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Pharm. Ind. 78, Nr. 7, 964–969 (2016)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Veit • Anforderungen in GxP-regulierter Umgebung 1

Generikum, Biosimilar,NBCD-Similar– eine neueKategorievon NachahmerpräparatenZu den Konsequenzen für die Haftung von Arzt, Apotheker und pharmazeutischem Unternehmer

Dr. Tanja Eisenblätter

Hogan Lovells International LLP, Hamburg

Generika und Biosimilars sind bekannte Kategorien von Nach-ahmerarzneimitteln, die sowohl im Hinblick auf ihre Zulassung alsauch auf ihre Austauschbarkeit aus gutem Grunde unterschiedlichenRegelungen unterliegen. Indes bilden sie die Realität nicht hinrei-chend ab, denn beide Kategorien lassen die Besonderheiten vonNon-Biological Complex Drugs (im Folgenden: NBCD) außerBetracht. Bei diesen Arzneimitteln mit komplexen chemischenStrukturen ist die Herstellung eines identischen Nachahmerprä-parates nur bedingt möglich. Dieses Problem wurde von der EMA ineinem „Reflection paper on non-clinical studies for generic nanop-article iron medicinal product applications“ für generische Eisenprä-parate mit Nanopartikel-Charakteristik jüngst erkannt.1) Im Fol-genden soll erläutert werden, worum es sich bei den NBCD handelt,wie diese rechtlich einzuordnen sind und welche haftungsrecht-lichen Folgen sich für Arzt und Apotheker bei der Abgabe vonNBCD-Similars ergeben.

1. Zum Begri f f derNon-Biological Complex

Drugs Similars(NBCD-Similars)

NBCD-Similars bezeichnen eine Ka-tegorie von Nachahmerpräparaten,die sich in das herkömmlicheSchema von Biosimilars und Gene-rika nicht einfügen lässt. Sie stelleneine neue Form von ähnlichen Arz-neimitteln dar, die keine Generika,aber auch keine Biosimilars sind:

1.1 GenerikaHerkömmliche Generika sind Nach-ahmerpräparate kleinmolekularer

Struktur von chemisch hergestelltenpatentfreien Arzneimitteln.2) Die Ori-ginalarzneimittel basieren auf einereinfachen Molekülstruktur mit gutdefinierten physiko-chemischen Ei-genschaften, sind also „small mole-cules“3), die mit bekannten und defi-nierten Methoden relativ einfach undidentisch hergestellt werden können.

Generika dieser Originalarzneimittelsind identische Kopien des Original-produktes, und für den Generikaher-steller stellt der Herstellungsprozessin der Regel keine Herausforderungdar. Gleichermaßen einfach ist es,nachzuweisen, dass sich Originalarz-neimittel und Generikum qualitativund quantitativ entsprechen, alsobioäquivalent sind. Die Tatsache,dass die Reproduzierbarkeit des Her-stellungsprozesses ebenso unproble-matisch wie die Identifizierungsmög-lichkeit ist, bildet die Basis für denZulassungsprozess von Generikamit „small molecules“.4)

Ein Beispiel für ein klassischesMolekül mit einer einfachen Mole-külstruktur ist das Aspirin (Acetylsa-licylsäure)-Molekül, C9H8O4, mit ei-ner Größe von 180 Dalton und ins-gesamt 21 Atomen. Sowohl Komple-xität als auch räumliche Struktur die-ses Moleküls sind einfach und defi-niert.

1.2 BiosimilarsAnders ist dies bei biologisch pro-duzierten Stoffen, den Biologicalsund ihren Kopien, den Biosimilars.Als Biosimilars bezeichnet man bio-technologisch hergestellte Nach-ahmerpräparate von Biologicals5),

Zur Verwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlages / For use with perm

ission of the publisher

1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2) Rehmann, AMG, 3. Aufl., Vorbem. 4. Ab-schnitt, Rn. 37. Laut Richtlinie 2001/83/ EG„Arzneimittel, die die gleiche qualitative undquantitative Zusammensetzung von Wirk-stoffen und die gleiche Darreichungsform wiedas Referenzarzneimittel aufweisen und derenBioäquivalenz mit dem Referenzarzneimitteldurch geeignete Bioverfügbarkeitsstudiennachgewiesen wurden“.3) Moleküle gelten als „klein“, wenn sie nichtmehr als 500 Atome haben.

4) EMA/CHMP/SWP/100094/2011, Introduc-tion.5) Nach dem Verständnis der EMA. Manspricht auch von Biologika oder Biopharma-zeutika. Im Folgenden wird durchgängig derBegriff Biologicals verwendet.

Pharm. Ind. 74, Nr. 2, 266–276 (2012)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Eisenblätter · Non-Biological Complex Drugs Similars 1

Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und GesellschaftGesetz und Recht

Qualitätssicherungvon AusgangsstoffenPraxisnahe Sicherstellung hoher Qualitätsstandards in Produktion,Qualitätskontrolle und Distribution von Wirk- und Hilfsstoffen

Teil 1

Dr. Mona Tawab

Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker

Pharm. Ind. 72, Nr. 2, 231–240 (2010)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Tawab · Qualitätssicherung von Ausgangsstoffen 231

Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft

GMP / GLP / GCP pharmind

Zusammenfassung

Mehreren chinesischen und indischen Wirkstoff-herstellern wurden in den letzten Monaten durchdas European Directorate for the Quality of Medi-cines & HealthCare (EDQM) wieder mal CEPs(Certificate of Suitability) entzogen oder ausge-setzt, was für die pharmazeutischen Unternehmenhäufig mit unangenehmen Konsequenzen verbun-den ist. So darf das Produkt solange nicht in denVerkehr gebracht werden bis im Rahmen einesVariations-Verfahrens Unterlagen über eine neueWirkstoffquelle eingereicht werden.Vor dem Hintergrund der stark globalisiertenWirkstoffherstellung und der damit verbundenenGlobalisierung der Warenströme widmet sich derfolgende Beitrag der wichtigen Fragestellung, wiemit möglichst geringem Aufwand ohne zusätzlicheEinführung weiterer regulatorischer Anforderun-gen hohe Qualitätsstandards in der Produktion,Qualitätskontrolle und Distribution von Wirk- undHilfsstoffen gewährleistet und in Zukunft nochbesser garantiert werden können. In diesem Zu-sammenhang werden Möglichkeiten zur effizien-ten Kontrolle der Wirkstoffhersteller, zur Quali-tätssicherung von Hilfsstoffen, zur Sicherung derLiefer- und Distributionskette, zur aussagekräfti-gen Wareneingangskontrolle und zur Etablierungeines Risikomanagements erörtert. Dabei wird be-sonders darauf geachtet, dass die Qualitätssiche-rung die Herstellung von Ausgangsstoffen auf-grund des vorhandenen Kostendrucks mit GMP-Anforderungen nicht überflutet und der betriebeneAufwand an die Schwere der zu erwarteten Risikenfür den Verbraucher angepasst wird.

Abstract

Quality assurance of raw materials / Practiceorientated assurance of high quality standards inproduction, quality control and distribution ofact ingredients and excipientsAgain several CEPs (Certificates of Suitability) forChinese and Indian API manufacturers have beenwithdrawn or suspended by the EuropeanDirectorate for the Quality of Medicines & Health-Care (EDQM) in the last months. This is oftenaccompanied by unpleasant consequences for thepharmaceutical companies. Thus the product can-not be placed on the market until another APIsource is presented in the frame of a variationprocedure.Against the background of the strongly globalizedAPI production and the herewith associated glo-balisation of trade flows the following article ad-dresses the important question how to assure andto better guarantee in future high quality stan-dards in the production, quality control and dis-tribution of APIs and excipients. This should beachieved with minimal input avoiding the intro-duction of further regulatory requirements. In thiscontext the options for efficient control of APImanufacturers, adequate quality management ofexcipients, comprehensive assurance of the supplychain, conclusive quality control tests and signif-icant risk management systems are argued. Be-cause of the existing cost pressure, efforts focus onnot to overflow the API production with GMP-regulations and to adapt time and input to theseverity of expected risks for the consumer.

DatenintegritätTeil 1 – Allgemeine Anforderungen in GxP-regulierter Umgebung

Prof. Dr. Markus Veit

i.DRAS GmbH, Planegg/Martinsried

Grundprinzipien zur Datenintegrität sind im Kapitel 4 sowie imAnnex 11 des EU-GMP-Leitfadens dargestellt. Im letzten Jahrwurden von der Medicines and Healthcare Products RegulationAgency (MHRA) [1] und der WHO-Leitlinien [2] publiziert, die sichdem Thema Datenintegrität widmen. Nachdem das Thema auchbei der FDA in den letzten Jahren immer wieder im Fokus von"Warning Letters" stand, hat auch die FDA im April 2016 ein Frage-und-Antwort-Papier zu dem Thema publiziert. In Europa muss esals ein ungewöhnlicher Vorgang angesehen werden, dass eine na-tionale Behörde im Alleingang eine derartige Leitlinie publiziert.Allerdings wird das Thema inzwischen in der Fachöffentlichkeitintensiv diskutiert, und es ist Bestandteil des Arbeitsprogrammsder Inspectors Working Party der EMA für 2016, mit der Intention,ein Frage-und-Antwort-Papier zu dem Thema herauszugeben.Diese Aktivitäten haben dazu geführt, dass zu der Thematik eineReihe von Publikationen veröffentlicht wurde. Bemerkenswert sinddabei 4 Publikationen von R.D. McDowall, in denen die MHRA-Leitlinie kritisch kommentiert wird [3–6]. Die dort gemachtenKommentare können vom Autor nachvollzogen werden, und essind darüber hinaus auch Inkonsistenzen mit dem EU-GMP-Leit-faden evident. Hier soll das Thema in 2 Teilen aufgegriffen werden;zunächst hinsichtlich der in den Leitlinien konstatierten Vorgabensowie darauf aufbauend beispielhaft deren praktische Umsetzungim chromatografischen Labor in der pharmazeutischen Quali-tätskontrolle aus Sicht des Autors.

Datenintegrität ist definiert als dasAusmaß, in dem alle Daten über ih-ren gesamten Lebenszyklus vollstän-dig, konsistent und richtig vorliegen[1]. Es sollten risikobasiert angemes-sene Systeme etabliert sein, mit de-nen sichergestellt wird, dass Daten,unabhängig davon, in welchem For-mat sie generiert werden, so auf-gezeichnet, verarbeitet, gesichertund verwendet werden, dass einevollständige, konsistente und ge-naue Dokumentation über deren ge-samten Lebenszyklus garantiertwerden kann. Dieses Datenüber-wachungssystem sollte das Thema

Dateneigentum während des gesam-ten Lebenszyklus adressieren unddas Design, den Betrieb und dieÜberwachung von Prozessen/Syste-men berücksichtigen, um denGrundsätzen der Datenintegrität,einschließlich beabsichtigter undunbeabsichtigter Informationsände-rungen, gerecht zu werden. Datensollten dabei den "ALCOA"-Prinzi-pien entsprechen:. A – der Person, die die Daten ge-neriert, dem Gerät, mit dem dieDaten generiert werden, der Aus-rüstung, die bei der Datengene-rierung verwendet wird, einem

bestimmten Datensatz (z.B. einerProbensequenz), der Software, diezur Datenaufzeichnung und/oderProzessierung verwendet wird,zugeordnet werden können ("at-tributable")

. L – permanent lesbar sein ("legibleand permanent")

. C – aktuell bzw. zeitnah auf-gezeichnet sein ("contemporane-ous")

. O – in originaler Form ("original")oder als Eins-zu-eins-Kopie ("truecopy") vorliegen

. A – richtig sein ("accurate")Häufig wird dieses Konzept um fol-gende Prinzipien erweitert [7]: Da-ten sollten. verfügbar sein – für eine Über-prüfung und ein Audit oder eineInspektion über die gesamte Le-bensdauer des Dokuments

Arzneimittelwesen • Gesundheitspolitik • Industrie und Gesellschaft

GMP / GLP / GCP

Pharm. Ind. 78, Nr. 7, 964–969 (2016)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)964 Veit • Anforderungen in GxP-regulierter Umgebung

n AUTOR

Prof. Dr. Markus Veitist Geschäftsführer der i.DRAS GmbH und derALPHATOPICS GmbH. Er ist Fachapotheker fürpharmazeutische Analytik. In den vergangenen20 Jahren war er als Geschäftsführer in Dienst-leistungsunternehmen für die pharmazeutischeIndustrie mit den Schwerpunkten Arzneimittel-entwicklung, -prüfung und -zulassung tätig.Gleichzeitig konzipierte und leitete er zahlreicheFortbildungsveranstaltungen, Inhouse-Trainingsund individuelle Coaching-Programme.

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PI7807.indd 964 20.07.2016 11:25:48

2 Veit • Anforderungen in GxP-regulierter UmgebungPharm. Ind. 78, Nr. 7, 964–969 (2016)

© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

Generikum,Biosimilar,NBCD-Similar–eineneueKategorievonNachahmerpräparatenZudenKonsequenzenfürdieHaftungvonArzt,ApothekerundpharmazeutischemUnternehmer

Dr.TanjaEisenblätter

HoganLovellsInternationalLLP,Hamburg

GenerikaundBiosimilarssindbekannteKategorienvonNach-ahmerarzneimitteln,diesowohlimHinblickaufihreZulassungalsauchaufihreAustauschbarkeitausgutemGrundeunterschiedlichenRegelungenunterliegen.IndesbildensiedieRealitätnichthinrei-chendab,dennbeideKategorienlassendieBesonderheitenvonNon-BiologicalComplexDrugs(imFolgenden:NBCD)außerBetracht.BeidiesenArzneimittelnmitkomplexenchemischenStrukturenistdieHerstellungeinesidentischenNachahmerprä-paratesnurbedingtmöglich.DiesesProblemwurdevonderEMAineinem„Reflectionpaperonnon-clinicalstudiesforgenericnanop-articleironmedicinalproductapplications“fürgenerischeEisenprä-paratemitNanopartikel-Charakteristikjüngsterkannt.

1)ImFol-

gendensollerläutertwerden,worumessichbeidenNBCDhandelt,wiedieserechtlicheinzuordnensindundwelchehaftungsrecht-lichenFolgensichfürArztundApothekerbeiderAbgabevonNBCD-Similarsergeben.

1.ZumBegriffderNon-BiologicalComplex

DrugsSimilars(NBCD-Similars)

NBCD-SimilarsbezeichneneineKa-tegorievonNachahmerpräparaten,diesichindasherkömmlicheSchemavonBiosimilarsundGene-rikanichteinfügenlässt.SiestelleneineneueFormvonähnlichenArz-neimittelndar,diekeineGenerika,aberauchkeineBiosimilarssind:

1.1GenerikaHerkömmlicheGenerikasindNach-ahmerpräparatekleinmolekularer

StrukturvonchemischhergestelltenpatentfreienArzneimitteln.

2)DieOri-

ginalarzneimittelbasierenaufeinereinfachenMolekülstrukturmitgutdefiniertenphysiko-chemischenEi-genschaften,sindalso„smallmole-cules“

3),diemitbekanntenunddefi-

niertenMethodenrelativeinfachundidentischhergestelltwerdenkönnen.

GenerikadieserOriginalarzneimittelsindidentischeKopiendesOriginal-produktes,undfürdenGenerikaher-stellerstelltderHerstellungsprozessinderRegelkeineHerausforderungdar.Gleichermaßeneinfachistes,nachzuweisen,dasssichOriginalarz-neimittelundGenerikumqualitativundquantitativentsprechen,alsobioäquivalentsind.DieTatsache,dassdieReproduzierbarkeitdesHer-stellungsprozessesebensounproble-matischwiedieIdentifizierungsmög-lichkeitist,bildetdieBasisfürdenZulassungsprozessvonGenerikamit„smallmolecules“.

4)

EinBeispielfüreinklassischesMolekülmiteinereinfachenMole-külstrukturistdasAspirin(Acetylsa-licylsäure)-Molekül,C9H8O4,mitei-nerGrößevon180Daltonundins-gesamt21Atomen.SowohlKomple-xitätalsauchräumlicheStrukturdie-sesMolekülssindeinfachunddefi-niert.

1.2BiosimilarsAndersistdiesbeibiologischpro-duziertenStoffen,denBiologicalsundihrenKopien,denBiosimilars.AlsBiosimilarsbezeichnetmanbio-technologischhergestellteNach-ahmerpräparatevonBiologicals

5),

Zur V

erwendung

mit fre

undlicher G

enehmigung des Verlages / F

or use

with

permission of

the publish

er

1)EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2)Rehmann,AMG,3.Aufl.,Vorbem.4.Ab-schnitt,Rn.37.LautRichtlinie2001/83/EG„Arzneimittel,diediegleichequalitativeundquantitativeZusammensetzungvonWirk-stoffenunddiegleicheDarreichungsformwiedasReferenzarzneimittelaufweisenundderenBioäquivalenzmitdemReferenzarzneimitteldurchgeeigneteBioverfügbarkeitsstudiennachgewiesenwurden“.3)Molekülegeltenals„klein“,wennsienichtmehrals500Atomehaben.

4)EMA/CHMP/SWP/100094/2011,Introduc-tion.5)NachdemVerständnisderEMA.MansprichtauchvonBiologikaoderBiopharma-zeutika.ImFolgendenwirddurchgängigderBegriffBiologicalsverwendet.

Pharm.Ind.74,Nr.2,266–276(2012)©ECV·EditioCantorVerlag,Aulendorf(Germany)Eisenblätter·Non-BiologicalComplexDrugsSimilars1

Arzneimittelwesen·Gesundheitspolitik·IndustrieundGesellschaftGesetzundRecht

1. Einführung

Mehreren chinesischen und indi-schen Wirkstoffherstellern wurdenin den letztenMonaten durch das Eu-ropean Directorate for the Quality ofMedicines & HealthCare (EDQM)wiedermal CEPs (Certificate of Suita-bility) entzogen oder ausgesetzt. DieGründe hierfür sind meist auf kriti-sche oder schwerwiegende Inspek-tionsmängel, auf Inspektionsweige-rungen oder auf Nichteinhaltung derHerstellungsverpflichtungen bzw.GMP-Regeln zurückzuführen. Dochganz gleich welche Ursachen zu einerCEP-Aussetzung/-Aberkennung füh-ren, für Arzneimittelhersteller, dieWirkstoffe von den betroffenen Pro-duktionsstandorten beziehen, ist diesoftmals mit außerordentlich unange-nehmen Konsequenzen verbunden.So darf das Produkt solange nicht inden Verkehr gebracht werden, bis imRahmen eines Variations-VerfahrensUnterlagen über eine neue Wirkstoff-quelle eingereicht werden.

Im Rahmen der seit zwei Jahr-zehnten stark globalisierten Indust-rie und der damit verbundenen Glo-balisierung der Warenströme stelltsich für die pharmazeutischen Un-ternehmen zu Recht die Frage, wel-che Maßnahmen in welchem Um-fang erforderlich sind, um dieWirkstoffqualität ausreichend zu ge-währleisten, zumal zahlreiche Zwi-schenfälle mit minderwertigen Aus-gangsstoffen uns nicht gerade inSicherheit wiegen (Abb. 1) [1]!

Zwar sind viele pharmazeutischeWirkstoffe in den Monographien deseuropäischen und amerikanischenArzneibuchs beschrieben. Doch bil-det die Erfüllung der dort genanntenSpezifikationen nicht automatischdie Garantie für die Qualität einesWirkstoffes. Denn die aus Asien bezo-genen Wirkstoffe werden nicht im-mer gemäß der Herstellungsver-fahren gefertigt, die in Europa bezie-hungsweise den USA üblich sind undauf denen die Testmethoden in denArzneibüchern beruhen. Deshalbkönnen potentielle Verunreinigun-gen unerkannt bleiben, wenn sie in ei-

nem abweichenden Herstellungsver-fahren begründet sind. Geschehen istdies z. B. im Falle des aus China in dieUSA eingeführten Gentamycins. Erstdurch die Anwendung spezieller Ver-fahren, wie Kapillarelektrophoreseund Kernspinresonanzspektroskopie(NMR-Spektroskopie) ist man denVerunreinigungen auf die Spur ge-kommen. Auf diese Weise konnteauch das zugesetzte übersulfatisierteChondroitinsulfat in Heparin letzt-endlich identifiziert und bestimmtwerden. Mit Sicherheit ist der Fleißder Behörden und die Schnelligkeit,mit der die Verunreinigung aufgeklärtund geeignete analytische Verfahrenfür die Routine etabliert wurden, imHeparinskandal in besonderemMaßezu würdigen. Doch bedenkt man denenormen Aufwand vieler Wissen-schaftler und die damit verbundenenhohen Kosten, stellt sich die Frage, obmanpotenziellen Bedrohungen durchminderwertige Qualität nicht bessermit präventiven Maßnahmen, diemit einer Reduktion der Eintretungs-wahrscheinlichkeit und des Scha-densausmaßes verbunden sind, ent-gegengewirkt.

So ist laut dem Präsidenten desAPIC (Active Pharmaceutical Ingre-

dients Committee) davon die Rede,dass von ca. 4 500 Wirkstoffherstel-lern in China ca. 3 000 minderwertigeAusgangsstoffe herstellen, viele Pro-duktionsstandorte nicht durch dieFood and Drug Administration(FDA)/European Medicines Agency(EMA) inspiziert sind und die ICH/Q7A-Richtlinie für die meisten asiati-schen Hersteller immer noch eineUnbekannte darstellt [2]. Zweifellossind diese Zahlen besorgniserregend.Doch sollte man fairerweise beden-ken, dass das tatsächliche Ausmaßder Qualitätsmängel bei Wirkstoffenaus Asien schwer einzuschätzen ist,zumal die Grundlage vieler Statisti-ken nicht bekannt ist und Interes-senkonflikte nicht komplett auszu-schließen sind. Man sollte jedochstets vor Augen haben, dass selbstbei regulären Inspektionen massiveTäuschungs- und Verschleierungs-versuche der Firmen durch bewussteWeitergabe von falschen Informatio-nen nicht auszuschließen sind, wieden wiederholten FDA Warning Let-ters zu entnehmen ist. Oftmals istder angegebene Lieferant zudemnicht mit dem Hersteller identisch.Dies ist besonders bedenklich, dennim Falle eines Zwischenfalls wären

pharmind Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft

GMP / GLP / GCP

Pharm. Ind. 72, Nr. 2, 231–240 (2010)232 Tawab · Qualitätssicherung von Ausgangsstoffen © ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

n Abbildung 1

Beispiele minderwertiger Ausgangsstoffe.

. vollständig sein – alle Daten liegenvor und sind verfügbar

. konsistent sein – alle Elementedes Dokuments, wie z.B. der zeit-liche Ablauf, folgen einem Ablaufund sind in der erwarteten Rei-henfolge datiert oder mit einemZeitstempel versehen.

. beständig sein – auf bewährtenSpeichermedien gespeichert (alsPapierversion oder elektronisch)

. lesbar sein – Daten sind leicht zulesen

. vertrauenswürdig sein – die Datenund die Aufzeichnung sind un-verfälscht

In GMP-Umfeld wird nun häufig vonRohdaten gesprochen; dieser Begriffwird jedoch nirgends genau definiert.Im EU-GMP-Leitfaden wird ausge-führt, dass alle Daten als Rohdatendefiniert werden sollen, die für Qua-litätsentscheidungen herangezogenwerden. Die Medicines-and-Health-care-Products-Regulation-Agency(MHRA)-Leitlinie definiert Rohdatenals: „Originalaufzeichnungen oder -do-kumentationen, gespeichert in demFormat, in dem sie ursprünglich gene-riert wurden (d.h. als Papierversionoder elektronisch) oder als ‚Eins-zu-eins-Kopie‘. Rohdaten müssen zeit-gleich und genau aufgezeichnet wer-den, und zwar unter Verwendung be-ständiger Medien. Bei einfachen elek-tronischen Geräten, die keine elektro-nischen Daten speichern oder nur ei-nen Ausdruck der Daten erstellen (z.B.Waage oder pH-Meter), stellt der Aus-druck die Rohdaten dar“. Diese Defi-nition ist einerseits inkonsistent mitden Vorgaben des EU-GMP-Leitfa-dens, andererseits sehr viel mehrden Definitionen angenähert, dieman allgemein im Bereich der Le-benswissenschaften für Rohdatenfindet. Die im EU-GMP-Leitfadenniedergelegte Anforderung, alle Da-ten als Rohdaten zu kategorisieren,die zu Qualitätsentscheidungen he-rangezogen werden, erscheint ausSicht des Autors sehr unglücklich,weil so nicht mehr zwischen prozes-sierten bzw. abgeleiteten und denoriginär erhobenen Daten unter-

schieden wird. Auch im GMP-Leitfa-den mit seinen Anhängen wird diesesKonzept nicht konsistent umgesetzt,und häufig ist von "Daten" die Rede,wenn "Rohdaten" im Sinne des EU-GMP-Leitfadens gemeint sind. Aberauch eine Differenzierung, mit derRohdaten als alle originären Datenkategorisiert werden, impliziert Un-schärfe; denkt man z.B. an eine Fou-rier-Transformation spektroskopi-scher Daten, bei der man sicherlichbeide Datensätze, die transformier-ten und die originär aufgezeichneten,als Rohdaten bezeichnen würde. Zu-sätzlich kompliziert wird die Daten-kategorisierung durch die Kategorie"Metadaten", die in der MHRA-Leit-linie als alle Daten definiert werden,die Attribute anderer Daten beschrei-ben, wie z.B. deren Struktur, Elemen-te, Beziehungen zueinander und an-dere Charakteristika. Dabei kannman sich in nicht wenigen Fällentrefflich streiten, ob es sich im gege-benen Fall nun um Rohdaten oderMetadaten handelt oder beides vor-liegt und wie beide Kategorien zuei-nander abgegrenzt sind. Dabei sinddem EU-GMP-Leitfaden folgendalle qualitätsentscheidungsrelevan-ten Metadaten gleichzeitig Rohdaten,was die Verwirrung vergrößert. DieseUnschärfen können vermieden wer-den, wenn sui generis stets nur derübergeordnete Begriff "Daten" ver-wendet wird. Dabei kann man dieDefinition in der WHO-Leitlinie zu-grunde legen: "Daten sind alle Origi-nalaufzeichnungen und beglaubigte‚Eins-zu-Eins-Kopien‘ von Originalauf-zeichnungen, einschließlich Quell-daten und Metadaten sowie alle spä-teren Transformationen und Berichtedieser Daten, die zum Zeitpunkt derGxP-Aktivität aufgezeichnet werdenund die uneingeschränkte und voll-ständige Rückverfolgbarkeit und Aus-wertung der GxP-Aktivität ermögli-chen. Daten sollten zum Zeitpunktder Aktivität genau auf beständigenMedien aufgezeichnet werden. Die Da-ten können als Papierversionen (wiez.B. Arbeitsblätter und Logbücher),als elektronische Dateien und Audit-

trails, Fotografien, Mikrofilm oder Mi-krofiche, Audio- oder Videodateienoder andere Medien, mit denen Infor-mationen zu GxP-Aktivitäten auf-gezeichnet werden, aufbewahrt wer-den". Dieser Definition folgend wirdin der vorliegenden Publikation stetsder Begriff "Daten" verwendet, auchwenn diese in Vorgabedokumentenin Roh- oder Metadaten weiter diffe-renziert werden. Dabei erscheintauch der Begriff der "Originaldaten"sinnvoll, der in der WHO-Leitlinieverwendet wird (siehe nachstehend).Aus Sicht des Autors ist darüber hi-naus nur eine weitere Differenzie-rung in Datenformate sinnvoll.Dazu werden in der WHO-Leitlinieein statisches Format und ein dyna-misches Format differenziert:

Statisches SpeicherformatEin statisches Speicherformat, wie

z.B. Papierversion oder PDF-Datei,ist eines, das fix ist und keine odernur sehr eingeschränkte Interaktionzwischen Nutzer und dem Inhalt desDokuments erlaubt. Chromatogra-fische Dokumente können z.B. nachdem Ausdruck bzw. der Umwand-lung in eine statische PDF-Dateinicht mehr nachbearbeitet werden.Ein genaueres Ansehen der Basis-linien oder versteckter Felder istdann ebenfalls nicht mehr möglich.

Dynamisches SpeicherformatAufzeichnungen im dynamischen

Format, wie z.B. elektronische Auf-zeichnungen, die Interaktionen zwi-schen Nutzer und dem Inhalt desDokuments ermöglicht. Elektroni-sche Aufzeichnungen bieten z.B. inDatenbankformaten die Möglich-keit, Daten nachzuverfolgen, hoch-zurechnen und abzufragen; elektro-nisch gespeicherte Chromatogram-me geben dem Nutzer die Möglich-keit, die Daten weiter zu prozessie-ren, mit entsprechender Zugangs-berechtigung versteckte Felder an-zusehen und die Basislinie zu ver-größern, um die Integration klarerzu erfassen.

Darüber hinaus sind folgende De-finitionen wichtig, die auch derWHO-Leitlinie entlehnt sind:


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Zur Verwendung m




1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011.





ständig dekontaminiert betreten wer-den. Die CIs zeigen nach dem Prozesssofort an, ob die Begasung den ent-sprechenden Erfolg erbracht hat, dabei diesen ein Farbumschlag stattfin-det, wenn sie einer bestimmtenMenge Wasserstoffperoxid über einebestimmte Zeit ausgesetzt waren. DieBIs müssen jedoch bebrütet werden,um ein Wachstum dieser Sporen aus-zuschließen und somit denDekontaminationserfolgbei diesen Sporen zu bele-gen. Mithilfe der Sporenwird ein Worst-Case-Sze-nario im Raum simuliert,da die Sporen nur sehrschwer abzutöten sind. Dadiese Sporen erst bei einerTemperatur von ca. 54 °Cwachsen können, ansons-ten aber gegenüber her-kömmlichen Desinfekti-onsmitteln sehr resistentsind, stellen diese Indikato-ren eine sichere Qualitäts-kontrolle dar. Zudem wirddas Handling im Labor ver-einfacht, da Hautkeime beidieser Temperatur nichtwachsen und somit auchbei nicht aseptischer Ar-beitsweise keine falsch po-sitiven Resultate vorkom-men. Man kann also davonausgehen, dass bei einemfehlenden Wachstum derSporen auch die evtl. vor-handene Kontaminationim Raum eliminiert wurde.

Der bisher dargestellteProzess sorgt für eine er-folgreiche Dekontaminati-on. Der Einsatz zusätzlicherQualitätskontrollmaßnah-men wie Abklatsche undLuftkeimsammlungen sol-len sicherstellen, dass sichdas Personal, welches dieDekontamination durch-geführt hat, richtig mit derentsprechenden Schutzklei-dung eingeschleust und sichkorrekt im Reinraum ver-halten hat. Dies verlangt,dass das Dekontaminati-

onspersonal auch die entsprechendenSchulungen durchlaufen hat. Geradedieser Punkt wird oft vernachlässigt.

Die Begasung mithilfe von H2O2

reduziert somit nachweisbar die Ri-siken der manuellen Desinfektion.Gerade in komplexen Räumen odernach Neu- und Umbauten führt dieseTechnologie zu einem signifikantbesseren Desinfektionserfolg, da alle

vorhandenen und sichtbaren Ober-flächen dekontaminiert werden [5].

Nicht zu vernachlässigen ist eben-falls die Gesundheit der Mitarbeiter.Der Einsatz von H2O2-Biodekontami-nationstechnologien kann die Benut-zung von Sporizid-Lösungen in derRoutine vermeiden. Bei einer manu-ellen Desinfektionsreinigung für eineRequalifizierung wird der Mitarbei-

1679 von 1688Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_11_2015\PI7711.indd · 19. Nov. 2015 (10:56:56)

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HybridansatzDer Begriff “Hybridansatz” be-

zieht sich auf die Nutzung einescomputergesteuerten Systems miteiner Kombination aus elektro-nischen Daten und Papieraufzeich-nungen, die den gesamten Daten-satz umfassen, der stets in seinerGesamtheit geprüft und aufbewahrtwerden sollte; z.B., wenn Laborana-lytiker computergesteuerte Gerätenutzen, die elektronische Daten auf-zeichnen und dann eine Zusam-menfassung der Ergebnisse ausdru-cken. Es gibt heute nur sehr wenigeSituationen in der Herstellung undPrüfung vonWirkstoffen und Fertig-produkten, bei denen kein Hybrid-ansatz vorliegt. Der Hybridansatzerfordert eine sichere Verknüpfungzwischen allen Aufzeichnungstypenüber die gesamte Archivierungs-dauer.

Eins-zu-eins-KopieEine “Eins-zu-eins-Kopie” ist eine

Kopie einer Originaldatenaufzeich-nung, papierbasiert oder elektro-nisch, deren Beglaubigung bestätigt,dass es sich dabei um eine genaueund vollständige Kopie handelt, dieden gesamten Inhalt und die Bedeu-tung des Originalbelegs, bei elektro-nischen Daten ggf. einschließlich al-ler Metadaten und Format des Ori-ginalbelegs, umfasst. Die Erstellungeiner “Eins-zu-eins-Kopie” muss dieDatenintegrität der Originaldatenkonservieren und stets mit einemdokumentierten Prüfvorgang abge-schlossen bzw. verifiziert werden.Das kann ein personifizierter Vor-gang sein (Vieraugenprinzip) odereine elektronische Prüfung mit ei-nem geeigneten Algorithmus.

Im Folgenden wird in Anlehnungan die WHO-Leitlinie auf die prakti-sche Umsetzung der wichtigsten Da-tenintegritätsanforderungen einge-gangen.

Zuordenbarkeit von Daten

Tätigkeiten sollten auf Papierbelegenggf. durch:

. Initialisierung mit Namenskürzelund Datum,

. vollständige handschriftliche Un-terzeichnung oder

. persönliches Siegelzuordenbar gemacht werden.Tätigkeiten sollten in elektronischenDokumenten ggf. durch:. individuelle Nutzer-Anmeldungs-informationen, die den Nutzer mitTätigkeiten zur Datengenerierung,-modifizierung oder -löschung inVerbindung bringen

oder. elektronische Signaturen (entwe-der biometrische oder nicht-bio-metrische)

zuordenbar gemacht werden.

Lesbarkeit ,Rückverfolgbarkeit und

dokumentenechteDokumentation

Kontrollen zur Lesbarkeit, Rückver-folgbarkeit und Dokumentenecht-heit für Papierbelege beinhalten,sind jedoch nicht beschränkt auf:. Verwendung von dokumenten-echter, unlöschbarer Tinte;

. keine Verwendung von Bleistiftenoder Radiergummis;

. Durchstreichungen in einer Linie,abgezeichnet mit Name, Datumund Grund der Änderung;

. keine Verwendung von deckenderKorrekturflüssigkeit oder ander-weitiger Mittel, die den Beleg ver-decken;

. kontrollierte Ausgabe von gebun-denen, paginierten Notizheftenmit fortlaufend nummeriertenSeiten (fehlende oder ausgelas-sene Seiten können so erkanntwerden);

. kontrollierte Ausgabe von fortlau-fend nummerierten Blankoformu-laren (dadurch Nachvollziehbar-keit aller ausgegebenen Formula-re);

. Archivierung von Papierbelegendurch unabhängige und aus-gewiesene Archivare in sicherenund kontrollierten Papierarchiven.

Kontrollen zur Lesbarkeit, Rück-verfolgbarkeit und Beständigkeitfür elektronische Belege beinhalten,sind jedoch nicht beschränkt auf:. je nach Bedarf Design und Kon-figuration von Computersystemenund Erstellen von Standard-betriebsanweisungen (SOPs), beidenen das Speichern elektro-nischer Daten zum Zeitpunkt derAktivität und vor dem nächstenSchritt der Abläufe zwingend er-folgt;

. Nutzung von sicheren, zeitge-stempelten Audittrails, die Aktivi-täten der Bediener individuellaufzeichnen;

. Konfigurationseinstellungen, dieden Zugang zu erweiterten Si-cherheitsrechten ausschließlichauf Personen beschränken, dieunabhängig von den Personensind, die für den Inhalt der elek-tronischen Belege zuständig sind;

. Konfigurationseinstellungen undSOPs, ggf. die Möglichkeit, Datenzu überschreiben, deaktivierenund verhindern zu können. Diesschließt auch das Verhindern derÜberschreibung von vorläufigerund intermediärer Datenverarbei-tung ein;

. streng kontrollierte Konfigurationund Verwendung von Datenkom-mentierungstools, sodass Daten inDisplays und Ausdrucken nichtverdeckt werden können;

. Sicherung elektronischer Belegezur Sicherstellung der Datenwie-derherstellung im Notfall;

. Archivierung elektronischer Be-lege durch unabhängige und aus-gewiesene Archivare in sicherenund kontrollierten elektronischenArchiven.

Zeitnahe Aufzeichnung

Zeitgleiche Aufzeichnung von Akti-vitäten auf Papierbelegen ggf. durch:. schriftliche Anweisungen undSchulungen, Prüfungen, Auditsund Selbstinspektionen zur Kon-trolle, dass das Personal Daten-


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einträge und Informationen ga-rantiert zum Zeitpunkt der Akti-vität direkt in offizielle kontrol-lierte Dokumente überträgt (z.B.Notizbücher, Chargenprotokolle,Fallberichtsbögen usw.);

. Anweisungen sollten die Forde-rung enthalten, dass Aktivitätenauf Papierbelegen mit dem Datumder Aktivität (und bei zeitkriti-schen Aktivitäten auch mit derUhrzeit) versehen werden.

Zeitgleiche Aufzeichnung von Akti-vitäten in elektronischen Belegen ggf.durch:. je nach Bedarf Konfigurationsein-stellungen und SOPs, bei denendas Übertragen elektronischerDaten auf beständige Medien zumZeitpunkt der Aktivität und vordem nächsten Schritt der Abläufezwingend erfolgt;

. sichere systemgesteuerte Zeit-/Datumsstempel, die nicht durchdas Personal geändert werdenkönnen;

. Anweisungen und Wartungspro-gramme zur Sicherstellung, dassZeit-/Datumsstempel über alleGxP-Aktionen hinweg synchroni-siert werden;

. Kontrollen, die die Unterschei-dung des Zeitpunkts einer Aktivi-tät in Bezug auf eine andere er-möglicht (z.B. Zeitzonenkontrol-len).

Aufzeichnung in originalerForm

Zu Originaldaten gehören die ersteQuelldaten- bzw. Informationserfas-sung sowie alle späteren Daten, diezur vollständigen Rekonstruktionder Durchführung der GxP-Aktivitäterforderlich sind. Zu den GxP-Anfor-derungen für Originaldaten gehörenfolgende Maßnahmen:. Originaldaten sollten geprüftwerden;

. Originaldaten bzw. beglaubigte“Eins-zu-Eins-Kopien” und genaueKopien, die den Inhalt und dieBedeutung der Originaldaten wie-

dergeben, sollten gespeichertwerden; dabei müssen angemes-sene Maßnahmen getroffen wer-den, wie mit Änderungen bei Ko-pien umgegangen wird, um si-cherzustellen, dass Originaldatenund “Eins-zu-Eins-Kopien” sichnoch entsprechen;

. Originalbelege sollten als solcheüber die gesamte Aufbewah-rungsfrist vollständig, beständigund schnell abrufbar sowie lesbarsein;

. Zu Originaldaten gehören z.B.elektronische Daten in eigenstän-digen computergesteuerten La-borgerätesystemen (z.B. UV/Vis,FT-IR, LC-MS/MS, Hämatologie-und Chemieanalysegeräte usw.),elektronische Daten in automati-sierten Produktionssystemen (z.B.automatische Filterintegritätstes-ter, SCADA, DCS usw.), elektroni-sche Originaldaten und Meta-daten in Netzwerk-Datenbanksys-temen (z.B. LIMS, ERP, Abwei-chungs- und CAPA-Datenbankenusw.), handschriftliche Proben-aufarbeitungsinformationen inPapiernotizbüchern, ausgedruckteWägeprotokolle, elektronischePatientendaten, Chargenpro-tokolle als Papierversion.

Kontrollen zur Prüfung von Original-belegen als Papierversion beinhalten,sind jedoch nicht beschränkt auf:. schriftliche Anweisungen undSchulungen, Prüfungen, Auditsund Selbstinspektionen zur Kon-trolle, dass das Personal Original-belege als Papierversion garantiertprüft und freigibt, einschließlichPapierunterlagen, die zur Auf-zeichnung der zeitgleichen Infor-mationserfassung benutzt wer-den;

. Anweisungen zur Datenprüfungsollten die Prüfung der relevantenMetadaten beschreiben. Schriftli-che Anweisungen sollten z B. zurPrüfung die Anforderung enthal-ten, dass Personen Änderungen anOriginalinformationen auf Papier-belegen auswerten, um sicher-zustellen, dass diese Änderungen

angemessen dokumentiert unddurch fundierte Nachweise ge-rechtfertigt sind und bei Bedarfnachgeprüft werden;

. Die Datenprüfung sollte doku-mentiert werden. Bei Papierbele-gen erfolgt dies normalerweisedurch Unterschrift auf den ge-prüften Papierbelegen. Bei Beleg-freigabe als separatem Prozesssollte dies in gleicher Weise ge-handhabt werden.

. Eine Anweisung sollte die Maß-nahmen bei Entdeckung einesFehlers oder einer Auslassungwährend der Datenprüfung be-schreiben. Die Anweisung solltedafür sorgen, dass Datenkorrek-turen und Klärungen gemäß GxP-Anforderungen erfolgen können,indem der Originalbeleg verfügbarist und unter Anwendung derALCOA-Prinzipien die Korrekturrückverfolgbar ist.

Kontrollen zur Prüfung von elektro-nischen Originalbelegen beinhalten,sind jedoch nicht beschränkt auf:. schriftliche Anweisungen undSchulungen, Prüfungen, Auditsund Selbstinspektionen zur Kon-trolle, dass das Personal elektro-nische Belege garantiert prüft undfreigibt, einschließlich von Men-schen lesbarer Quelldokumenteelektronischer Daten;

. Anweisungen zur Datenprüfungsollten die Prüfung elektronischerDaten und der relevanten Meta-daten beschreiben. SchriftlicheAnweisungen sollten z.B. zurPrüfung die Anforderung enthal-ten, dass Personen Änderungen anOriginalinformationen in elektro-nischen Belegen auswerten, umsicherzustellen, dass diese Ände-rungen angemessen dokumentiertund durch fundierte Nachweisegerechtfertigt sind und bei Bedarfnachgeprüft werden;

. Die Datenprüfung sollte doku-mentiert werden. Bei elektro-nischen Belegen erfolgt dies nor-malerweise durch Versehen desgeprüften und freigegebenenelektronischen Datensatzes mit



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Zur Verwendung m




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ständig dekontaminiert betreten wer-den. Die CIs zeigen nach dem Prozesssofort an, ob die Begasung den ent-sprechenden Erfolg erbracht hat, dabei diesen ein Farbumschlag stattfin-det, wenn sie einer bestimmtenMenge Wasserstoffperoxid über einebestimmte Zeit ausgesetzt waren. DieBIs müssen jedoch bebrütet werden,um ein Wachstum dieser Sporen aus-zuschließen und somit denDekontaminationserfolgbei diesen Sporen zu bele-gen. Mithilfe der Sporenwird ein Worst-Case-Sze-nario im Raum simuliert,da die Sporen nur sehrschwer abzutöten sind. Dadiese Sporen erst bei einerTemperatur von ca. 54 °Cwachsen können, ansons-ten aber gegenüber her-kömmlichen Desinfekti-onsmitteln sehr resistentsind, stellen diese Indikato-ren eine sichere Qualitäts-kontrolle dar. Zudem wirddas Handling im Labor ver-einfacht, da Hautkeime beidieser Temperatur nichtwachsen und somit auchbei nicht aseptischer Ar-beitsweise keine falsch po-sitiven Resultate vorkom-men. Man kann also davonausgehen, dass bei einemfehlenden Wachstum derSporen auch die evtl. vor-handene Kontaminationim Raum eliminiert wurde.

Der bisher dargestellteProzess sorgt für eine er-folgreiche Dekontaminati-on. Der Einsatz zusätzlicherQualitätskontrollmaßnah-men wie Abklatsche undLuftkeimsammlungen sol-len sicherstellen, dass sichdas Personal, welches dieDekontamination durch-geführt hat, richtig mit derentsprechenden Schutzklei-dung eingeschleust und sichkorrekt im Reinraum ver-halten hat. Dies verlangt,dass das Dekontaminati-

onspersonal auch die entsprechendenSchulungen durchlaufen hat. Geradedieser Punkt wird oft vernachlässigt.

Die Begasung mithilfe von H2O2

reduziert somit nachweisbar die Ri-siken der manuellen Desinfektion.Gerade in komplexen Räumen odernach Neu- und Umbauten führt dieseTechnologie zu einem signifikantbesseren Desinfektionserfolg, da alle

vorhandenen und sichtbaren Ober-flächen dekontaminiert werden [5].

Nicht zu vernachlässigen ist eben-falls die Gesundheit der Mitarbeiter.Der Einsatz von H2O2-Biodekontami-nationstechnologien kann die Benut-zung von Sporizid-Lösungen in derRoutine vermeiden. Bei einer manu-ellen Desinfektionsreinigung für eineRequalifizierung wird der Mitarbei-

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einer elektronischen Signatur; ri-sikobasiert kann auch eine ein-deutige Dokumentation der Prü-fung (log file) ausreichend sein;

. Eine Anweisung sollte die Maß-nahmen bei Entdeckung einesFehlers oder einer Auslassungwährend der Datenprüfung be-schreiben. Die Anweisung solltedafür sorgen, dass Datenkorrek-turen und Klärungen gemäß GxP-Anforderungen erfolgen können,indem der Originalbeleg verfügbarist und unter Anwendung derALCOA-Prinzipien die Korrekturper Audittrail rückverfolgbar ist.

Kontrollen zur Aufbewahrung vonOriginalbelegen als Papierversion oderbeglaubigte “Eins-zu-eins-Kopien“ vonOriginal-Papierbelegen beinhalten,sind jedoch nicht beschränkt auf:. kontrollierte und sichere Auf-bewahrungszonen, einschließlichArchive, für Papierbelege;

. ausgewiesene Papier-Archivar(e),der/die unabhängig von GxP-Ak-tivitäten ist/sind, wie bereits inden GLP-Leitlinien gefordert;

. Indexieren von Belegen, um dieseleichter wiederzufinden;

. periodische Tests zur Verifizie-rung der Fähigkeit, archiviertePapierbelege oder Belege in stati-schem Speicherformat wieder-zufinden;

. bei Bedarf Bereitstellung geeig-neter Lesegeräte, wie z.B. Lese-geräte für Mikrofiche oder Mikro-film, wenn Original-Papierbelegezur Archivierung als “Eins-zu-eins-Kopien“ auf Mikrofilm oder Mi-krofiche übertragen werden;

. schriftliche Anweisungen undSchulungen, Prüfungen, Auditsund Selbstinspektionen von Pro-zessen, die die Umwandlung vonOriginal-Papierbelegen in “Eins-zu-eins-Kopien“ definieren.

Richtige Datenaufzeichnung

"Richtig" heißt, dass die Daten kor-rekt, echt, valide und verlässlichsind.

Sowohl für Papier- als auch elek-tronische Belege sind angemesseneVerfahren, Prozesse, Systeme undKontrollen erforderlich, die das Qua-litätsmanagement umfassen, um dasZiel genauer Daten zu erreichen. DasQualitätsmanagementsystem solltedem Rahmen seiner Aktivitäten ent-sprechen und risikobasiert sein.

Kontrollen zur Sicherstellung derGenauigkeit von Daten auf Papier-und in elektronischen Belegen be-inhalten, sind jedoch nicht be-schränkt auf:. die Qualifizierung, Kalibrierungund Wartung von Geräten, dieAusdrucke erstellen, wie z.B.Waagen und pH-Meter;

. die Validierung computergesteu-erter Systeme, die elektronischeBelege generieren, verwalten, ver-teilen oder archivieren;

. die Validierung analytischer Me-thoden;

. die Prüfung von GxP-Belegen;

. die Untersuchung von Abwei-chungen und zweifelhaften oder“Out-of-Specification-Ergebnis-sen”

. und viele andere Risikomanage-mentkontrollen innerhalb desQualitätsmanagementsystems.

Zur Einhaltung der Vorgaben zurDatenintegrität sollten geeigneteÜberwachungssysteme vorhandensein und regelmäßig Personalschu-lungen zur Bedeutung der Daten-integritätsgrundsätze durchgeführtwerden, die die Schaffung eines Ar-beitsumfelds beinhalten, das eine of-fene Berichtskultur bezüglich Feh-lern, Auslassungen und abweichen-den Ergebnissen fördert. Im GxP-überwachten Unternehmen sindFührungskräfte unter Anwendungrisikobasierter Grundsätze für dieImplementierung von Systemenund Verfahren zur Minimierung po-tenzieller Risiken für die Dateninte-grität sowie für die Identifizierungvon Risiken verantwortlich. Auftrag-geber sollten dabei im Rahmen derLieferantenqualifizierung sicherstel-len, dass entsprechende Systemeauch bei allen Lieferanten angemes-

sen implementiert sind. Dazu gehö-ren bei der Lohnherstellung, Lohn-prüfung und Lohnverpackung auchÜberwachungsmaßnahmen und re-gelmäßige Überprüfungen, zu denenzumindest die folgenden Maßnah-men gehören sollten:. Trendaufzeichnung und systemati-sche Nachverfolgung beim Auftre-ten von nicht-konformen und ab-weichenden Daten, wie es in deninzwischen geforderten Lebens-zyklus-Konzepten bei der phar-mazeutischen Entwicklung, Vali-dierung sowie der Überwachunganalytischer Verfahren und Her-stellungsprozesse vorgegeben ist;

. die regelmäßige Überprüfung vonAudittrails, mit denen nicht nurggf. Abweichungen entdeckt, son-dern auch Situationen erkanntwerden können, die ergänzendeSchulungsmaßnahmen erforder-lich machen;

. Validierung und Routineüber-wachung computergesteuerter Sys-teme wie im Annex 11 des EU-GMP-Leitfadens beschrieben.

Lebenszyklus von Daten

Alle Daten haben einen Lebens-zyklus, der alle Phasen im Lebender Daten von deren Generierungüber die Erfassung, Prozessierungbzw. Verarbeitung, Dokumentation,ggf. Migration(en), Speicherung, Ar-chivierung und Vernichtung um-fasst. Die Verfahren zur Vernichtungvon Daten sollten Datenkritikalitätund gesetzliche Speicheranforde-rungen berücksichtigen. Archivie-rungssysteme sollten für langfristigeDatenspeicherung (in manchen Fäl-len bis zu 30 Jahren) geeignet undausgelegt sein. Zusätzlich müssenDaten zum Zweck regulatorischerInspektion zumindest 2 Jahre überdas Haltbarkeitsdatum der mit ih-nen verknüpften Fertigprodukte hi-naus zeitnah abrufbar sein.

Teil 2 dieses Beitrags erscheint inder nächsten Ausgabe dieser Zeit-schrift.


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n Abbildung 1


n L ITERATUR

[1] MHRA (2015) GMP Data Integrity Defi-nitions and Guidance for Industry. https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/412735/Data_integrity_definitions_and_guidance_v2.pdf

[2] WHO Draft (2015) Good Data and RecordManagement. http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/Guidance-on-good-data-management-practices_QAS15-624_16092015.pdf

[3] R.D. McDowall, Ph.D (2015) ScientificComputing. Review and Critique of theMRHA Data Integrity Guidance for In-dustry – Part 1: Overview. http://www.scientificcomputing.com/articles/2015/05/review-and-critique-mrha-data-integrity-guidance-industry-%E2 %80 %94-part-1-overview

[4] R.D. McDowall, Ph.D (2015) ScientificComputing. Review and Critique of the

MRHA Data Integrity Guidance for In-dustry – Part 2: Data Governance System.http://www.scientificcomputing.com/articles/2015/05/review-and-critique-mrha-data-integrity-guidance-industry-%E2 %80 %94-part-2-data-governance-system?cmpid=horizontalcontent

[5] R.D. McDowall, Ph.D (2015) ScientificComputing. Review and Critique of theMRHA Data Integrity Guidance for In-dustry – Part 3: Data Criticality and DataLife Cycle. http://www.scientificcomputing.com/articles/2015/05/review-and-critique-mrha-data-integrity-guidance-industry-%E2 %80 %94-part-3-data-criticality-and-data-life-cycle?cmpid=horizontalcontent

[6] R.D. McDowall, Ph.D (2015) ScientificComputing. Review and Critique of theMRHA Data Integrity Guidance for In-dustry – Part 4: System Design, Definiti-ons and Overall Assessment. http://www.scientificcomputing.com/articles/2015/05/review-and-critique-mrha-data-integrity-guidance-industry-%E2 %80 %94-part-4-

system-design-definitions-and-overall-assessment?cmpid=horizontalcontent

[7] R.D. McDowall, Ph.D (2011) ScientificComputing. Ensuring Data Integrity in aRegulated Environment. http://www.scientificcomputing.com/articles/2011/05/ensuring-data-integrity-regulated-environment

Alle Links wurden zuletzt am06. Juli 2016 abgerufen.

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