- 04 ottobre 2011 -

Diagnostica dell’infertilità di coppia

PRESUPPOSTI AFFINCHE’ AVVENGA IL

CONCEPIMENTO IN MODO NATURALE

Ovulazione spontanea e normale produzione

di progesterone in fase postovulatoria

Muco cervicale idoneo alla sopravvivenza e al passaggio

degli spermatozoi

Rapporti sessuali in fase periovulatoria

Normale produzione di spz mobili e normoconformati

Tube pervie ed in grado di captare l’ovocita

Normale interazione spermatozoi - ovocita

Cavità uterina normale con endometrio in grado di accogliere l’embrione

INFERTILITA’

Definizione

assenza del concepimento dopo 1 anno di rapporti non protetti

90%

Probabilità annuale di concepimento naturale in assenza di fattori di sterilità

20 anni 30% 30 anni 25% 35 anni 20% 40 anni 10%

PROBABILITA’ MENSILE DI CONCEPIMENTO NATURALE IN RAPPORTO ALL’ETA’

DELLA DONNA

La specie umana è a bassa fertilità!!

Menken et al., 1986

Indice di fertilità degli Utteriti

in rapporto all’età materna

100

200

300

400

500

20 25 30 35 40 45 50 età materna (aa)

nascite/1000 donne sposate in età fertile

n° follicles

[x103] log

1000

8000

birth

1

10

100

0 18 35 40 45 51 age (years)

menopause

menarche

max fertility

fertility decline

irregular

menses

16-20 W

Istologia ovarica

INCREMENTO DEL FENOMENO

INFERTILITA’

Prevalenza attuale 10-15%

Perché la richiesta di cure per la sterilità di coppia è in costante aumento?

Rinvio dei tentativi di concepimento ad età più avanzate per motivi socioculturali (economici, di carriera, etc.)

Aumentata incidenza di alcune malattie sessualmente

trasmesse,potenzialmente lesive della capacità riproduttiva

(es. Chlamydia)

Aumentato livello di stress nella vita quotidiana

Aumentati livelli di tossici ambientali in grado di interferire nei processi riproduttivi

Maggior ricorso ai medici da parte delle coppie sterili

Età materna alla prima gravidanza

Clinica Universitaria – Ospedale Sant’Anna - Torino

età

(anni)

1970 1995 2000 2005

25

30

26,3

35

30,1

31,7

28,7

+3 in 10 anni

+2,4 in 25anni

peggiore qualità degli ovociti

Cause di riduzione della capacità riproduttiva

nelle donne in età fertile avanzata

percentuale di aborti spontanei

- 20 - 29 anni

- oltre i 40 anni

- 30 - 39 anni

10%

30-40%

15-20% ˜

Cause di infertilità femminile

ENDOCRINE (30-40%) - Anovularietà (tipo I, tipo II WHO, iperPRL, distiroidismi) - Alterazioni funzionali corpo luteo (ipoluteinismo, LUF Syndrome)

CERVICALI (5-10%) - Anomalie quantitative e qualitative del muco

TUBARICHE (30%) - Endometriosi - Pregressa GEU - Esiti aderenziali (PID, pregressa chirurgia pelvica) UTERINE (10-20%) - Malformazioni congenite (utero bicorne, utero setto…) - Fibromiomi - Sinechie - Polipi endometriali

45-55%

Cause di infertilità maschile IPOGONADISMI - Ipogonadotropi : S. di Kallmann, S. da deficit isolato di LH - Ipergonadotropi: cromosomiche (S. di Klinefelter) congenite (S. a sole cellule di Sertoli) acquisite (orchite post-infettiva, cause tossiche)

VARICOCELE

CRIPTORCHIDISMO FLOGOSI VIE GENITALI - Epididimite - Prostatite OSTRUZIONE VIE GENITALI - Congenita, post-flogistica, traumatica, iatrogena

MALATTIE GENERALI - Diabete mellito, IRC, cirrosi epatica

20%

IMMUNOLOGICHE (rare):

Anticorpi maschili o femminili anti-spermatozoo

o interferenti con la fecondazione

e l’impianto dell’embrione

Cause di infertilità (MASCHILI e FEMMINILI)

IDIOPATICHE (25-35%) !!

0

5

10

15

20

25

30

35

maschile femminile coppia idiopatica

Cause di sterilita’

%

INFERTILITA’ Iter diagnostico di coppia

ANAMNESI

Nella donna:

Anamnesi fisiologica Età BMI Parità Durata infertilità Ciclicità mestruale Abitudini voluttuarie Farmaci AF positiva per POF IUD

Anamnesi patologica remota Precedenti gravidanze ed esito Pregressa PID o MST Pregressa chirurgia pelvica Patologia ginecologica di interesse riproduttivo (endometriosi, anomalie cavità uterina congenite e acquisite) Patologia non ginecologica di interesse riproduttivo (ipo/ipertiroidismo, patologie autoimmuni…)

Sterilita’: fattori di rischio femminili

• Età > 35 anni

• Infertilità > 3 anni

• Obesità (BMI > 30)

• Irregolarità mestruali

• Endometriosi III-IV stadio

• Storia clinica di PID

• Anamnesi familiare di POF

• Utilizzo IUD

• Cause iatrogene (chirurgia, CT/RT)

• Poliabortività

INFERTILITA’

ETA’ > 35 ANNI

inizio iter diagnostico dopo 6 mesi di mancato concepimento

Il fattore tempo è fondamentale per il successo dei trattamenti

La DURATA dell’infertilita’ : fattore fondamentale nel valutare la

prognosi riproduttiva

Coppie che hanno una durata di sterilita’ superiore a 4-5 anni hanno

una prognosi riproduttiva sfavorevole

RISERVA OVARICA: il numero di ovociti presenti nell’ovaio

e’ un altro fattore limitante.

Il patrimonio follicolare e’ predeterminato geneticamente e solo

suscettibile di riduzione durante la vita fertile

nascita pubertà menopausa

Diagnostica rapida dell’infertilità umana

• Dosaggio di progesterone, PRL (-7^giornata) • Dosaggio di TSH reflex, anticorpi anti-tiroide • Dosaggio di FSH, LH, Estradiolo (3-5^giornata) • Dosaggio di AMH

• Dosaggio T, DHEAS, 17OH Pg, SHBG, A4 (3-5^giornata)

• Batteriologico vaginale + anticorpi anti-Chlamydia • Ecografia pelvica TV + eventuale isteroscopia • Test di pervietà tubarica

Valori ormonali in f.follicolare precoce

Modificato da Fanchin, 2008

Riserva ovarica normale

• AMH > 0,75 mg/ml

• FSH <10 UI/ml, LH ≥ FSH

• E2 <50 pg/ml

Ridotta riserva ovarica

• AMH < 0,75 mg/ml

• FSH > 10 UI/ml, LH < FSH

• E2 <50 pg/ml

• AMH < 0,75 mg/ml

• FSH < 10 UI/ml, LH < FSH

• E2 > 50 pg/ml

Valutazione della riserva ovarica • Età della donna • BMI • Abitudine al fumo • Durata dell’intervallo intermestruale • Risposta a pregresse stimolazioni

METODI INDIRETTI: • Esami ormonali basali: FHS, LH, E2, inibina B, AMH • ECO TV: morfologia ovarica, vascolarizzazione, volume ovarico

(vn > 3-5 cm3), AFC • test di stimolo: clomifene, GnRH-a ago o FHS esogeno

A CHI? >35 anni, sterilità inspiegata,AF positiva per menopausa precoce, pregressi interventi sulla gonade o CT/RT sulla

pelvi, tabagismo, scarsa risposta ovarica alle Gn

Speroff e Fritz, 2005

AMH • Prodotto dalle cell.granulosa dei follicoli preantrali e piccoli antrali

• Esclusivamente di origine ovarica

• Correla bene con AFC, ma non è operatore dipendente

• Indipendente dalle fasi del ciclo follicolare o dall’assunzione di EP

• Dà anche una possibile previsione delle risposte “alte” a rischio di OHSS

• Cut off di 1.13 ng/ml (sens 80%, spec 85%): predizione della RO

La Marca e Volpe, 2010

Broer, 2009

ECOGRAFIA PELVICA TV

Prima del test di pervietà tubarica

eseguire almeno

un esame completo del Liquido Seminale,

in quanto

in caso di grave deficit seminale

il test di pervietà tubarica

non trova utilità pratica, perchè

la coppia deve essere avviata a tecniche

di PMA di II livello (ICSI, MESA E TESE)

SONOSALPINGOGRAFIA

Watrelot, 2003

VANTAGGI SVANTAGGI

• Facile esecuzione (ambulatoriale) • Basso costo

• Buona tollerabilità

• Impiego di ultrasuoni

• Effetti collaterali (dolore pelvico, crisi vagali) moderati

• Utero retroverso: difficoltà tecniche

• Dislocazione delle salpingi: difficoltà di visualizzazione

• Mancata visualizzazione anomalie uterine (utero setto o bicorne)

• Possibile spasmo tubarico • Intravasazione del liquido

ISTEROSALPINGOGRAFIA

• Eseguibile ambulatorialmente • A basso costo • Scarse complicanze (dolore,

infezione e sanguinamenti)

Watrelot, 2003; Eng C, et al. 2007

• Assenza d’informazioni su eventuali

lesioni a monte e a valle dell’ostruzione • Cattiva visualizzazione di padiglione e

fimbrie • Non visualizzazione di eventuali lesioni

peritoneali associate (endometriosi)

• Possibili reazioni allergiche al mdc

VANTAGGI SVANTAGGI

se ostruzione cornuale

escludere TBC

Kitilla T, 2006

L’ISG è indicata nelle donne con sierologia neg per Clamydia

Den Hartog e coll, 2008

altrimenti causa un 10% di complicanze febbrili e di infezioni

IDRO-LPS TRANSVAGINALE

• Basso costo

• Ben tollerata, poco invasiva

• Esecuzione semplice

• Procedura in anestesia locale, eseguibile in ambulatorio

• Rapidità (10 -15 min)

Watrelot, 2003

VANTAGGI SVANTAGGI

• Limitata visualizzazione parete uterina anteriore e plica vescico-uterina

• Tecnica essenzialmente diagnostica

• Controindicata in caso di obliterazione del Douglas, sindrome aderenziale pelvica, infiltrazione setto retto-vaginale

LAPAROSCOPIA

Watrelot, 2003

VANTAGGI SVANTAGGI

• Ampio campo visivo dello scavo pelvico

• Tecnica diagnostica e operativa

• Controllo pervietà tubarica

GOLD STANDARD

• Necessità del ricovero

• Anestesia generale

• Alti costi

ISTEROSALPINGOGRAFIA (ISG)

SONOSALPINGOGRAFIA (USS)

*

*

Sensibilità 65%

Specificità 83%

De Sutter, 2006 ( se eseguita con Ecografo 3D)

Sensibilità 100%

Specificità 63%

Test di PERVIETA’ TUBARICA

La Laparoscopia è considerata il Gold Standard

WHO, 1993

EVAR Workshop Group, 2008

indicata se: • pz Chlamydia positive

• ostruzione tubarica ad ISG/USS } neg

può essere evitata se: • anamnesi

• sierologia Clamidia • ISG o USS

MA

GOLD STANDARD per la valutazione

delle ANOMALIE DELLA CAVITÀ UTERINA

La sua esecuzione sistematica non è indicata nelle pazienti infertili

E’ indicata nelle donne: -sintomatiche per patologia intracavitaria (polipi/miomi SM) - con ecografia TV positiva o sospetta

- dopo il fallimento di ripetuti cicli di trattamento De Sutter, 2006

ISTEROSCOPIA

Metodi di Rilevazione dell’Ovulazione

Dosaggio del progesterone in fase supposta luteale *

Picco dell’LH urinario numerosi falsi negativi *

Muco cervicale e Temp.Basale bassa sens.e spec. *

Monitoraggio ecografico non cost-effective *

Se la donna ha flussi mestruali regolari vi sono 95% di probabilità

che i cicli siano ovulatori Speroff e Fritz, 2005

Test post coito (PCT)

Il SUO USO DI ROUTINE NELLA PRATICA CLINICA

NON E’ RACCOMANDATO

Male Infertility Best Practice Policy Committee of the American Urologycal Association and Practice Committee of the ASRM 2006

Bassa Sensibilità e Specificità *

VPP basso anche nei casi di sterilità cervicale *

De Sutter, 2006

PCT incluso/non incluso nel pacchetto diagnostico in RCT non migliora significativamente la PR

*

National Institute for Clinical Excellence, 2004

ANAMNESI

Nell’uomo:

Anamnesi fisiologica Sviluppo puberale Abitudini voluttuarie Traumi testicolari Esposizione a sostanze tossiche Farmaci

Anamnesi patologica remota Criptorchidismo Varicocele Fibrosi cistica Diabete Malattie endocrine Malattie infettive Infezioni tratto riproduttivo (epididimiti, prostatiti…) Neoplasie + CT e/o RT Chirurgia urogenitale

Esame seminale

• Modalita’ di raccolta

• Caratteri macroscopici

- Liquefazione e viscosita’

- Colore e pH

- Volume

• Caratteri microscopici

- Concentrazione e total sperm count

- Motilita’ e total motile sperm count

- Morfologia

- Round cells e altre cellule

Esame seminale WHO 2010

volume >1.5 ml pH ≥7.2 n° totale spz >39 x 106 concentrazione >15 x 106/ml motilità totale >40 % motilità progressiva >32 % morfologia >4 % forme normali leucociti <1.0 x 106/ml

Esame seminale WHO 2010

Esame seminale

Ripetere l’esame dopo 3 mesi se anormale

Azoospermia o severa oligospermia

cariotipo con ricerca microdelezioni crom. Y

FSH, LH, testosterone

ricerca mutazioni per fibrosi cistica (CFTR)

Yq11

Microdelezioni del cromosoma Y

Azoospermia

Percorso diagnostico-terapeutico

“rapido”

ciclicità mestruale

FSH

LH

Pg in FLT

ovula non ovula

test tubarici

Tube chiuse Tube pervie

IVF / ICSI

COH Valutazione del seminale

Percorso diagnostico rapido

analisi seminale

anormale normale

Ipogonadismo

ipogonadotropo

Azoospermia

ostruttiva

Difetto

eiaculatorio

Gn chirurgia o

recupero spz

farmaci

Percorso diagnostico rapido

Capacitazione spz

< 2 MIO 2 – 5 MIO > 5 MIO

ICSI FIVET IUI

Caso clinico 1 -Età 28 aa

-PARA 0000+1 (1 IVG a 18 aa con altro partner)

-Oligomenorrea (ogni 40 gg; flusso 4-5 giorni; non

dismenorrea)

-Ricerca di prole da 3 anni

-Età 32 aa

-Sviluppo puberale regolare; non criptorchidismo

-Non MST o segni di flogosi genitale

-Mai esame seminale nella vita

Caso clinico 2

-Età 40 aa

-PARA 0000

-Cicli mestruali ogni 25 giorni (prima ogni 28 gg; flusso

regolare)

-Ricerca di prole da 4 anni

-Età 42 aa

-Sviluppo puberale regolare; non criptorchidismo

-Non MST o segni di flogosi genitale

Caso clinico 3

-Età 27 aa

-PARA 0000

-3 pregresse LPS con asportazione di endometriomi dx e

sx (endometriosi IV stadio con SCS positiva a dx)

-Cicli mestruali ogni 28 giorni (flusso regolare)

-Ricerca di prole da 1 anno

-Età 35 aa

-Sviluppo puberale regolare; non criptorchidismo

-Non MST o segni di flogosi genitale

-Esame seminale eseguito presso altro centro nella norma

Grazie!