Curs1 Anemia Aplastica

Download Curs1 Anemia Aplastica

Post on 05-Dec-2014

34 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Hematologie

TRANSCRIPT

ANEMIA APLASTICA (INSUFICIENTA MEDULARA GLOBALA)Definitie Anemia aplastic este o boal caracterizat prin pancitopenie n sngele periferic asociat cu o mduv hematopoietic hipocelular, afectnd toate cele trei linii celulare autohtone : eritrocitar, granulocitar i megakariocitar. Reprezint o insuficien medular cantitativ, secundar dispariiei complete sau pariale a esutului hematopoietic, fr proliferare celular anormal. Poate fi congenital sau dobandit, iar n acest ultim caz poate fi primitiv sau toxic. Aplazia medular este legat de o reducere a numarului de celule sue pluripotente susceptibile s se diferenieze. Aplazia pune n joc prognosticul vital iniial prin riscul infecios i hemoragic. Asocierea diagnosticului sau descoperirea ulterioara a unei hemoglobinurii paroxistice nocturne (HPN), a unui sindrom mielodisplazic sau mai rar, a unei leucemii acute mieloblastice trebuie luat n considerare pentru fiecare pacient. Conceptul de anemie aplastic a fost introdus n 1888, de Erlich care comunic cazul unui pacient cu anemie i leucopenie sever, n absena mduvei active, la necropsie. Termenul a fost introdus de Chauffard, n 1904, dar cu un neles mai larg. Acesta a fost limitat la conceptul actual, n 1959, de ctre Scott i col. Epidemiologie Anemia aplastic este o boal rar, cu o inciden anual de aproximativ 2 6 cazuri la un 100.000 de persoane. Boala survine rar n primul an de via. Incidena crete pn la vrsta de 20 ani, se menine stabil pn la 60 ani pentru a crete din nou, dup aceast vrst. Etiologia Anemia aplastic poate fi primitiv, sau familial, i secundar sau dobndit ( Tabelul I). ~n cazul formelor dobndite, pentru aproximativ 50% dintre cazuri, cauza rmne nedeterminat (anemia aplastic idiopatic). Tabelul 1. Clasificarea etiologic a anemiilor aplastice

CLASIFICAREA ETIOLOGIC| A AN. APLASTICEI. Anemii aplastice dobnditeA. Ageni fizici i chimici - Ageni care produc n mod regulat aplazie cu efectul proporional cu doza - radiaii ionizante, substane radioactive - benzenul i derivaii sai - insecticidele organoclorurate - Ageni care produc accidental hipoplazia medular - medicamente B. Ageni infecioi - virusul hepatitei non-A, non-B (altul dect virusul hepatitic C) - virusul Epstein-Barr - parvovirusul - virusul imunodeficienei umsne - bacilul Koch C. Sarcina

188

D. Timopatii - timoame, scleroza timic E. Fasciita cu eozinofile F. Idiopatice (50%)

II. ConstituionaleA. B. C. D. Anemia Fanconi Sindromul Shawchman-Diamond Diskeratoza congenital Anemia aplastic familial

O a doua mare cauz, o reprezint agenii fizici i chimici. Expunerea acut la radiaii ionizante sau la substane radioactive (accidental, profesional sau conflictual) poate produce hipoplazie sau aplazie medular, efectul fiind dependent de doza de radiaii. Ageni chimici industriali sau medicamentoi pot determina anemie aplastic. Unii sunt recunoscui ca ageni etiologici, expunerea antrennd frecvent hipoplazia medular, cum este cazul benzenului i derivailor si, tetraclorura de carbon, insecticidele organoclorurate. Ali ageni produc numai ocazional aplazie medular, un rol important jucndu-l i sensibilitatea sau susceptibilitatea individual. ~n acest grup intr o serie de medicamente ca : Cloramfenicol, Fenilbutazon, sulfonamide, compui de aur, anticonvulsivante(Tabelul II). Tabelul II.

PRODUSE MEDICAMENTOASE ASOCIATE CU APLAZIE MEDULAR|Clasa terapeuticAgeni antiinfecioi

Asociere frecventCloramfenicol Quinacrin

Asociere rarStreptomicina Penicilina Meticilina Sulfamidele Tetracicline Acidul acetilsalicilic Indometacin Diclofenac Carbamazepina Difenilhidantoina Carbimazol Propiltiouracil Meprobamat Clorpromazin Clordiazepoxid Tolbutamid Clorpropamid d-Penicilamina Cimetidina Bismut Ticlopidina

Antiinflamatorii Anticonvulsivante Antitiroidiene Sedative Antidiabetice orale Altele

Fenilbutazona Metilfenilhidantoina Trimetadiona

Compui de aur

Infeciile, n special virale, pot determina insuficien medular global. Hepatitele virale pot antrena, uneori, citopenii variabile, tranzitorii iar rareori, se pot instala aplazii severe. Acestea apar mai ales n cazul hepatitelor non-A, non-B, produse de un alt virus dect virusul C. Survin predominant la adulii tineri, de sex masculin, n faza de recuperare a perioadei acute. Evoluia

189

este adesea fulminant, cu supravieuire pe termen lung sub 10%. Au fost semnalate cazuri de anemie aplastic n cursul infeciilor cu virusul citomegalic, virusul Ebstein-Barr sau parvovirus. Ultimul survine adesea pe fondul unei anemii hemolitice congenitale (drepanocitoz, talassemie). Pancitopenii, uneori severe, au fost semnalate la bolnavi cu tuberculoz dar, adesea, mduva nu este hipoplazic. Anemii aplastice au fost semnalate, rar, i n alte afeciuni ca : colagenoze ca sclerodermie, fasciita cu eozinofile ; in cursul sarcinii, cu ameliorare postpartum sau postabortum ; afeciuni timice ca scleroza timic, timoame ; anorexie nervoas boala gref contra gazd Fiziopatologie Cteva mecanisme concur la producerea anemiei aplastice : Anomalii cantitative sau/i calitative intrinseci, ale celulelor stem hematopoietice ce antreneaz un deficit de producie a liniilor celulare sanguine. Rmne mecanismul fundamental, unanim acceptat i confirmat de o serie de observaii. Existena unui defect la nivelul micromediului medular. Acesta conine elemente stromale ca fibroblati, celule reticulare adventiciale, celule endoteliale, adipocite, alturi de celule accesorii ca macrofagele. Conlucrarea ntre acestea creaz micomediul competent necesar viabilitii i funcionalitii celulelor stem. Orice anomalie la nivelul acestor componente ar putea altera micromediul cu incompetena celulelor stem. Anomalii cantitative sau calitative n producia de factori de cretere hematopoietici sau alterri n producia de citokine cu efect inhibitor asupra hematopoiezei. Supresia imunologic a hematopoiezei mediate umoral, celular sau prin limfokine. Mecanismele ce par implicate n majoritatea cazurilor sunt primul i ultimul, sau o combinaie a acestora. Clinica Debutul este adesea insidios. Simptomele depind de severitatea citopeniilor, viteza de progresie a acestora, apariia complicaiilor infecioase sau hemoragice. a. Manifestri la diagnostic Astenie progresiv, fatigabilitate, ameeli, vertije i alte semne datorate anemiei i scderii oxigenrii tisulare ; Infecii cu diferite localizri, n funcie de severitatea neutropeniei. Sunt adesea bacteriene, cu germeni ocazional patogeni. La cei tratai cu antibiotice pot surveni infeciile fungice. Sngerri, cu diverse localizri : cutanate, mucoase, organice. Frecvena i severitatea lor depinde de severitatea trombocitopeniei. Riscul crete cnd trombocitele scad sub 20.000/mm3. b. Semne clinice Examenul clinic poate releva semne legate de cele trei sindroame (anemic, hemoragic, infecios) paloare sclero-tegumentar cu tent cerat; purpur peteial i echimotic;

190

hemoragii mucoase (bucale, digestive, metroragii), retiniene stomatit, gingivit, faringo-amigdalit, adesea de tip ulcero-necrotic; splenomegalie poate apare n evoluie, iar hepatomegalia i adenopatiile sunt rar semnalate. Prezena lor la diagnostic atrage atenia asupra unei patologii asociate. Examenele paraclinice a. Examenul sngelui periferic anemie normocrom, normocitar, aregenerativ este semnul cel mai frecvent ntlnit. Uneori se poate evidenia o macrocitoz moderat cu anizocitoz; leucopenie cu neutropenie cu PN < 1.500/mm3 i uneori monocitopenie; limfocitoz relativ (70 90 % n formul); trombocitopenie de severitate variabil; frotiul evideniaz o morfologie eritrocitar normal, cu excepia unei macrocitoze moderate. Absena celulelor anormale de pe frotiu b. Analize biochimice fierul seric este crescut ca i saturaia siderofilinei; timpul de sngerare este alungit, corespunztor severitii trombocitopeniei. c. Examenul mduvei osoase Mielograma : mduva este hipocelular, cu rarefierea celor 3 linii mieloide i creterea relativ a numrului de limfocite, plasmocite i celule histiocitare. Absena semnelor de dismielopoiez sau a celulelor anormale. Totui, o mielogram sarac nu poate constitui singura criteriul de diagnostic pentru aplazia medulara. Biopsia osteomedulara (BOM) este indispensbila pentru diagnostic !!! BOM : mduva este hipocelular, chiar dezertic cu rare zone celulare ntre adipocite, i un edem hemoragic al tramei de susinere. Ea confirm absena celulelor tumorale sau a mielofibrozei. d. Alte examene Studiul citogenetic pentru cutarea unei fragiliti cromozomiale excesive. La pacientii de pna la 40 ani putem evoca posibilitatea unei boli Fanconi. cariotipul medular : n cautarea unei trisomii 8 sau monozomie 7 (semne de evoluie). Scintigrafii - ncorporarea medulara de Indium-transferina sau de Fe 59 care pot fi absente sau diminuate sau ntarziate e. Bilant complementar Grup sanguin + fenotip eritrocitar complet (inaintea oricarei transfuzii). Cautarea de aglutinine neregulate Fenotipare HLA a pacientului si fratriei (daca < 65 ans) Bilant imunologic si virologic : serologii virale (HIV, hepatite A, B et C ; EBV, parvovirus B19, CMV) ; anticorpi anti-nucleari, factor reumatoid.

191

Diagnostic diferenial Diagnosticul de anemie aplastic este un diagnostic de excludere ce impune eliminarea celorlalte cauze care conduc la pancitopenie (cauze centrale sau periferice)(Tabelul III). Tabel III

CLASIFICAREA ETIOLOGIC| A PANCITOPENIILORA. Cauze centrale (medulare) A.1. Mecanism infiltrativ/hipoplazic - leucemii acute aleucemice - mielom multiplu - infiltrare medular limfomatoas - metastaze medulare carcinomatoase (mecanism infiltrativ sau inhibitor citokinic) - fibroza medular - osteomielofibroz, osteopetroz - anemia aplastic A.2. Mecanism displazic - deficit de acid folic i vitamina B12 - sindroame mielodisplazice - altele : infecii severe, bruceloz, sarcoidoz B. Cauze periferice B.1. Hipersplenism - splenomegalie congestiv - limfoame splenice - tezaurismoze - boli infecioase : tuberculoz, sifilis, kala-azar - hepatopatii cronice - primitiv B.2. Autoimunitate - sdr limfoproliferative - lupus sistemic diseminat C. Mecanisme mixte - hemoglobinuria paroxistic nocturn - infecii : septicemii, micobacterii, bruceloz - sarcoidoza - sarcina

Evoluia complicaiile i prognosticul Prognosticul acestor pacieni rmne destul de rezervat. Introducerea grefei medulare de la donator n arsenalul terapeutic al anemiei aplastice a determinat o ameliorare a supravieuirii globale. }innd cont ns, de limitrile impuse de vrst i de ansa de a avea un donator, ameliorarea nu este semnificativ. Supravieuirea acestor pacieni urmeaz un model bifazic cu o mortalitate precoce crescut (25% n primele patru luni) care apoi scade treptat. Mortalitatea global la 5 ani este de 70% . Un sfert supravieuiesc sub un an, 50% peste un an iar 10 20 % se remit spontan. Mediana de supravieuire este de 12 luni. Prognosticul bolii depinde de diferii factori. De-alungul timpului s-au ncercat realizarea de indici prognostici pe baza acestor factori. Etiologia aplaziei poate influena prognosticul. Astfel mortalitatea este major la cei cu boal congenital, i de 60% n primele 2 luni la cei cu hepatit acut. Cei cu aplazie secundar agenilor chimici au un prognostic mai favorabil.

192

Diverse sisteme de evaluare a prognosticului au luat n calcul : sngerrile la debut, sexul, intervalul ntre debut i diagnostic, reticulocitele, neutrofilele, numrul de leucocite, plachete, procentajul de celule mieloide n mduv. Ulterior Grupul Internaional de Studiu al Anemiei Aplastice a realizat un sistem mai simpu de evaluare prognostic folosind drept criterii : numrul de neutrofile, trombocite, procentul de reticulocite i gradul de hipocelularitate medular. Astfel anemiile aplastice se clasific n uoare, medii i severe, cu prognosticul corespunztor (Tabelul IV). Tabelul IV

CRITERII PENTRU ANEMIE APLASTIC| SEVER|Neutrofile < 500/mm3 Trombocite < 20.000/mm3 Reticulocite < 1% Mduva cu hipocelularitate sever (25%) sau cu hipocelularitate moderat (50%) dar cu celulele hematopoietice sub 30% din celulele reziduale * Aplazia sever este definit dou sau trei criterii sanguine sau de criteriul medular

CRITERII PENTRU ANEMIA APLASTIC| MODERAT|neutrofile 500 - 1500/mm3 trombocite 20.000 - 40.000/mm3 reticulocite 20 000 - 40 000/mm3 mduv cu hipocelularitate moderat (50%)

Mortalitatea precoce este determinat de complicaiile infecioase sau hemoragice. Evoluia de lung durat este marcat de riscul unor neoplazii hematologice (leucemii, mielodisplazii), mai ales la ce tratai cu imunosupresoare, sau tumori solide, mai ales la cei cu gref medular. Prognosticul pacienilor cu anemie aplastic moderat este mai bun dect al pacienilor cu forma sever, totui, muli dintre pacieni vor deceda ca urmare a complicaiilor antrenate de pancitopenie sau de suprancrcarea cu fier secundar transfuziilor repetate.

Tratamentul Strategia terapeutic n anemia aplastic se bazeaz pe severitatea bolii, datele din literatur referitoare la rspunsul terapeutic obinut la diferitele modaliti terapeutice utilizate, i de evoluia bolii. Pacienii care prezint o form sever de boal (vezi criteriile) trebuie tratai ct mai rapid pentru c dintre acetia marea majoritate vor deceda n primele patru luni sau/i n primii doi ani. Pentru acetia prima opiune terapeutic o reprezint grefa medular. Ei vor fi evaluai n acest scop (tipare HLA), innd cont de aspecte legate de vrst i de existena unui potenial donator. ~n cazul n care aceste condiii nu sunt ntrunite se va apela la tratamentul imunosupresor. Tabloul VI OP}IUNI TERAPEUTICE ~N ANEMIA APLASTIC|Tratamentul de prim linie

193

Allogrefa de mduv osoas donator din fratrie donator familial compatibil HLA Imunosupresie GAT 15 mg/kg/zi, 8-10 zile +/- Metilprednisolon GAL 0,75 mg/kg/zi, 8-10 zile +/- Metilprednisolon Ciclosporin 12 mg/kg/zi cu modulare sptmnal GAT + Ciclosporin Tratament de a doua linie Hormonii androgeni Testosteron, testosteron propionat 1-2 mg/kg/zi, 3 - 6 luni Oximetalon 3-5 mg/kg/zi, 3 - 6 luni Corticoterapie Factori de cretere hematopoietic G-CSF sau GM-CSF 300-350 microg/zi, 21 zile + Metilprednisolon 0,5-1 g/zi, 5 zile Allogrefa medular donator strin compatibil HLA donator nrudit parial compatibil Tratament adjuvant Transfuzii de concentrate eritrocitare Transfuzii de concentrate plachetare Transfuzii de concentrate leucocitare Profilaxia i tratementul complicaiilor infecioase Tratamente experimentale Factori de cretere hematopoietic stem cell factor trombopoietina combinaii Anticorpi monoclonali anti limfocite T

I. Terapia de susinere 1. Msuri generale supravegherea periodic a tabloului hematologic cu administrarea de transfuzii i adoptarea msurilor de limitare a riscului infecios sau hemoragic, dup caz ntreruperea contactului cu orice potenial toxic medular n cazul n care numrul granulocitelor scade sub 1.000/mm3, sau al polimorfonuclearelor neutrofile scade sub 500/mm3 riscul infecios crete semnificativ impunnd o serie de msuri de protecie ca : evitarea locurilor aglomerate i contact...

Recommended

View more >