieht naehweisen (Daw:~I~ et al.~).

Man mug aueh in Erw/L- gung ziehen, dab es sieh bei dem immunologiseh bestimmten Insulin um eine vet-

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194 It. DAWl~KE et M. : Adipositas auf die insulin~hnliche Aktivit/it und physiologisehe Insulinreserve Klinisehe Wochenschrift

Tabelle 3. Signi/ikanzberechnung der zwischen normgewichtigen und 4bergewichtigen Altersdiabetikern und Normallgersonen ermittelten Unterschiede der ILA (Einzel- and Mittelwerfe in Tabelle 1 und 2 sowie der Abb. 1)

Zeit nach Glucose

nil. 30 rain 60 rain

120 min

I L k gE/ml 10 Normale

758 1415 1256 853

ILA #E/ml I I Alters- diabetiker iibergew.

630 891 938 968

_p

< 0 , 5 < 0 ,1 ~.~0,2 < 0 ,7

ILA ~E/ml I0 ~ormale

758 1415 1256 853

ILA ~E/ml 10 Alters- dlabe$ikcr normgew.

324 364 345 279

< 0,02 < 0,001 < 0,01 < 0,01

ILA/~E/ml I I Alters- diabetiker iibergew.

630 891 938 968

ILA ~E/ml 10 Alters- p diabetiker normgew.

324 ~-~0,0125 364 < 0,01 345 < 0,001 279 < 0,01

ILA p:E/ml i i Altersdiabetiker

fibergew.

nach Glucose nti. (Zeit)

30 rain 891 630 60 rain 938

120 min 968

< 0,2 < 0,1 < 0,2

z6gerte l~reisetzung yon ,,freiem" Insulin aus einer Bindung handelt, die A~TONI~I)ES et al. 1 in geringem Umfang auch bei Altersdiabetikern gefunden haben. Allerd~ngs kSnnte ein soleher Mechanismus bei der Bestimmung am Fet~gewebe nieht nachgewiesen werden, da hier freies und gebundenes Insulin bestimmt werden. Hier lal~t sieh der verz5gerte Anstieg der ILA nur als echte physiologische Insulinreserve deufen.

Nach diesen Befunden besteht beim normMgewich- tigen und fettsfieh~igen Altersdiabetiker ein absoluter bzw. relativer Insulinmangel mit einer verminderten Insulinreserve, wobei sieh keine Untersehiede zwisehen dii~tetisch und mit Sulfonylharnstoffen einstellbaren Diabetikern ergeben. Als Ursache kann man eine partielle B-Zellinsuffizienz annehmen (PFE~F~E~ et al. ~, S~LTZE~ und SM~T~. Sa, D~WEXE ~, SELTZE~ und H ~ s a ~ ) . Ffir diese Annahme sprieht die MSglich- keit, dureh mehrfache Glucosebelastung, Belastung mit Sulfonylharnstoffen oder Glucoseinfusionen (PFE~F- ~E~ et M. ~a, SELTZE~ ~) eine vSllige ErsehSpfung der Insulinreserve herbeiffihren zu kSnnen. Die Befunde einer verminderten, aus dem Pankreas extrahierbaren Insulinmenge (W~ENS~A~ und BY.ST a~) und einer bis zu 60%igen Verminderung der B-Zellen der Langerhansschen Inseln ( F E ~ E ~ ~) ordnen sieh die- set Hypofhese ein.

Die ErhShung de r ILA beim adipSsen Alters- diabetiker, 120 rain nach Glueosebelastung fiber den NormMwert hinaus, kann zwar dutch einen relativen Insulinmangel erkli~rt werden, l~Bt aber doeh aueh an eine biologisehe Inaktivi tat des Insulins denken, die durch ein pathologisehes Insulin, eine pathologisehe Bindung des Insulins oder eine Wirkungshemmung am Erfolgsorgan erld~rt werden kann.

Die beim adipSsen im Gegensatz zum normgewiehtigen Altersdiabefiker bei klinisch gleichem Diabetes hSheren oder fast normMen ILA-Werte und die grS- l~ere Insulinreserve kSnnen dutch die t typothese des sog. Fetts/~uresyndroms yon H~LES und I~ANDLE 17 erkl/irt werden. Die neben der Lipogenese gesteigerte Lipolyse mit Freisetzung yon freien Fetts£uren des AdipSsen ffihrt danach zu einer Herabsetzung der Insulinempfindlichkeit, die kompensatoriseh I-Iyper- glyk£mie und hShere Insulinspiegel nach sich zieht. Beim AdipSsen mit genetischer Diabetesanlage und B-Zellunterfunktion t r i t t demnach ein Diabetes be-

reits bei wenig erniedrigten oder normalen ILA- Werten und weniger stark ersch6pffer Insulinreserve in Erseheinung, da beim AdipSsen ohne Kohlen- hydratstoffweehselstSrung die ILA-Werte fiber die Norm erhShf sind (DAwEKE et al.9). Die ILA-Werte adipSser Altersdiabetiker mfissen daher bei der Be- urteilung nicht mit den Werten yon NormMpersonen, yon denen sic sich nieht zu unterseheiden brauchen (Tabelle 3), sondern mit denen der Adip6sen ohne StSrung der Glueosetoleranz vergliehen werden. Wie Tabelle 4 zeigt, ergeben sieh dann ffir die adipSsen Altersdiabetiker statistisch gesicherte Erniedrigungen der insulin/~hulichen Aktivit/it.

T a b e l l e 4 Signi]ikanzbereehnungen der zwischen ad@6sen Altersdiabetikern und Adip6sen ohne Diabetes ermittelten Unterschiede der ILA

(AdipSse ohne Diabetes nach DAWEXE et al. s)

ILA itE/ml

Zeit 7 AdipSse nach ohne Be-

Glucose lastung mit

Diabetes

nil 1486 30 rain 2393 60 rain 2134

120 min 1765

ILA ~E/ml

llAl~ers- diabeti- P

ke~, fibergew.

630 <O,05 891 <0,0] 938 <0,01 968 <0,1

ILA ~E/ml

7 AdipSs~ mit Be-

i las tung mi t

Diabetes

ILA ~E/ml 1 Alters- 2iabeti-

ker, ibergew.

1469 630 1578 891 1689 938 1466 968

P

~-~0,01 ~- -0 ,05 < 0 ,05 < 0 , 2

Da die Adipositas hShere Insulinspiege] erfordert, ist es leicht erklgrlieh, warum eine Entfeftung des Altersdiabetikers zu einer Verbesserung der diabefi- sehen Stoffwechsellage ffihrt.

Zusammen/assung. Es soUte untersucht werden, ob die Fettsueht, die bei Normalpersonen zu einer Erh5hung der insulinahuliehen Akfivitat (ILA) ffihrt, auch bei fettsfichtigen Altersdiabetikern Einflul~ auf die ILA hat.

Mif der 1Kethode der Glueose-l-ltC-Oxydafion zu 14C02 am epididymalen Fe~tgewebe der l%atte haben wir die insulinahnliche Ak~ivit£t im Serum. bei zwei Gruppen yon kliniseh gleiehartigen Altersdiabetikern vor nnd naeh orMer Glucosebelastung bestimmt. Die erste Gruppe der Altersdiabetiker war normgewichtig, die zweite im 1Kittel 53 % fibergewichtig. Die Ergebnisse wurden mit denen yon NormMpersonen nnd Adip5sen ohne S tSrung der Glucosetoleranz vergliehen.

Bei normgewiehtigen Altersdiabetikern war die Nfichtern-ILA statistiseh gesiehert erniedrigt, wahrend sic bei den stark fibergewiehtigen Altersdiabetikern mit gleieh sehwerem Diabetes im Normbereieh lag. Die Insulinreserve des normgewichtigen Altersdiabe- tikers war bedeutend starker vermindert als die des fibergewichtigen, obwohl tier Ver]auf der Blutzueker- kurven v611ig identisch war. Der verz6gerte Anstieg der ILA beim adipSsen Altersdiabetiker seheint nieht

Jg. 48, Reft 4 H. DAWEKE et al. : Adipositas auf die insulin~lmliche Aktivit~t und physiologische Insulinreserve 195 15. Februa,r 1965

ffir den Altersdiabetes, sondern ffir die K o m b i n t t i o n des Altersdiabetes mi t der Adipositas charakterist isch zu sein.

Die ILA-Wer te adip5ser Altersdiabet iker mfissen bei der Beur te i lung n ich t mi t den Wer ten yon Normal- personen, yon denen sic sich n ich t zu nnterscheiden brauchen, sondern mi t denen yon AdipSsen ohne St6rung der Glueosetoleranz verglichen werden, gegenfiber denen sich stat ist isch erniedrigte Werte ergeben.

E in Unterschied der I L A zwisehen di£tet iseh n n d zus~tzlich mi t oralen Ant id iabe t ica einges~ellten Al tersdiabet ikern sowie eine Abh~ngigkei t yore Alter u n d der Dauer des Diabetes lieBen sieh n ieh t n~eh- weisen.

Bei ~]len Altersdi~bet ikern bes teht ein relat iver Insul inm~nge]. Eine ErhShnng der I L A im Beginn des Al~ersdiabetes wie beim jugendl iehen Diabet iker ist noeh n icht bewiesen. Die Armahme einer part iel len B-ZelLInsuffizienz k a n n aufreehterh~l ten werden. Beim adipSsen Altersdiabet iker mul~ eine Wirkungs- h e m m n n g des vo rhandenen Insu l ins diskutierC werden, die m6glieherweise dureh das sog. Fet tsaure- syndrom erkl~rt werden kann .

Die friiher erhobenen Befunde bei Altersdiabe- t ikern sind schwer zn beurteflen, weft d~s Pa t ien ten- m~teria] unterschiedl ich ist u n d Alter u n d ve t allem das Gewicht der Pa~ienten racist n ich t beri ieksichtigt wurden.

Summary. I t was investigated, whether obesity, which is proved to increase the insulin-like activities (ILA) in normal persons, has also an influence on the ILA in maturity-onset diabetes.

Using the method of glucose-]-~4C oxydation to ~aC0~ on the rat epididymal adipose tissue, the insulindike activities in the serum have been determined before and after oral loading with glucose in two groups of clinically equal maturity- onset diabetics. The patients of the first group had normal weight, the patients of the second group in the mean 53 % overweight. The results were compared with those of normal subjects and obese subjects without disturbance of the glucose tolerance.

In maturity-onset diabetics with normal weight mean fasting values were found to be significantly decreased, while in maturity-onset diabetics with overweight and diabetes of the same severi~ they were in the normal range. Lu the diabetics of the first group the insulin reserve was in the mean more diminished than in the diabetics of the second group, although the mean blood sugar curves were completely identi- cal. The delayed increase of the ILA in the obese maturity- onset diabetics seems to be characteristic not for the maturity- onset diabetes but for the combination of maturity-onset diabetes with obesity.

The ILA values of the obese maturity-onset diabetics have not to be compared with those of normal subjeots, from which they need not differ, but with those of obese subjects without d~sturbance of the glucose tolerance. Then significant decreases of the ILA are detectable. No difference in response was found between maturity-onset diabetics treated with diet alone and those treated with diet and oral hypoglycemic drugs, nor was the response related to the age of the patients or the duration of the diabetes.

In all maturity-onset diabetics there is a relative insulin deficiency. An increase of the ILA-vahies in the beginning of the maturity-onset diabetes as was shown in youth-onset diabetics, has not yet been proved. The hypothesis of a partial insufficiency of the B-cells can be maintained. The possibility of an inhibition of the effect of the circulating insulin in obese maturity-onset diabetics must kept in mind too. This can possibly be explained by the so-called fatty- acid syndrome.

Analysis of former results of the ILA in the maturity- onset diabetes is difficult, because the patients often differed widely in age and because the weight of the patients was not taken into consideration in most cases.

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Anschrift: Priv.-Doz. Dr. H. D~w~K~, II. Med. Klinik d. Nied. Akademie, 4 Diisseldorf, Moorenstr. 5

Intestinale Resorbierbarkeit und Vitamin B~-antagonistische Wirkungen eines hoehwirksamen Bl~-Antivitamins aus der Reihe der Alkanolamin-Analoga

des Vitamin B~ beim Menschen Von

H. C. H ~ c ~ u n d E. E. G ~

Physiologisch-Chemisches Ins t i tu t der Universit/it Hamburg (Direktor: Prof. Dr. 5. Ki~H~v)

Einige Alkanolamin-AnMoga des V i t amin B ~ , in denen die im n~t/ i r l ichen Vi t amin B~-Coenzym vor- kommende D - 1-1V[ethyl-2-amino-/~th~nol- Grupl0ierung zwischen dem Corr in-Ringsystem u n d der nucleotid- ~hnlichen Sei tenket te durch 2-1~ethyl-2-aminopro- panel , L-2-Methyl-2-amino-£thanol , DL-1-Phenyl- 2-amino-~thanol u n d andere Alkanolamine ersetzt ist, sind z.T. sehr st~rk wirksame Bi~-Ant ivi tamine (H~I~- ~ICg u. Miturb. 1961).

D~s C~-2-IVIethyl-2-amino-propanol (1)-B~-AnMog ist n ich t n u r bei den V i t amin B~-bed/ i r f t igen Mikro- organismen Escherichi~ cob 113-3, Euglena gracilis v~r. saccharophil~ isol. T a n d Ochromonas ma lhamen- sis der st~rkste kompet i t ive Vi t amin B~-An~agonist , sondern besi tzt auch am Menschen di~ ausgepr/~gteste

A n t i v i t a m i n B ~ - W i r k u n g au~ die Erythrocytopoese ( H ~ c H u. G ~ B ~ 1962; vgl. Tabelle 3) a n d ist bei Kf iken das bisher wirksamste B ~ - A n t i v i t a m i n (Co~- • ~s 1962).

Im Hinb l i ck auI eine experimentel le a n d mSglicher- weise auch ther~peutische Anwendung wurde daher am Menschen d~s Stoffwechse]verhMten zweier B~2- An t iv i t amine unte rsucht .

Methodilc Die benutzten LSsungen des 6°Co-Vitamin B~ (~°Co-

Cyanocobalamin -~ ~°Co-5,6 -DimethylbeuzimidazoL cyano- cob - amid----~°Co-C1%B~), des Cobin~mid and der beiden B~-Anti- vitamine (C~-2-Methyl-2-amino-propanol-B~-Analog und C~-

DL-1-Phenyl-2-amino-~thanol-Bl~-Analog) waren nach chro- matographischer Reinigung chromatographisch and elektro- phoretisch einheitlich und wurden spektralphotometrisch bei 368 nm (Dieyanocobinamid) bzw. 361 nm (CI~-BI~ und B12- Antivitamine unter Beriicksichtigung des molaren dekadischen Extinktionskoeffizienten yon 28,06-10 ~ fiir die Monocyano- Form) geeicht. Die Konzentration der L5sungen der beiden Bl~-Antivitamine wurden aul~erdem in regelm~Bigen Abst~n- den fiber die Inhibitor-Aktivit~t im E. coli-Test (50%-Hem- mungs-Index 3:1; vgl. H~I~Ic~ u. 1VIitarb. 1961) kontrollier~.

Da die chemische Partialsynthese oder Biosynthese Radio- kobMtmarkierter Alkanolamin-Aualoga des Vitamin B12 ans methodischen Gr'finden bisher nicht gelang, warden bewahrte indirekte l~Iethoden zur Testung der intestinalen Resorbierbar- keit und des intravitalen Steffwechselverhaltens der Alkanol- amin-AnMoga eingesetzt. Die i~Iessung der intestinalen Resorbierbarkeit erfolgte mit dem indirekten Radio-Vit- amin Bl~-Resorptionstest, bei dem an kompensierten Perniciosa- Patienten die Konkurrenz des zu untersuchenden Bl~-Analogs mit der Intrinsic Factor-abhangigen Resorption yon 0,50nMol 6oCo_Cyanocobalamin (~6oCo-CN-BI~) bestimmt wird. l~it diesem indirekten Radio-Vitamin Bl~-Resorptionstest konnte bereits friiher nachgewiesen werden, dal~ der iKensch das Cobinamid und die kompletten Purin-Analoga des Vitamin BI~ nicht und die Benzimidazol-Analoga je nach Substitution in der 5,6-Position dcr Base in verschiedenem Unffange resorbier~ (H~IN~Ic~ 1956, 1958). Die Zuver]assigkeit des indirekten Radio.VitaminBl~-1%esorptionstestes konnte dutch Unter- suchungen mit 6°Co-markierten B12-Analoga belegt werden (tt~INRIC]~ 1958).

Um neben der Faecesexkretion des nichtresorbierten An- teils aus der oralen 0,50 IiMol 6°Co-C1N-B~2-Testdosis auch noch den 6°Co-B12-Urinexkretions-Test durchffihren zu kSnnen, wurden 4 und 24 Std nach Verabfolgung der or~]en 6°Co-CN- B~-Testdosis jeweils 1000 pg Cyanocobalamin als S/~ttigungs- und Ansschwemmungsdosis intramuskul~r injiziert.

der einfluß der adipositas auf die insulinähnliche aktivität und physiologische insulinreserve...

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