Deficiência de Alfa-1 Antitripsina: Como manejar aqui no Brasil?

Oliver NascimentoCentro de Reabilitação Pulmonar

Disciplina de Pneumologia

Unifesp / LESF

A deficiência de Alfa-1 Antititripsina

• Redução do nível plasmático da -1 antitripsina abaixo dos níveis mínimos protetores

• Doença genética autossômica codominante

• Causada pela mutação no gene inibidor de protease (Pi) no cromossomo 14

• Mais de 100 alelos já foram identificados

• Valores normais: 80 – 220 mg/dL

Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264

Maior risco para DPOC

Herança genética(Genótipo)

Produção de -1 antitripsina(Fenótipo)

RNA m

Alelos: M, S, ZAusência: nulo

MSZ

Nulo

Normal

PiMM

Intermediária

PIMZ

PiMNulo

Baixa

PiSZ

Muito baixa

PiZZ

PiZNulo

DeMeo DL. Thorax 2004; 59: 259–264

Prevalência

• Não se sabe a prevalência no Brasil• Outros países:

– Suécia: 1/1.575 nascimentos Sveger T. N Engl J Med 1976;294:1316–1321

Sveger T. Pediatrics 1978;62:22–25

– EUA: 1/2.857–1/5.097 nascimentosSilverman EK. Am Rev Respir Dis 1989;140:961–966

O’Brien ML. J Pediatr 1978;92:1006–1010

– Entre os portadores de DPOC:• PI*ZZ entre 1 e 4,5%• PI*MZ até 17,8%

Presença de alelos S e Z em sintomáticos respiratórios

• Estudo transversal

• 89 pessoas:– 2 pessoas com deficiência de -1 antitripsina– 34 pessoas com níveis de -1 AT intermediários:

• 5 (5,7%) com presença de alelo Z• 29 (33%) com presença de alelo S

Serra HG. J Bras Pneumol 2008; 34: 1019-1025

Tempo para o diagnóstico da Deficiência de Alfa-1 Antitripsina

Stoller JK. Chest 2005; 128:1989–1994

Pouco reconhecimento dos sintomas

1994: 7,2 anos

2003: 5,6 anos

Manejo da Deficiência de Alfa-1 antitripsina

• Diagnóstico precoce• Tratamento geral da DPOC:

– Cessação tabagismo– Reabilitação Pulmonar– Imunizações– Broncodilatadores– Reconhecimento de exacerbações

• Tratamento substitutivo com reposição de -1 antitripsina

• Rastreamento de familiares

Deficiência de Alfa-1 AntitripsinaDiagnóstico

Importância do diagnóstico precoce

• Evitar exposições a agentes agressores (tabagismo, ocupacional)

• Monitoramento da função pulmonar• Tratamento precoce

– Reduz exacerbações– Melhora qualidade de vida– Aumentar sobrevida

• Orientação genética

Suspeita clínica para Deficiência de Alfa-1 Antitripsina

• Enfisema em jovens• Enfisema com maior distribuição em lobos inferiores• Presença de deficiência de A1AT em familiares• Doença hepática de causa desconhecida• Bronquiectasias sem etiologia evidente• Obstrução irreversível de vias aéreas• Paniculite necrotizante• Vasculite com Antiproteinase-3 positivo (C-ANCA)

ATS/ERS Statement for the diagnosis and management of individuals with alpha 1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818–900

Candidatos para realização de dosagem de Alfa-1 Antitripsina

• Todos os pacientes com DPOC• Adultos com bronquiectasias• Familiares de indivíduos com deficiência de alfa-1

antitripsina conhecida• Pacientes com asma parcialmente reversível ao

broncodilatador• Dispnéia e tosse crônica em vários membros da mesma

família• Doença hepática de causa desconhecida• Redução do pico de proteína alfa no proteinograma

Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

Suspeita clínica ou indicação para realização de dosagem AAT

Realizar dosagem AAT

Normal

Sem deficiência de AAT

(Provavelmente fenótipo MM)

Abaixo do valor da normalidade

Fenótipo

Valores de AAT < 80mg/dL e fenótipo

Valores de AAT< 80mg/dL e fenótipo

Outros

Genótipo

ZZ MSSSMZSZ

Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

Deficiência de Alfa-1 AntitripsinaTratamento

Doses para tratamento substitutivoAlfa-1 Antitripsina

• 60 mg/kg a cada 7 dias

• 120 mg/kg a cada 14 dias• 180 mg/kg a cada 21 dias• 250 mg/kg a cada 28 dias

– Ambiente hospitalar– Diluição em soro fisiológico ou diluente próprio da medicação: 100

– 200mL– Aplicação em veia periférica ou acesso profundo de longa

permanência– Tempo de infusão > 30 min

Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

Tratamento substitutivo• Já temos Alfa-1 Antitripsina registrada na

ANVISA (Fevereiro 2009)– Pernambuco é o único estado com protocolo de reposição aprovado

pela Secretaria Estadual de Saúde

• Custo médio (fonte: ABRADAT)– Trypsone®:

• R$ 1613,47 por frasco 1g• 70Kg 16,8g/mês• Preço final da medicação: R$ 27.430,00/mês

– Respira®:• R$ 820,80 por frasco de 1g• Preço final da medicação: R$ 13.953,60/mês

Reposição de Alfa-1 Antitripsina

• Cumprir todos os critérios:– Baixa dosagem de alfa-1 antitripsina– Fenótipo PiZZ ou variantes raras– Ter parado de fumar há mais de 6 meses– Descartar deficiência de IgA (dosagem de Ig)– Enfisema pulmonar comprovado:

• VEF1 entre 30-65% (ATS/ERS)

• VEF1 < 80% (SEPAR)

Adaptado de: Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900.

Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de Alfa-1 antitripsina

Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36

Efeito do tratamento substitutivoMortalidade

AATD Registry. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:49-59

Meses

Mo

rta

lida

de

Perspectiva:Alfa-1 antitripsina inalatória

Brand P. Eur Respir J. Published on February 27, 2009 as doi: 10.1183/09031936.00118408

Registro Internacional Alfa-1

Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina

www.rbdaat.com

Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina

• Conhecer as características e a freqüência no Brasil• Estabelecer normas adaptadas ao país sobre o tratamento e seguimento dos pacientes

• Oferecer informação aos médicos que tratam estes pacientes.

• Incrementar o conhecimento e o interesse por esta doença e tentar diminuir o subdiagnóstico ou a demora no reconhecimento

www.rbdaat.com

• A deficiência de -1 antitripsina é a alteração genética mais comum ligada a DPOC

• É pouco diagnosticada e há atraso no diagnóstico• Deve-se tentar o diagnóstico mais precoce possível

(rastreamento): cessação do tabagismo• A deficiência de Alfa-1 antitripsina está associada a:

– Maior mortalidade– Maior taxa de declínio da função pulmonar

Conclusões

Conclusões• O tratamento com reposição de alfa-1 antitripsina:

– Reduz taxa de declínio do VEF1

– Reduz exacerbações– Reduz mortalidade

• Reposição indicada para pacientes com VEF1 entre 30-65% do previsto

• Há medicação registrada na ANVISA, mas não há protocolos de tratamento em todos os estado brasileiros